Гидрохлоротиазид + Хинаприл

Комбинированный препарат, в состав которого входят: ингибитор АПФ — хинаприл и тиазидный диуретик — гидрохлоротиазид. Обладает гипотензивным и диуретическим действием.

Сочетание двух действующих веществ обладает комбинированным антигипертензивным действием, вследствие чего артериальное давление снижается в большей степени, чем при приёме каждого из них в отдельности.

Гидрохлоротиазид

Тиазидный диуретик, действует в кортикальном сегменте петли Генле и дистальных отделах почечных канальцев. Тормозит реабсорбцию ионов хлора и натрия (за счёт антагонистического взаимодействия с транспортным ферментом Na⁺Cl^-) и усиливает реабсорбцию ионов кальция (механизм неизвестен). Повышение количества и/или скорости поступления ионов натрия и воды в кортикальный сегмент собирательных трубочек приводит к увеличению секреции и выведения ионов калия и водорода. У больных с нормальной функцией почек увеличение диуреза отмечается после однократного приёма гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг. Увеличение выведения с мочой ионов натрия и хлора и несколько менее выраженное увеличение выведения ионов калия зависят от дозы гидрохлоротиазида. После приёма гидрохлоротиазида внутрь диуретический и натрийуретический эффекты развиваются через 1–2 часа, достигают максимума через 4–6 часов и сохраняются в течение 10–12 часов. Диурез, вызванный тиазидами, сначала приводит к уменьшению объёма циркулирующей крови, сердечного выброса и системного артериального давления. Возможна активация системы ренин-ангиотензин-альдостерон. При длительном применении гидрохлоротиазида поддержание гипотензивного эффекта обеспечивается, вероятно, за счёт уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления. Сердечный выброс возвращается к исходным значениям, сохраняется небольшое уменьшение объёма плазмы и увеличение активности ренина плазмы.

Хинаприл

Ингибитор АПФ. Является пролекарством, из которого в организме образуется активный метаболит хинаприлат. Механизм антигипертензивного действия связан с конкурентным ингибированием активности АПФ, которое приводит к снижению скорости превращения ангиотензина I в ангиотензин II, который является мощным сосудосуживающим веществом. В результате уменьшения концентрации ангиотензина II происходит вторичное увеличение активности ренина плазмы за счёт устранения отрицательной обратной связи при высвобождении ренина и прямое снижение секреции альдостерона. Хинаприлат оказывает влияние на кинин-калликреиновую систему, препятствуя распаду брадикинина.

Благодаря сосудорасширяющему действию, уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление (постнагрузку), давление заклинивания в лёгочных капиллярах (преднагрузку) и сопротивление в лёгочных сосудах; повышает минутный объём сердца и толерантность к нагрузке.

Совместное применение гидрохлоротиазида и телмисартана не оказывает влияния на фармакокинетику каждого из компонентов препарата.

Гидрохлоротиазид

После приёма внутрь всасывается на 60–80 %. Время достижения максимальной плазменной концентрации составляет 1,5–3 часа. Изменения всасывания под влиянием приёма пищи не имеют клинического значения. В диапазоне терапевтических доз системная биодоступность гидрохлоротиазида примерно пропорциональна величине дозы. При регулярном приёме гидрохлоротиазида его фармакокинетика не изменяется. Гидрохлоротиазид накапливается в эритроцитах. В фазе выведения его концентрация в эритроцитах в 3–9 раз больше, чем в плазме крови. Связывание с белками плазмы крови — 40–70 %. V_SS в конечной фазе выведения составляет 3–6 л/кг (что эквивалентно 210–420 л при массе тела 70 кг). Метаболизируется в очень малой степени. Его единственным обнаруженным в следовых количествах метаболитом является 2-амино-4-хлоро-М-бензендисульфонамид. Выведение гидрохлоротиазида из плазмы двухфазно: период полувыведения начальной фазы составляет 2 часа, конечной фазы (через 10–12 часов после приёма) — около 10 часов. У пациентов с нормальной функцией почек выведение осуществляется почти исключительно почками. В целом 50–75 % принятой внутрь дозы выводится с мочой в неизменённом виде.

Хинаприл

При приёме внутрь всасывание из желудочно-кишечного тракта составляет около 60 %. Приём с пищей не влияет на степень всасывания, но может увеличивать время достижения максимальной плазменной концентрации. Метаболизируется в печени, желудочно-кишечном тракте, во внесосудистой ткани путём гидролиза с образованием хинаприлата, благодаря фармакологической активности которого реализуется гипотензивное действие. Период полувыведения хинаприлата составляет примерно 3 часа. Выводится почками — 61 % и через кишечник — 37 %.

Артериальная гипертензия (лечение пациентов, которым показана комбинированная терапия).

• Повышенная чувствительность (в том числе к производным сульфаниламидов);
• ангионевротический отёк в анамнезе при применении ингибиторов АПФ;
• анурия;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• возраст до 18 лет.

• Ангионевротический отёк в анамнезе, не связанный с применением ингибиторов АПФ;
• симптоматическая гипотензия у пациентов, ранее принимавших диуретики и соблюдающих диету с ограниченным потреблением соли или находящиеся на гемодиализе;
• тяжёлая хроническая сердечная недостаточность (в том числе с сопутствующей хронической почечной недостаточностью);
• состояния, сопровождающиеся снижением объёма циркулирующей крови (в том числе рвота и диарея);
• гиперкалиемия;
• угнетение костномозгового кроветворения;
• аортальный стеноз;
• цереброваскулярные заболевания;
• тяжёлая хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• состояния после трансплантации почек;
• двухсторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
• аутоиммунные системные заболевания соединительной ткани (в том числе системная красная волчанка);
• печёночная недостаточность или прогрессирующие заболевания печени;
• сахарный диабет;
• обширные хирургические вмешательства и общая анестезия, одновременный приём других гипотензивных средств;
• нарушения электролитного баланса.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения препарата при беременности не проведено.

При приёме ингибиторов АПФ беременными женщинами во II и III триместрах беременности наблюдались повреждение и гибель развивающегося плода. Известно, что терапия АРА II может вызывать нарушения развития плода (нарушение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и развитие осложнений у новорождённого (нарушение функции почек, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Тиазидные диуретики проникают через плацентарный барьер и обнаруживаются в пуповинной крови. Применение диуретиков у беременных не рекомендуется, так как возможно развитие фетальной или неонатальной желтухи, тромбоцитопении и возможно других нежелательных реакций, которые наблюдаются у взрослых.

В период лечения комбинацией гидрохлоротиазида и хинаприла женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если препарат применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение во время беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения препарата в период грудного вскармливания не проведено.

Хинаприл и гидрохлоротиазид проникают в грудное молоко. Тиазидные диуретики при их применении в высоких дозах, вызывая интенсивный диурез, могут подавлять лактацию.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Внутрь.

Для больных, не получающих диуретик, рекомендуемая начальная доза комбинации хинаприла+гидрохлоротиазида — 10 мг + 12,5 мг 1 раз в сутки. При необходимости доза может быть увеличена до 20 мг + 12,5 мг или до максимальной суточной 20 мг + 25 мг.

Эффективный контроль артериального давления обеспечивается в дозах от 10 мг + 12,5 мг до 20 мг + 12,5 мг.

У больных с умеренной хронической почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) начальная доза — 10 мг + 12,5 мг.

Более 1 %: головная боль (6,7 %), головокружение (4,8 %), кашель (3,2 %), повышенная утомляемость (2,9 %).

Со стороны органов кроветворения

Гемолитическая анемия, тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз.

Со стороны центральной нервной системы

Повышенная возбудимость, астения, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Сердцебиение, тахикардия, выраженное снижение артериального давления, постуральная гипотензия, обморок, аритмия, инфаркт миокарда, ишемический инсульт.

Со стороны дыхательной системы

Одышка, синусит.

Со стороны пищеварительной системы

Сухость во рту или горле, тошнота, запор или диарея, метеоризм, панкреатит, гепатит.

Аллергические реакции

Кожная сыпь, зуд, ангионевротический отёк (0,1 % хинаприл), редко — фотосенсибилизация, многоформная экссудативная эритема, в том числе синдром Стивенса-Джонсона (гидрохлоротиазид), эксфолиативный дерматит, пузырчатка, анафилактические реакции.

Со стороны мочеполовой системы

Инфекции мочевых путей, нарушение функции почек.

Со стороны органов чувств

Нарушение зрения.

Лабораторные показатели

Гиперкреатининемия (более чем в 1,25 раза по сравнению с верхней границей нормы), повышение азота мочевины крови (у 3 % и 4 % больных, получавших хинаприл и гидрохлоротиазид соответственно).

Прочие

Периферические отёки, артралгия, алопеция, снижение потенции.

Хинаприл

Симптомы

Выраженное снижение артериального давления.

Лечение

Внутривенное введение 0,9 % раствора натрия хлорида. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективен.

Гидрохлоротиазид

Симптомы

Гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия, дегидратация на фоне выраженного диуреза.

Лечение

Симптоматическое и поддерживающее.

Снижает всасывание тетрациклина на 28–37 % (из-за наличия в составе препарата магния карбоната в качестве наполнителя).

Гидрохлоротиазид снижает почечный клиренс Li⁺ и повышает риск интоксикации.

Хинаприл повышает риск развития литиевой интоксикации, что связано с потерей Na⁺. Требуется контроль концентрации Li⁺ в крови. Антикоагулянтный эффект однократной дозы варфарина существенно не меняется при одновременном приёме хинаприла 2 раза в сутки.

Этанол, барбитураты, наркотические анальгетики — риск ортостатической гипотензии.

Пероральные гипогликемические средства и инсулин — риск развития гипергликемии (гидрохлоротиазид); может потребоваться коррекция их дозы.

Гидрохлоротиазид усиливает действие других гипотензивных средств, особенно ганглиоблокаторов или альфа-адреноблокаторов.

Гипотензивное действие гидрохлоротиазида может усилиться после симпатэктомии.

Глюкокортикостероиды, АКТГ — риск нарушения электролитного баланса, особенно гипокалиемии.

Снижает ответ на прессорные амины (в том числе норэпинефрин), что однако не требует прекращения их применения.

Возможное усиление ответа на введение недеполяризующих миорелаксантов (в том числетубокурарина).

Нестероидные противовоспалительные препараты — ослабление диуретического, натрийуретического, гипотензивного действия гидрохлоротиазида.

Препараты K⁺ и заменители соли, содержащие K⁺ — риск развития гиперкалиемии (необходим контроль концентрации K⁺ в плазме).

Колестирамин и колестипол снижают всасывание гидрохлоротиазида на 85 и 43 % соответственно.

При лечении ингибиторами АПФ описаны случаи ангионевротического отёка головы и шеи, в том числе у 0,1 % больных, или ангионевротического отёка лица, языка или голосовой щели препарат следует немедленно отменить. Для уменьшения симптомов могут быть использованы антигистаминные средства. Ангионевротический отёк с поражением гортани может привести к летальному исходу. Если отёк языка, голосовой щели или гортани угрожает развитием обструкции дыхательных путей, необходима неотложная терапия — подкожное введение раствора эпинефрина 1:1 000 (0,3–0,5 мл).

При лечении ингибиторами АПФ описаны случаи ангионевротического отёка кишечника: боль в области живота (с/без тошнотой и рвотой), с/без предшествующего ангионевротического отёка лица и нормальным уровнем С-1 эстеразы, что подтверждалось компьютерной томографией брюшной области, УЗИ или в момент хирургического вмешательства. Симптомы исчезали после прекращения приёма ингибиторов АПФ.

Назначение ингибиторов АПФ на фоне десенсибилизирующей терапии ядом перепончатокрылых (геминоптера) может привести к анафилактоидным реакциям.

Анафилактоидные реакции могут развиться при назначении ингибиторов АПФ у пациентов после проведения афереза липопротеинов низкой плотности абсорбцией декстран сульфатом или при гемодиализе с использованием высокопроточных мембран (полиакрилонитриловые); рекомендуется избегать назначение препарата либо использовать альтернативные мембраны для гемодиализа.

Препарат может вызывать симптоматическую артериальную гипотензию. Симптоматическая гипотензия редко встречается при лечении хинаприлом неосложнённой артериальной гипертензии, но может развиться у пациентов со сниженным объёмом циркулирующей крови (диуретическая терапия, диета с ограничением соли, гемодиализ). Преходящее выраженное снижение артериального давления не является противопоказанием к дальнейшему применению препарата, однако целесообразно снизить его дозу.

В редких случаях терапия ингибиторами АПФ может сопровождаться агранулоцитозом и подавлением функции костного мозга, чаще у пациентов с нарушением функции почек при аутоиммунных заболеваниях (необходим контроль лейкоцитов крови).

Тиазидные диуретики способны вызвать обострение системной красной волчанки с азотемией. У восприимчивых пациентов подавление РААС может привести к изменению функции почек. При тяжёлой хронической сердечной недостаточности функция почек может зависеть от активности РААС, хинаприл может привести к олигурии и/или прогрессирующей азотемии, в редких случаях — к острой почечной недостаточности и/или летальному исходу. Лечение таких больных следует начинать под тщательным медицинским контролем и наблюдением в течение первых 2 недели и при увеличении дозы препарата.

Период полувыведения хинаприлата увеличивается при снижении КК. Больным с КК менее 60 мл/мин хинаприл следует назначать в более низкой начальной дозе, при необходимости дозу можно повышать под контролем функции почек.

У всех больных артериальной гипертензией в период лечения следует контролировать функцию почек. Возможно транзиторное повышение концентрации азота мочевины и креатинина крови без явного поражения сосудов почек (но более вероятно при исходных нарушениях функции почек и требует снижения доз), а также в случае двустороннего или одностороннего стеноза почечной артерии. Контроль функции почек необходим в течение первых нескольких недель лечения.

Препарат применяют с осторожностью при почечной недостаточности или прогрессирующих заболеваниях печени — риск развития печёночной комы. Концентрации хинаприлата снижаются у больных алкогольным циррозом печени за счёт нарушения дезэтерификации хинаприла.

С целью выявления возможных нарушений электролитного баланса следует регулярно контролировать сывороточные концентрации электролитов. Факторы риска развития гиперкалиемии (за счёт хинаприла) — хроническая почечная недостаточность, сахарный диабет и одновременный приём калийсберегающих диуретиков, препаратов K⁺ и/или заменителей соли, содержащих K⁺. Лечение тиазидными диуретиками сопровождается гипокалиемией, гипонатриемией и гипохлоремическим алкалозом.

К факторам риска гипокалиемии (за счёт гидрохлоротиазида) относятся цирроз печени, форсированный диурез, неадекватное потребление электролитов внутрь, сопутствующая терапия глюкокортикостероидами и адренокортикотропными гормонами. Противоположные эффекты компонентов препарата на концентрацию K⁺ в плазме приводят в большинстве случаев к отсутствию изменений его значения. В отдельных случаях эффект одного компонента может преобладать над другим.

Гипохлоремия, вызванная гидрохлоротиазидом обычно слабо выражена и в исключительных случаях требует специального лечения (при заболеваниях печени или почек).

Гидрохлоротиазид снижает выведение Ca²⁺; в редких случаях при длительном приёме возможны патологические изменения паращитовидных желёз, сопровождающиеся гиперкальциемией и гипофосфатемией. Более серьёзные осложнения гиперпаратиреоза (нефролитиаз, резорбция костной ткани и пептическая язва) не описаны. Перед проведением исследования функции паращитовидных желёз препарат следует отменить.

Гидрохлоротиазид повышает выведение Mg²⁺ с мочой с развитием гипомагниемии.

Гидрохлоротиазид снижает толерантность к глюкозе и вызывает гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию и гиперурикемию, что может спровоцировать развитие или обострение подагры или сахарного диабета.

Терапия ингибиторами АПФ может сопровождаться развитием гипогликемии у больных сахарным диабетом, получающих инсулин или пероральные гипогликемические лекарственные средства, что требует тщательного контроля концентрации глюкозы в крови.

При лечении ингибиторами АПФ, включая хинаприл, возможно развитие кашля, который обычно является непродуктивным, стойким и проходит после прекращения терапии. При дифференциальной диагностике кашля следует учитывать его возможную связь с приёмом ингибиторов АПФ. В случае хирургического вмешательства и общей анестезии ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью, так как они блокируют образование ангиотензина II, вызванное компенсаторной секрецией ренина, что может привести к выраженному снижению артериального давления, которое устраняют путём введения жидкости.

Больных необходимо предупреждать о том, что недостаточное потребление жидкости, повышенное потоотделение или дегидратация могут привести к чрезмерному снижению артериального давления за счёт уменьшения объёма циркулирующей крови. Другие причины дегидратации, такие как рвота или диарея, также могут привести к падению артериального давления. В подобных случаях пациентам следует обратиться к врачу.

При развитии симптомов инфекции (в том числе ангины, лихорадки) больным следует обратиться к врачу для исключения нейтропении.

В период лечения препаратом следует соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Спортсмены должны быть информированы о том, что данный препарат содержит гидрохлоротиазид, который может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Гидрохлоротиазид относится к классу S5 «Диуретики и маскирующие агенты» запрещённого списка WADA.

ПРИМЕЧАНИЕ: обнаружение в пробе спортсмена в любое время или в соревновательный период, в зависимости от ситуации, любого количества субстанций, разрешённых к применению при соблюдении порогового уровня концентрации, например: формотерола, сальбутамола, катина, эфедрина, метилэфедрина и псевдоэфедрина, в сочетании с диуретиком или маскирующим агентом, будет считаться неблагоприятным результатом анализа (AAF), если только у спортсмена нет одобренного разрешения на терапевтическое использование (ТИ) этой субстанции в дополнение к разрешению на терапевтическое использование диуретика.

Глоссарий

• АТХ

  C09BA06

• Фармакологические группы

  Диуретики в комбинации с другими препаратами

  Ингибиторы АПФ в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

  I15 Вторичная гипертензия

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)