Гидрохлоротиазид + Моэксиприл

Комбинированный препарат, в состав которого входят: ингибитор АПФ — моэксиприл и тиазидный диуретик — гидрохлоротиазид. Обладает диуретическим и гипотензивным действием.

Гидрохлоротиазид

Тиазидный диуретик, действует в кортикальном сегменте петли Генле и дистальных отделах почечных канальцев. Тормозит реабсорбцию ионов хлора и натрия (за счёт антагонистического взаимодействия с транспортным ферментом Na⁺Cl^-) и усиливает реабсорбцию ионов кальция (механизм неизвестен). Повышение количества и/или скорости поступления ионов натрия и воды в кортикальный сегмент собирательных трубочек приводит к увеличению секреции и выведения ионов калия и водорода. У больных с нормальной функцией почек увеличение диуреза отмечается после однократного приёма гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг. Увеличение выведения с мочой ионов натрия и хлора и несколько менее выраженное увеличение выведения ионов калия зависят от дозы гидрохлоротиазида. После приёма гидрохлоротиазида внутрь диуретический и натрийуретический эффекты развиваются через 1–2 часа, достигают максимума через 4–6 часов и сохраняются в течение 10–12 часов. Диурез, вызванный тиазидами, сначала приводит к уменьшению объёма циркулирующей крови, сердечного выброса и системного артериального давления. Возможна активация системы ренин-ангиотензин-альдостерон. При длительном применении гидрохлоротиазида поддержание гипотензивного эффекта обеспечивается, вероятно, за счёт уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления. Сердечный выброс возвращается к исходным значениям, сохраняется небольшое уменьшение объёма плазмы и увеличение активности ренина плазмы.

Моэксиприл

Блокирует АПФ, препятствует трансформации ангиотензина I в ангиотензин II и ослабляет эффекты последнего (сосудосуживающий, подавление синтеза ренина, повышение секреции альдостерона). Активность АПФ уменьшается на 80–90 % в течение 2 часов и остаётся пониженной на 80 % в течение 24 часов при назначении в дозе 15 мг. Тормозит деградацию брадикинина (эндогенный вазодилататор) и повышает его концентрацию в плазме. Понижает общее периферическое сосудистое сопротивление, уменьшает постнагрузку на сердце. Вызывает регресс гипертрофии и процессов ремоделирования миокарда левого желудочка, уменьшает риск инфаркта миокарда и внезапной смерти. Нормализует липидный обмен, незначительно повышает уровень калия в плазме. Предупреждает индуцируемую ангиотензином II стимуляцию активности остеокластов и резорбцию костной ткани (профилактика остеопороза). Антигипертензивный эффект проявляется через 1 час после приёма, достигает максимума спустя 3–6 часов и сохраняется в течение 1 суток. При курсовом приёме значимое понижение артериального регистрируется в первые 2–4 недели. Курсовое применение у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией понижает среднесуточное артериальное давление без изменения характера кривой артериального давления и вариабельности частоты сердечных сокращений, при этом действие более выражено в дневное время. Высокоэффективен у больных с постменопаузной гипертензией. При длительном применении уменьшает симптомы сердечной недостаточности (увеличивает ударный объём, уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление, повышает переносимость физических нагрузок) и улучшает качество жизни. Доказана целесообразность назначения в ранние сроки инфаркта миокарда. Обладает расовой специфичностью — у негроидов антигипертензивные свойства моэксиприла проявляются в меньшей степени (преобладает популяция с низким уровнем ренина) и повышен риск развития ангионевротического отёка.

Гидрохлоротиазид

После приёма внутрь всасывается на 60–80 %. Время достижения максимальной плазменной концентрации составляет 1,5–3 часа. Изменения всасывания под влиянием приёма пищи не имеют клинического значения. В диапазоне терапевтических доз системная биодоступность гидрохлоротиазида примерно пропорциональна величине дозы. При регулярном приёме гидрохлоротиазида его фармакокинетика не изменяется. Гидрохлоротиазид накапливается в эритроцитах. В фазе выведения его концентрация в эритроцитах в 3–9 раз больше, чем в плазме крови. Связывание с белками плазмы крови — 40–70 %. V_SS в конечной фазе выведения составляет 3–6 л/кг (что эквивалентно 210–420 л при массе тела 70 кг). Метаболизируется в очень малой степени. Его единственным обнаруженным в следовых количествах метаболитом является 2-амино-4-хлоро-М-бензендисульфонамид. Выведение гидрохлоротиазида из плазмы двухфазно: период полувыведения начальной фазы составляет 2 часа, конечной фазы (через 10–12 часов после приёма) — около 10 часов. У пациентов с нормальной функцией почек выведение осуществляется почти исключительно почками. В целом 50–75 % принятой внутрь дозы выводится с мочой в неизменённом виде.

Моэксиприл

Плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта (приём пищи понижает C_max (максимальная плазменная концентрация) на 70 % и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») на 40 %). Биодоступность при приёме внутрь около 13 %. Подвергается пресистемной биотрансформации и превращается в моэксиприлат, обладающий фармакологической активностью. Время достижения C_max составляет 1,5 часа (моэксиприл) и 3–4 часа (моэксиприлат), период полувыведения — 1 час и 2–9 часов, соответственно. Моэксиприлат на 50 % связывается с белками плазмы. Объём распределения — 183 л. Моэксиприл и моэксиприлат метаболизируются до дикетопиперазиновых дериватов и др. метаболитов. Моэксиприлат имеет пролонгированную конечную фазу элиминации, отражающую медленное высвобождение из связи с АПФ. Cl моэксиприла составляет 441 мл/мин, моэксиприлата — 232 мл/мин. Выводится с фекалиями (53 %:52 % — моэксиприлат и 1 % моэксиприл) и с мочой (13 %:7 % — моэксиприлат, 1 % — моэксиприл и 5 % — другие метаболиты). При почечной недостаточности увеличивается плазменная концентрация (удлиняется элиминация), на фоне нарушения функции печени увеличивается C_max (на 50 %) и AUC (на 120 %) моэксиприла, уменьшается C_max (на 50 %) и увеличивается AUC (300 %) моэксиприлата. У пациентов старше 65 лет отмечается увеличение плазменной концентрации на 30 % и снижение Cl по сравнению с людьми молодого возраста (19–42 лет).

Артериальная гипертензия (лечение пациентов, которым показана комбинированная терапия).

• Повышенная чувствительность (в том числе к другим ингибиторам АПФ и производным сульфаниламида);
• анурия;
• выраженная хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 40 мл/мин);
• ангионевротический отёк;
• связанный с применением ингибиторов АПФ (в том числе в анамнезе);
• гемодиализ с использованием высокопроточных мембран;
• гиперкальциемия;
• гипонатриемия;
• гипокалиемия;
• гиперурикемия;
• первичный гиперальдостеронизм;
• состояние после трансплантации почек;
• протеинурия (более 1 г в день);
• печёночная недостаточность;
• хроническая сердечная недостаточность (в стадии декомпенсации);
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет.

• Артериальная гипотензия;
• двусторонний или односторонний (при наличии одной почки) стеноз почечных артерий;
• почечная недостаточность (клиренс креатинина 40–60 мл/мин);
• аортальный стеноз;
• гипертрофическая кардиомиопатия;
• состояния, сопровождающиеся снижением объёма циркулирующей крови) (в том числе диарея, рвота);
• заболевания соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия);
• сахарный диабет;
• ишемическая болезнь сердца;
• пожилой возраст.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения препарата при беременности не проведено.

При приёме ингибиторов АПФ беременными женщинами во II и III триместрах беременности наблюдались повреждение и гибель развивающегося плода. Известно, что терапия АРА II может вызывать нарушения развития плода (нарушение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и развитие осложнений у новорождённого (нарушение функции почек, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Тиазидные диуретики проникают через плацентарный барьер и обнаруживаются в пуповинной крови. Применение диуретиков у беременных не рекомендуется, так как возможно развитие фетальной или неонатальной желтухи, тромбоцитопении и возможно других нежелательных реакций, которые наблюдаются у взрослых.

В период лечения комбинацией гидрохлоротиазида и моэксиприла женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если препарат применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение во время беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения препарата в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли моэксиприл с грудным молоком. Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко.

Тиазидные диуретики при их применении в высоких дозах, вызывая интенсивный диурез, могут подавлять лактацию.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Внутрь, по 7,5/12,5 мг (моэксиприл/гидрохлоротиазид) или 15/25 мг 1 раз в сутки утром. Дозы у пациентов с хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина 40–60 мл/мин) и пожилых пациентов (старше 65 лет) — 15/25 мг 1 раз в сутки утром.

Наиболее часто: сухой кашель (3 %), головокружение (3 %), головная боль (2 %), усталость (2 %), гиперурикемия (2 %).

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Выраженное снижение артериального давления, боль в груди, ортостатическая гипотензия, тахикардия, появление симптомов СН, нарушение AV проводимости, инфаркт миокарда.

Со стороны мочеполовой системы

Уремия, олиго/анурия, нарушение функции почек, острая почечная недостаточность, снижение потенции.

Со стороны дыхательной системы

Бронхоспазм, синусит, ринит.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, боль в животе, сухость во рту, диарея, диспепсия, анорексия, изменение вкуса, метеоризм, панкреатит, гепатит (гепатоцеллюлярный и холестатический), желтуха, глоссит.

Со стороны кожных покровов

Крапивница, потливость, выпадение волос, фотосенсибилизация.

Со стороны нервной системы

Эмоциональная лабильность, нарушение концентрации внимания, парестезии, повышенная утомляемость, судорожные подёргивания мышц конечностей и губ, бессонница, шум в ушах, астенический синдром, спутанность сознания.

Аллергические реакции

Ангионевротический отёк лица, языка, надгортанника и/или гортани, конечностей, кожные высыпания, зуд, лихорадка, васкулит, положительные реакции на антинуклеарные антитела, повышенное СОЭ, эозинофилия.

Со стороны органов кроветворения

Тромбоцитопения, нейтропения, эозинофилия, агранулоцитоз, анемия.

Лабораторные показатели

Гиперкалиемия и/или гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипохлоремия, гиперкальциемия, гиперурикемия, гипергликемия, повышение активности «печёночных» трансаминаз, гипербилирубинемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение толерантности к глюкозе, повышение уровня мочевины и креатинина.

Прочие

Артралгия, артрит, миалгия, обострение подагры.

Симптомы

Выраженное снижение артериального давления.

Лечение

Индукция рвоты и/или промывание желудка, симптоматическая терапия (коррекция дегидратации и нарушений водно-солевого баланса; при выраженном снижении артериального давления — 0,9 % раствор NaCl), контроль мочевины, креатинина и электролитов в плазме крови, а также диуреза.

Замедляет выведение препаратов Li⁺ из организма — риск развития кардиотоксического и нейротоксического действия.

Усиливает нейротоксичность салицилатов.

Ослабляет действие пероральных гипогликемических и противоподагрических средств, норэпинефрина.

Усиливает действие сердечных гликозидов и периферических миорелаксантов.

Снижает выведение хинидина, эффект пероральных контрацептивов.

Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен, амилорид), препараты К⁺, заменители соли, содержащие К⁺, повышают риск развития гиперкалиемии, особенно при нарушении функции почек.

Вазодилататоры, барбитураты, фенотиазины, трициклические антидепрессанты, этанол усиливают гипотензивное действие.

Нестероидные противовоспалительные препараты, эстрогены снижают гипотензивное действие.

Витамин D, препараты Ca²⁺ повышают риск развития гиперкальциемии.

Антациды и колестирамин снижают всасывание в желудочно-кишечном тракте.

Аллопуринол, цитостатики, иммунодепрессанты, системные глюкокортикостероиды, прокаинамид повышают риск развития лейкопении.

У больных хронической сердечной недостаточностью, в том числе с сопутствующей хронической почечной недостаточностью, больных ишемической болезнью сердца, цереброваскулярной недостаточностью возможно развитие симптоматической гипотензии, которая может привести к инфаркту миокарда или инсульту, лечение необходимо начинать под строгим контролем врача. Транзиторная гипотензивная реакция не является противопоказанием для приёма следующей дозы препарата.

У больных хронической почечной недостаточностью выраженное снижение артериального давления после начала лечения ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему ухудшению почечной функции; отмечены случаи острой почечной недостаточности. У больных с двухсторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, получающих ингибиторы АПФ, отмечалось повышение уровня мочевины и креатинина в плазме крови, обычно обратимое после прекращения лечения.

При возникновении ангионевротического отёка лица, губ, языка, надгортанника и/или гортани, конечностей лечение необходимо как можно скорее прекратить и за больным установить наблюдение до полной регрессии симптомов. Ангионевротический отёк с отёком гортани может быть фатальным. Ангионевротический отёк языка, надгортанника или гортани может вызвать обструкцию дыхательных путей, для лечения которой вводят 0,3–0,5 мл раствора эпинефрина 1:1 000 подкожно и/или проводят мероприятия по обеспечению проходимости дыхательных путей. У больных с наличием в анамнезе ангионевротического отёка, не связанного с предыдущим лечением ингибиторами АПФ, повышен риск его развития во время лечения ингибитором АПФ.

Применение высокопроточных диализных мембран повышает риск развития анафилактической реакции. Коррекция режима дозирования в дни, свободные от диализа, должна осуществляться в зависимости от уровня артериального давления.

Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологическое) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о применении ингибиторов АПФ.

В период лечения препаратом необходим регулярный контроль в плазме крови К⁺, глюкозы, мочевины, липидов и креатинина, а также картины периферической крови. В период лечения не рекомендуется употреблять этанол из-за усиления гипотензивного действия препарата. Следует соблюдать осторожность при выполнении физических упражнений или при жаркой погоде из-за возможности чрезмерного снижения артериального давления.

Во время лечения следует воздерживаться от занятий потенциально опасной деятельностью, требующей концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Спортсмены должны быть информированы о том, что данный препарат содержит гидрохлоротиазид, который может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Гидрохлоротиазид относится к классу S5 «Диуретики и маскирующие агенты» запрещённого списка WADA.

ПРИМЕЧАНИЕ: обнаружение в пробе спортсмена в любое время или в соревновательный период, в зависимости от ситуации, любого количества субстанций, разрешённых к применению при соблюдении порогового уровня концентрации, например: формотерола, сальбутамола, катина, эфедрина, метилэфедрина и псевдоэфедрина, в сочетании с диуретиком или маскирующим агентом, будет считаться неблагоприятным результатом анализа (AAF), если только у спортсмена нет одобренного разрешения на терапевтическое использование (ТИ) этой субстанции в дополнение к разрешению на терапевтическое использование диуретика.

Глоссарий

• АТХ

  C09BA13

• Фармакологические группы

  Диуретики в комбинации с другими препаратами

  Ингибиторы АПФ в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

  I15 Вторичная гипертензия

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)