Гидрохлоротиазид + Фозиноприл

Комбинированный препарат, в состав которого входят: ингибитор АПФ — фозиноприл и тиазидный диуретик — гидрохлоротиазид. Обладает гипотензивным и диуретическим действием.

Сочетание двух действующих веществ обладает комбинированным антигипертензивным действием, вследствие чего артериальное давление снижается в большей степени, чем при приёме каждого из них в отдельности.

Гидрохлоротиазид

Тиазидный диуретик, действует в кортикальном сегменте петли Генле и дистальных отделах почечных канальцев. Тормозит реабсорбцию ионов хлора и натрия (за счёт антагонистического взаимодействия с транспортным ферментом Na⁺Cl^-) и усиливает реабсорбцию ионов кальция (механизм неизвестен). Повышение количества и/или скорости поступления ионов натрия и воды в кортикальный сегмент собирательных трубочек приводит к увеличению секреции и выведения ионов калия и водорода. У больных с нормальной функцией почек увеличение диуреза отмечается после однократного приёма гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг. Увеличение выведения с мочой ионов натрия и хлора и несколько менее выраженное увеличение выведения ионов калия зависят от дозы гидрохлоротиазида. После приёма гидрохлоротиазида внутрь диуретический и натрийуретический эффекты развиваются через 1–2 часа, достигают максимума через 4–6 часов и сохраняются в течение 10–12 часов. Диурез, вызванный тиазидами, сначала приводит к уменьшению объёма циркулирующей крови, сердечного выброса и системного артериального давления. Возможна активация системы ренин-ангиотензин-альдостерон. При длительном применении гидрохлоротиазида поддержание гипотензивного эффекта обеспечивается, вероятно, за счёт уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления. Сердечный выброс возвращается к исходным значениям, сохраняется небольшое уменьшение объёма плазмы и увеличение активности ренина плазмы.

Фозиноприл

Является пролекарством, из которого в организме образуется активный метаболит фозиноприлат. Полагают, что механизм антигипертензивного действия связан с конкурентным ингибированием активности АПФ, которое приводит к снижению скорости превращения ангиотензина I в ангиотензин II, являющийся мощным сосудосуживающим веществом. В результате уменьшения концентрации ангиотензина II происходит вторичное увеличение активности ренина плазмы за счёт устранения отрицательной обратной связи при высвобождении ренина и прямое снижение секреции альдостерона. Кроме того, фозиноприлат, по-видимому, оказывает влияние на кинин-калликреиновую систему, препятствуя распаду брадикинина.

Благодаря сосудорасширяющему действию, уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление (постнагрузку), давление заклинивания в лёгочных капиллярах (преднагрузку) и сопротивление в лёгочных сосудах; повышает минутный объём сердца и толерантность к нагрузке.

Совместное применение гидрохлоротиазида и телмисартана не оказывает влияния на фармакокинетику каждого из компонентов препарата.

Гидрохлоротиазид

После приёма внутрь всасывается на 60–80 %. Время достижения максимальной плазменной концентрации составляет 1,5–3 часа. Изменения всасывания под влиянием приёма пищи не имеют клинического значения. В диапазоне терапевтических доз системная биодоступность гидрохлоротиазида примерно пропорциональна величине дозы. При регулярном приёме гидрохлоротиазида его фармакокинетика не изменяется. Гидрохлоротиазид накапливается в эритроцитах. В фазе выведения его концентрация в эритроцитах в 3–9 раз больше, чем в плазме крови. Связывание с белками плазмы крови — 40–70 %. V_SS в конечной фазе выведения составляет 3–6 л/кг (что эквивалентно 210–420 л при массе тела 70 кг). Метаболизируется в очень малой степени. Его единственным обнаруженным в следовых количествах метаболитом является 2-амино-4-хлоро-М-бензендисульфонамид. Выведение гидрохлоротиазида из плазмы двухфазно: период полувыведения начальной фазы составляет 2 часа, конечной фазы (через 10–12 часов после приёма) — около 10 часов. У пациентов с нормальной функцией почек выведение осуществляется почти исключительно почками. В целом 50–75 % принятой внутрь дозы выводится с мочой в неизменённом виде.

Фозиноприл

При приёме внутрь медленно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Приём с пищей может снижать скорость, но не степень всасывания. Метаболизируется в печени и в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта путём гидролиза с образованием фозиноприлата, благодаря фармакологической активности которого реализуется гипотензивное действие. Связывание фозиноприлата с белками плазмы составляет 97–98 %. Период полувыведения фозиноприлата составляет 11,5 часа. Выводится почками — 44–50 % и через кишечник — 46–50 %.

Артериальная гипертензия (лечение пациентов, которым показана комбинированная терапия).

• Повышенная чувствительность к фозиноприлу, другим ингибиторам АПФ, тиазидным диуретикам или производным сульфонамида;
• наследственный или идиопатический ангионевротический отёк (в том числе после приёма других ингибиторов АПФ в анамнезе);
• тяжёлая почечная недостаточность (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²);
• анурия;
• подагра;
• выраженные нарушения водно-электролитного баланса или кислотно-щелочного состояния;
• одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом и нарушением функции почек при СКФ <60 мл/мин/1,73 м²;
• беременность;
• лактация (кормление грудью);
• возраст до 18 лет.

• Артериальная гипотензия;
• заболевания соединительной ткани (в том числе системная красная волчанка, склеродермия);
• нарушение функции печени или прогрессирующее заболевание печени (выраженные нарушения водно-электролитного баланса могут стать причиной печёночной комы);
• метаболический ацидоз;
• нарушение функции почек;
• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки (возможно повышение концентрации азота мочевины и креатинина сыворотки крови);
• нарушение кроветворения (агранулоцитоз, нейтропения);
• состояния, сопровождающиеся снижением объём циркулирующей крови (диарея, рвота);
• аортальный стеноз;
• цереброваскулярные заболевания (в том числе недостаточность мозгового кровообращения);
• ишемическая болезнь сердца;
• хроническая сердечная недостаточность;
• соблюдение диеты с ограничением поваренной соли;
• состояния после трансплантации почек;
• сахарный диабет;
• пожилой возраст.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения препарата при беременности не проведено.

При приёме ингибиторов АПФ беременными женщинами во II и III триместрах беременности наблюдались повреждение и гибель развивающегося плода. Известно, что терапия АРА II может вызывать нарушения развития плода (нарушение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и развитие осложнений у новорождённого (нарушение функции почек, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Тиазидные диуретики проникают через плацентарный барьер и обнаруживаются в пуповинной крови. Применение диуретиков у беременных не рекомендуется, так как возможно развитие фетальной или неонатальной желтухи, тромбоцитопении и возможно других нежелательных реакций, которые наблюдаются у взрослых.

В период лечения комбинацией гидрохлоротиазида и фозиноприла женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если препарат применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение во время беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения препарата в период грудного вскармливания не проведено.

Фозиноприл и гидрохлоротиазид проникают в грудное молоко. Тиазидные диуретики при их применении в высоких дозах, вызывая интенсивный диурез, могут подавлять лактацию.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Внутрь — по 1 таблетке (гидрохлоротиазид/фозиноприл: 12,5/20 мг) 1 раз в сутки.

В соответствии с рекомендациями ВОЗ, побочные эффекты классифицированы по частоте: очень часто (более 1/10); часто (более 1/100, менее 1/10); нечасто (более 1/1 000, менее 1/100); редко (более 1/10 000, менее 1/1 000); очень редко (менее 1/10 000, в том числе отдельные сообщения); частота неизвестна (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении комбинации гидрохлоротиазида и фозиноприла, схожи с побочными эффектами, отмечавшимися при применении каждого компонента комбинации в монотерапии.

Гидрохлоротиазид + Фозиноприл

Аллергические реакции

Ангионевротичский отёк, крапивница.

Со стороны центральной нервной системы

Головокружение, головная боль, повышенная утомляемость, сонливость, депрессия.

Со стороны нервной системы

Парестезия.

Со стороны кожных покровов

Кожная сыпь, кожный зуд.

Со стороны мочевыделительной системы

Учащение мочеиспускания, дизурия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Мышечные боли, боли в суставах, судороги.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, диарея, изжога, боль в животе, гастрит, эзофагит.

Со стороны дыхательной системы

Кашель, заложенность носовых пазух, фарингит, ринит, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны органов чувств

Снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Ортостатическая гипотензия, приливы крови к коже лица, обморок, периферические отёки, нарушения ритма сердца, загрудинные боли.

Со стороны репродуктивной системы

Снижение половой функции, изменение либидо.

Со стороны лабораторных показателей

Снижение содержания ионов калия, натрия, хлора, магния, глюкозы, повышение содержания ионов кальция, мочевой кислоты в крови, повышение концентрации Хс и триглицеридов, нейтропения.

Прочие

Озноб, боль в груди.

Фозиноприл

Со стороны центральной нервной системы

Инсульт, ишемия головного мозга, головокружение, головная боль, слабость; при применении в высоких дозах — бессонница, тревога, депрессия, спутанность сознания, нарушения вестибулярного аппарата.

Со стороны нервной системы

Парестезия.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, диарея, кишечная непроходимость, панкреатит, гепатит, холестатическая желтуха, боль в животе, рвота, запор, снижение аппетита, изменение массы тела, стоматит, глоссит, интестинальный отёк.

Со стороны дыхательной системы

Сухой кашель, лёгочные инфильтраты, бронхоспазм, одышка, ринорея, фарингит, дисфония.

Со стороны органов чувств

Нарушения слуха и зрения, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Выраженное снижение артериального давления, ортостатический коллапс, тахикардия, ощущение сердцебиения, аритмия, стенокардия, инфаркт миокарда.

Со стороны лабораторных показателей

Повышение концентрации мочевины, повышение активности печёночных трансаминаз, гипербилирубинемия, гиперкреатининемия, гиперкалиемия, гипонатриемия; снижения Hb и гематокрита, повышение СОЭ.

Гидрохлоротиазид

Аллергические реакции

Аллергический дерматит, фотосенсибилизация.

Со стороны центральной нервной системы

Слабость, повышенная утомляемость, головокружение, головная боль.

Со стороны мочевыделительной системы

Острый интерстициальный нефрит.

Со стороны пищеварительной системы

Сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, рвота, диарея, геморрагический панкреатит, острый холецистит (на фоне холелитиаза), внутрипечёночная холестатическая желтуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Ощущение сердцебиения, ортостатическая гипотензия, тромбоз, тромбоэмболия, васкулит.

Со стороны дыхательной системы

Отёк лёгких, респираторный дистресс-синдром.

Со стороны системы кроветворения

Гемолитическая анемия, апластическая анемия.

Со стороны лабораторных показателей

Гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны кожных покровов

Синдром Стивенса-Джонсона.

Прочие

Судороги икроножных мышц, обострение течения подагры, прогрессирование близорукости, обострение течения системной красной волчанки.

Симптомы

Выраженное снижение артериального давления, брадикардия, шок, нарушение водно-электролитного баланса, острая почечная недостаточность, ступор.

Лечение

Больного уложить с приподнятыми ногами. В лёгких случаях показано промывание желудка, провокация рвоты, введение адсорбентов и натрия сульфата в течение 30 минут после приёма. При выраженном снижении артериального давления — внутривенное введение вазопрессорных средств, катехоламинов, ангиотензина II; при брадикардии — применение искусственного водителя ритма. Компоненты комбинации не выводятся при гемодиализе и перитонеальном диализе.

При одновременном применении с комбинацией гидрохлоротиазида и фозиноприла калийсодержащих препаратов, калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, амилорид, триамтерен) повышается риск развития гиперкалиемии. Необходим контроль содержания калия в сыворотке крови (1 раз в 2–3 недели).

Применяемые одновременно другие гипотензивные средства, диуретики, наркотические анальгетики, средства для общей анестезии усиливают антигипертензивное действие комбинации гидрохлоротиазида и фозиноприла.

Комбинация гидрохлоротиазида и фозиноприла при одновременном применении усиливает гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины, инсулина.

При одновременном применении комбинации гидрохлоротиазида и фозиноприла с аллопуринолом, цитостатическими лекарственными средствами, иммунодепрессантами, прокаинамидом усиливается риск развития лейкопении.

Нестероидные противовоспалительные препараты снижают выраженность антигипертензивного эффекта комбинации гидрохлоротиазида и фозиноприла.

При одновременном приёме комбинации гидрохлоротиазида и фозиноприла с солями лития возможно повышение содержания лития в сыворотке крови и риска развития литиевой токсичности.

При одновременном применении с комбинацией гидрохлоротиазида и фозиноприла может потребоваться повышение доз пробенецида или сульфинпиразона, применяемых для лечения подагры, поскольку гидрохлоротиазид может увеличивать концентрацию мочевой кислоты в крови.

Антациды (алюминия или магния гидроксид), симетикон могут снижать абсорбцию компонентов комбинации гидрохлоротиазида и фозиноприла. Принимать указанные препараты необходимо с интервалом не менее 2 часов. Колестирамин и колестипол могут снижать всасывание гидрохлоротиазида. Комбинацию гидрохлоротиазида и фозиноприла следует принимать по крайней мере за 1 час до или через 4–6 часов после приёма указанных лекарственных средств.

Гидрохлоротиазид может повышать содержание ионов кальция в сыворотке крови за счёт уменьшения выведения его из организма. При одновременном применении с комбинацией гидрохлоротиазида и фозиноприла может потребоваться уменьшение дозы препаратов кальция.

Биодоступность комбинации гидрохлоротиазида и фозиноприла при одновременном применении с хлорталидоном, нифедипином, пропранололом, циметидином, метоклопрамидом, пропантелина бромидом, дигоксином, ацетилсалициловой кислотой и варфарином не меняется. Всасывание гидрохлоротиазида повышается при одновременном приёме с лекарственными средствами, снижающими моторику желудочно-кишечного тракта.

Двойная блокада РААС ингибиторами АПФ с одновременным применением АРА II или алискирена по сравнению с монотерапией связана с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек вплоть до острой почечной недостаточности. Пациенты, принимающие фозиноприл и гидрохлоротиазид в комбинации с другими средствами, влияющими ренин-ангиотензиновую систему, подлежат тщательному наблюдению, контролю артериального давления, функции почек и содержания электролитов. Противопоказано назначать алискирен совместно с фозиноприлом и гидрохлоротиазидом пациентам с сахарным диабетом, нарушением функции почек при СКФ <60 мл/мин/1,73 м²

Перед началом терапии комбинированным препаратом необходимо провести коррекцию водно-электролитного баланса. Фозиноприл может вызвать симптоматическую артериальную гипотензию, вероятность которой выше у пациентов со сниженным объёмом циркулирующей крови в результате длительного предшествующего лечения диуретиками, ограничения поступления соли в организм, диализа, диареи или рвоты.

Артериальная гипотензия не является абсолютным противопоказанием для дальнейшего применения комбинации гидрохлоротиазида и фозиноприла. Максимальное снижение артериального давления отмечается на ранних этапах лечения и стабилизируется обычно на второй неделе терапии. При дальнейшем применении комбинации гидрохлоротиазида и фозиноприла снижение её терапевтической эффективности не наблюдается.

При применении ингибиторов АПФ, включая фозиноприл, может развиться ангионевротический отёк. При отёке языка, глотки, гортани может развиться обструкция дыхательных путей. Пациенты должны прекратить приём комбинации гидрохлоротиазида и фозиноприла и немедленно сообщить лечащему врачу о появлении отёков на лице, глазах, губах и языке, спазме мышц гортани или затруднённом дыхании. В таких случаях необходимо быстрое принятие мер неотложной помощи.

Следует также соблюдать осторожность при применении комбинации гидрохлоротиазида и фозиноприла во время проведения процедур десенсибилизации.

В ходе проведения гемодиализа через высокопроницаемые мембраны, а также во время афереза ЛПНП с адсорбцией на декстрана сульфате могут возникнуть анафилактические реакции. В этих случаях следует использовать диализные мембраны другого типа или другое медикаментозное лечение.

У пациентов с нарушением функции почек, особенно при наличии системных заболеваний соединительной ткани, могут развиться агранулоцитоз и подавление функции костного мозга. В этом случае следует следить за содержанием клеток лейкоцитарного ряда в периферической крови. Таких пациентов следует предупредить о необходимости сообщать о появлении каких-либо признаков инфекции — лихорадка, боль в горле.

У пациентов с артериальной гипертензией со стенозом почечной артерии единственной или обеих почек, а также при одновременном применении диуретиков во время лечения ингибиторами АПФ может повышаться концентрация азота мочевины крови и креатинина сыворотки крови. Эти эффекты обратимы и проходят после прекращения лечения. У таких пациентов необходимо следить за функцией почек в течение двух первых недель лечения. Может потребоваться снижение дозы комбинации гидрохлоротиазида и фозиноприла.

У пациентов с тяжёлой сердечной недостаточностью, олигурией и/или прогрессирующей азотемией при наличии или отсутствии почечной недостаточности лечение ингибиторами АПФ может вызвать избыточный гипотензивный эффект, который может усилить олигурию или азотемию, а в редких случаях — привести к летальному исходу. Поэтому у таких пациентов применение комбинации гидрохлоротиазида и фозиноприла следует начинать с минимальных терапевтических доз и под строгим контролем артериального давления, особенно на протяжении первых двух недель лечения.

Гидрохлоротиазид может вызывать гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз. В присутствии фозиноприла риск гипокалиемии уменьшается.

Гидрохлоротиазид способствует снижению выведения ионов кальция из организма, повышению выведения ионов магния почками, что может привести к гипомагниемии. Необходим периодический контроль содержания электролитов в сыворотке крови.

Гидрохлоротиазид может вызывать идиосинкразию, приводящую к развитию острой миопии и острого приступа закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают в себя внезапное снижение остроты зрения или боль в глазах, которые проявляются, как правило, в течение нескольких часов или недель от начала терапии гидрохлоротиазидом. При отсутствии лечения острый приступ закрытоугольной глаукомы может привести к устойчивой потере зрения. Необходимо как можно быстрее прекратить приём гидрохлоротиазида. Если внутриглазное давление остаётся неконтролируемым, может потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторами риска развития острого приступа закрытоугольной глаукомы являются аллергическая реакция на сульфонамид или бензилпенициллин в анамнезе.

Концентрация мочевой кислоты в крови может повышаться, и у некоторых пациентов, принимающих тиазидные диуретики, может развиться острый приступ подагры.

У пациентов с сахарным диабетом может меняться потребность в инсулине, латентные формы сахарного диабета могут приобретать манифестную форму на фоне применения тиазидных диуретиков. Повышение концентрации триглицеридов и Хс связано с лечением тиазидными диуретиками.

Кашель, вызываемый ингибиторами АПФ, включая фозиноприл, обычно носит непродуктивный и персистирующий характер и проходит после прекращения приёма комбинации гидрохлоротиазида и фозиноприла. Кашель, вызываемый ингибиторами АПФ, должен рассматриваться как один из вариантов при дифференциальной диагностике кашля.

В редких случаях применение ингибиторов АПФ может привести к появлению холестатической желтухи с развитием молниеносного некроза гепатоцитов. Двойная блокада РААС ингибиторами АПФ с одновременным применением АРА II или алискирена, по сравнению с монотерапией, связана с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек вплоть до острой почечной недостаточности. Пациенты, принимающие фозиноприл и гидрохлоротиазид в комбинации с другими препаратами, влияющими на ренин-ангиотензиновую систему, подлежат тщательному наблюдению, контролю артериального давления, функции почек и содержания электролитов. Противопоказано назначать алискирен совместно с фозиноприлом и гидрохлоротиазидом пациентам с сахарным диабетом, а также нарушением функции почек при СКФ <60 мл/мин/1,73 м². Применение лекарственных средств, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему, в течение II–III триместра беременности угнетает функцию почек плода и увеличивает смертность во внутриутробном периоде и у новорождённых. Возникающее маловодие может приводить к гипоплазии лёгких и деформациям скелета. Возможными нежелательными реакциями у новорождённых являются гипоплазия черепа, почечная недостаточность, анурия, артериальная гипотензия и смерть.

В период лечения препаратом следует соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Спортсмены должны быть информированы о том, что данный препарат содержит гидрохлоротиазид, который может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Гидрохлоротиазид относится к классу S5 «Диуретики и маскирующие агенты» запрещённого списка WADA.

ПРИМЕЧАНИЕ: обнаружение в пробе спортсмена в любое время или в соревновательный период, в зависимости от ситуации, любого количества субстанций, разрешённых к применению при соблюдении порогового уровня концентрации, например: формотерола, сальбутамола, катина, эфедрина, метилэфедрина и псевдоэфедрина, в сочетании с диуретиком или маскирующим агентом, будет считаться неблагоприятным результатом анализа (AAF), если только у спортсмена нет одобренного разрешения на терапевтическое использование (ТИ) этой субстанции в дополнение к разрешению на терапевтическое использование диуретика.

Глоссарий

• АТХ

  C09BA09

• Фармакологические группы

  Диуретики в комбинации с другими препаратами

  Ингибиторы АПФ в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

  I15 Вторичная гипертензия

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)