Гидрохлоротиазид + Небиволол

Комбинированный препарат, в состав которого входят: кардиоселективный бета-адреноблокатор — небиволол и тиазидный диуретик — гидрохлоротиазид. Обладает диуретическим, бета₁-адреноблокирующим и гипотензивным действием.

Гидрохлоротиазид

Тиазидный диуретик, действует в кортикальном сегменте петли Генле и дистальных отделах почечных канальцев. Тормозит реабсорбцию ионов хлора и натрия (за счёт антагонистического взаимодействия с транспортным ферментом Na⁺Cl^-) и усиливает реабсорбцию ионов кальция (механизм неизвестен). Повышение количества и/или скорости поступления ионов натрия и воды в кортикальный сегмент собирательных трубочек приводит к увеличению секреции и выведения ионов калия и водорода. У больных с нормальной функцией почек увеличение диуреза отмечается после однократного приёма гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг. Увеличение выведения с мочой ионов натрия и хлора и несколько менее выраженное увеличение выведения ионов калия зависят от дозы гидрохлоротиазида. После приёма гидрохлоротиазида внутрь диуретический и натрийуретический эффекты развиваются через 1–2 часа, достигают максимума через 4–6 часов и сохраняются в течение 10–12 часов. Диурез, вызванный тиазидами, сначала приводит к уменьшению объёма циркулирующей крови, сердечного выброса и системного артериального давления. Возможна активация системы ренин-ангиотензин-альдостерон. При длительном применении гидрохлоротиазида поддержание гипотензивного эффекта обеспечивается, вероятно, за счёт уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления. Сердечный выброс возвращается к исходным значениям, сохраняется небольшое уменьшение объёма плазмы и увеличение активности ренина плазмы.

Небиволол

Кардиоселективный β₁-адреноблокатор III поколения с вазодилатирующими свойствами. Активное вещество представляет собой рацемат, состоящий из двух энантиомеров: D-небиволола и L-небиволола. D-небиволол является конкурентным и высокоселективным блокатором β₁-адренорецепторов; L-небиволол оказывает мягкое сосудорасширяющее действие за счёт модуляции высвобождения вазодилатирующего фактора (NO) из эндотелия сосудов.

Небиволол снижает частоту сердечных сокращений и артериальное давление в состоянии покоя и при нагрузке, уменьшает конечное диастолическое давление левого желудочка, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, улучшает диастолическое наполнение сердца, увеличивает фракцию выброса; уменьшает потребность миокарда в кислороде (антиангинальная активность), уменьшает массу миокарда (на 9,7 %) и индекс массы миокарда (на 5,1 %), вызывает антиангинальный эффект у больных ишемической болезнью сердца.

Гипотензивное действие обусловлено также уменьшением активности ренин-ангиотензиновой системы (прямо не коррелирует с изменением активности ренина в плазме крови).

Антиаритмическое действие обусловлено подавлением патологического автоматизма сердца (в том числе в патологическом очаге) и замедлением AV-проводимости.

Устойчивое гипотензивное действие развивается через 1–2 недели регулярного приёма препарата, а в ряде случаев — через 4 недели, стабильное действие отмечается через 1–2 месяца. Не оказывает отрицательного влияния на липидный обмен.

Гидрохлоротиазид

После приёма внутрь всасывается на 60–80 %. Время достижения максимальной плазменной концентрации составляет 1,5–3 часа. Изменения всасывания под влиянием приёма пищи не имеют клинического значения. В диапазоне терапевтических доз системная биодоступность гидрохлоротиазида примерно пропорциональна величине дозы. При регулярном приёме гидрохлоротиазида его фармакокинетика не изменяется. Гидрохлоротиазид накапливается в эритроцитах. В фазе выведения его концентрация в эритроцитах в 3–9 раз больше, чем в плазме крови. Связывание с белками плазмы крови — 40–70 %. V_SS в конечной фазе выведения составляет 3–6 л/кг (что эквивалентно 210–420 л при массе тела 70 кг). Метаболизируется в очень малой степени. Его единственным обнаруженным в следовых количествах метаболитом является 2-амино-4-хлоро-М-бензендисульфонамид. Выведение гидрохлоротиазида из плазмы двухфазно: период полувыведения начальной фазы составляет 2 часа, конечной фазы (через 10–12 часов после приёма) — около 10 часов. У пациентов с нормальной функцией почек выведение осуществляется почти исключительно почками. В целом 50–75 % принятой внутрь дозы выводится с мочой в неизменённом виде.

Небиволол

При приёме внутрь небиволол быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Приём пищи не влияет на абсорбцию. Биодоступность составляет в среднем 12 % у лиц с быстрым метаболизмом (эффект «первого прохождения» через печень) и является почти полной у лиц с медленным метаболизмом, скорость метаболизации небиволола путём ароматического гидроксилирования генетически определена окислительным полиморфизмом и зависит от CYPD6. Поэтому у «быстрых метаболизаторов» биодоступность собственно небиволола составляет 12 % и является почти 100 % у медленно метаболизирующих лиц.

В плазме крови оба энантиомера преимущественно связываются с альбумином. Связывание с белками плазмы D-небиволола составляет 98,1 %, L-небиволола — 97,9 %.

Метаболизируется путём ациклического и ароматического гидроксилирования и частичного N-деалкилирования. Образующиеся гидрокси- и аминопроизводные конъюгируют с глюкуроновой кислотой и выводятся в виде О- и N-глюкуронидов.

Выводится почками (38 %) и через кишечник (48 %).

У лиц с быстрым метаболизмом период полувыведения гидроксиметаболитов — 24 часа, энантиомеров небиволола — 10 часов; у лиц с медленным метаболизмом: гидроксиметаболитов — 48 часов, энантиомеров небиволола — 30–50 часов.

Выведение неизменённого небиволола с мочой составляет менее 0,5 %.

Артериальная гипертензия (лечение пациентов, которым показана комбинированная терапия и у которых достигнут адекватный контроль артериального давления на фоне применения монопрепаратов гидрохлоротиазида и небиволола).

• Повышенная чувствительность к небивололу, другим бета-адреноблокаторам, гидрохлоротиазиду, другим тиазидным диуретикам, производным сульфонамидов;
• нарушения функции печени;
• острая сердечная недостаточность;
• кардиогенный шок;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации (требующая проведения инотропной терапии);
• синдром слабости синусного узла, включая синоатриальную блокаду;
• атриовентрикулярная блокада II и III степени (без искусственного водителя ритма);
• феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов);
• метаболический ацидоз; брадикардия (частота сердечных сокращений менее 60 уд/мин);
• артериальная гипотензия (сАД менее 90 мм рт.ст.);
• тяжёлые нарушения периферического кровообращения (перемежающаяся хромота, синдром Рейно);
• одновременный приём с флоктафенином, сультопридом;
• гиповолемия; анурия (в связи с наличием в составе гидрохлоротиазида);
• тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия;
• бронхоспазм или бронхиальная астма (в анамнезе);
• беременность;
• лактация (период грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Гидрохлоротиазид

• Гипокалиемия;
• гипонатриемия;
• гиперкальциемия;
• ишемическая болезнь сердца;
• цирроз печени (риск развития гипомагниемии);
• пожилой возраст;
• одновременный приём сердечных гликозидов;
• прогрессирующие заболевания печени (риск развития печёночной комы);
• миопия;
• закрытоугольная глаукома;
• сахарный диабет;
• гиперхолестеринемия;
• гипертриглицеридемия;
• гиперурикемия;
• системная красная волчанка;
• тяжёлый коронарный и церебральный склероз.

Небиволол

• Нарушения функции почек;
• лёгкие и умеренные нарушения функции печени;
• сахарный диабет;
• гипертиреоз;
• отягощённый аллергологический анамнез (возможно увеличение чувствительности к аллергенам, утяжеление аллергических реакций и снижение ответа на адреналин);
• псориаз;
• атриовентрикулярная блокада I степени;
• стенокардия Принцметала;
• хроническая обструктивная болезнь лёгких;
• пожилой возраст (старше 65 лет);
• нарушения периферического кровообращения.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения препарата при беременности не проведено. Применение во время беременности противопоказано.

В период лечения комбинацией гидрохлоротиазида и небиволола женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если препарат применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Небиволол

При беременности препарат назначают только по строгим показаниям, когда польза для матери превышает риск для плода (в связи с возможным развитием у новорождённого брадикардии, артериальной гипотензии, гипогликемии и паралича дыхания). Лечение необходимо прерывать за 48–72 часов до родов. В тех случаях, когда это невозможно, необходимо обеспечить строгое наблюдение за новорождённым в течение 48–72 часов после родоразрешения.

Гидрохлортиазид

Гидрохлортиазид проникает через плацентарный барьер. Противопоказано применение препарата в первом триместре беременности. Во втором и третьем триместрах беременности препарат может назначаться только в случае острой необходимости, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода и/или ребёнка. Применение диуретиков у беременных не рекомендуется, так как возможно развитие фетальной или неонатальной желтухи, тромбоцитопении и возможно других нежелательных реакций, которые наблюдаются у взрослых.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения препарата в период грудного вскармливания не проведено.

Нет данных о выделении небиволола в грудное молоко. Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко.

Тиазидные диуретики при их применении в высоких дозах, вызывая интенсивный диурез, могут подавлять лактацию.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Внутрь — по 1 таблетке (гидрохлоротиазид/небиволол: 12,5/5 мг) 1 раз в сутки. При необходимости доза может быть увеличена до 2 таблеток.

Частота побочных эффектов представлена в следующей градации: очень часто (более 10 %), часто (более 1 % и менее 10 %), нечасто (более 0,1 % и менее 1 %), редко (более 0,01 % и менее 0,1 %), очень редко (менее 0,01 %), включая отдельные сообщения.

Гидрохлортиазид

Нарушение водно-электролитного баланса

Часто — гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия и гипохлоремический алкалоз: сухость слизистой оболочки полости рта, чувство жажды, аритмия, изменения в настроении или психике, судороги и боли в мышцах, тошнота, рвота, необычная утомляемость или слабость; гипохлоремический алкалоз может вызывать печёночную энцефалопатию или печёночную кому; гипонатриемия (спутанность сознания, судороги, летаргия, замедление процесса мышления, повышенная утомляемость, возбудимость, раздражительность, мышечные судороги).

Метаболические нарушения

Часто — гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия с развитием приступа подагры, декомпенсация сахарного диабета, снижение толерантности к глюкозе, увеличение концентрации Хс и триглицеридов в крови.

Со стороны пищеварительной системы

Редко — холецистит, панкреатит, холестатическая желтуха, диарея, сиалоаденит, запор, анорексия, тошнота, рвота; нечасто — гингивит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко — брадикардия, ортостатическая гипотензия, васкулит.

Со стороны нервной системы и органов чувств

Редко — головокружение, обморок, преходящая нечёткость зрения, острая миопия, острый приступ закрытоугольной глаукомы, головная боль, парестезия, ксантопсия, уменьшение выделения слёзной жидкости.

Со стороны органов кроветворения

Очень редко — лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, апластическая анемия.

Реакции повышенной чувствительности

Редко — крапивница, кожная сыпь и кожный зуд, пурпура, некротизирующий васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и некардиогенный отёк лёгкого), фотосенсибилизация, анафилактические реакции вплоть до шока.

Со стороны костно-мышечной системы

Редко — мышечная слабость; частота неизвестна — артралгия, спастические мышечные сокращения, мышечная ригидность, тетания.

Прочие

Снижение потенции, нарушение почечной функции, интерстициальный нефрит, обострение течения системной красной волчанки.

Небиволол

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, слабость, парастезии; нечасто — депрессия, яркие сновидения, спутанность сознания, бессонница; очень редко — синкопе, галлюцинации, амнезия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — тошнота, запор, диарея; нечасто: метеоризм, диспепсия, рвота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто — брадикардия, сердечная недостаточность, AV-блокада, ортостатическая гипотензия, нарушения периферического кровообращения (ощущение «холода» в конечностях, цианоз), одышка, нарушения ритма сердца, синдром Рейно, периферические отёки, кардиалгия, усугубление течения хронической сердечной недостаточности, выраженное снижение артериального давления.

Со стороны кожных покровов

Нечасто — кожная сыпь эритематозного характера, кожный зуд, гиперемия кожных покровов; очень редко — усугубление течения псориаза, алопеция; в отдельных случаях — ангионевротический отёк.

Со стороны дыхательной системы

Нечасто — бронхоспазм (в том числе при отсутствии обструктивных заболеваний лёгких в анамнезе), бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой или обструкцией дыхательных путей в анамнезе.

Прочие

Фотодерматоз, гипергидроз, нарушения зрения (сухость глаз), сексуальная дисфункция.

Гидрохлоротиазид

Симптомы

Наиболее заметным проявлением передозировки гидрохлоротиазида является острая потеря жидкости и электролитов, выражающаяся в следующих признаках и симптомах: тахикардия, выраженное снижение артериального давления, шок, слабость, спутанность сознания, головокружение и спазмы икроножных мышц, парестезии, нарушение сознания, повышенная утомляемость, тошнота, рвота, чувство жажды, полиурия, олигурия или анурия (из-за гемоконцентрации), гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия, алкалоз, повышение азота мочевины в крови (особенно у пациентов с почечной недостаточностью).

Лечение

Специфического антидота нет. Индукция рвоты, промывание желудка, приём активированного угля. В случае выраженного снижения артериального давления или шока следует возместить объём циркулирующей крови и электролиты (калий, натрий).

Необходим контроль водно-электролитного баланса (особенно содержания калия в сыворотке крови) и функции почек.

Небиволол

Симптомы

Выраженное снижение артериального давления, брадикардия, тяжёлые нарушения внутрисердечной проводимости, шок, асистолия, остановка дыхания, бронхоспазм, потеря сознания, судороги, кома, тошнота, рвота, цианоз, гипогликемия, гиперкалиемия.

Лечение

Промывание желудка, приём активированного угля. В случае выраженного снижения артериального давления необходимо придать пациенту горизонтальное положение с приподнятыми ногами, при необходимости — внутривенное введение жидкости и вазопрессоров. Может понадобиться искусственная вентиляция лёгких.

При брадикардии вводят внутривенно 0,5–2 мг атропина, при отсутствии положительного эффекта возможна постановка трансвенозного или внутрисердечного искусственного водителя ритма. При AV-блокаде (II–III степени) рекомендуется внутривенное введение бета-адреномиметиков.

Эффект бета-адреноблокаторов может быть нейтрализован медленным внутривенным введением изопреналина, начиная с дозы 5 мкг/мин, или добутамина, начиная с дозы 2,5 мкг/мин, до достижения желаемого эффекта. В тяжёлых случаях изопреналин можно комбинировать с допамином. Если эти дозы не дают желаемого эффекта, следует рассмотреть вопрос о внутривенном введении 50–100 мкг/кг глюкагона. При необходимости инъекцию следует повторить через 1 час с последующим внутривенным введением 70 мкг/кг/ч глюкагона. При их неэффективности следует рассмотреть вопрос о постановке искусственного водителя ритма.

При сердечной недостаточности лечение начинают с введения сердечных гликозидов и диуретиков, при отсутствии эффекта целесообразно введение допамина, добутамина или вазодилататоров. При бронхоспазме вводят внутривенно бета₂-адреномиметики. При судорогах — внутривенное введение диазепама. При желудочковой экстрасистолии — лидокаин (нельзя вводить антиаритмические средства IA класса).

При гипогликемии может быть показано внутривенное введение декстрозы (глюкозы).

Гидрохлортиазид

Нерекомендуемые комбинации

С препаратами лития (почечный клиренс лития снижается, увеличивается его токсичность).

Рекомендуется периодически контролировать содержание калия в сыворотке крови и электрокардиограмму при одновременном применении с сердечными гликозидами и лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT (риск развития желудочковой тахикардии типа «пируэт»).

Кортикостероиды, АКТГ или глицирризиновая кислота (содержится в корне солодки) — выраженное снижение содержания электролитов, в частности риск гипокалиемии.

Амфотерицин В (для внутривенного введения), слабительные средства стимулирующего действия — гидрохлоротиазид может усиливать нарушения водно-электролитного баланса, особенно гипокалиемию.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Салицилаты — при приёме высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое действие на центральную нервную систему.

Другие лекарственные средства (например цизаприд, дифеманила метилсульфат, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, кетансерин, мизоластин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин для внутривенного введения).

Нестероидные противовоспалительные препараты (включая ингибиторы ЦОГ-2) — могут снижать диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффект диуретиков. Одновременное применение этих средств должно проводиться с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек.

IА класс антиаритмических лекарственных средств (например хинидин, дизопирамид).

III класс антиаритмических средств (например амиодарон, дофетилид) и соталол.

Некоторые антипсихотические препараты (например тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, сульпирид, амисульприд, тиаприд, галоперидол, дроперидол).

Недеполяризирующие миорелаксанты (их эффект может усиливаться).

Метформин следует применять с осторожностью в связи с риском развития лактоацидоза на фоне нарушения функции почек, вызванной гидрохлоротиазидом.

Амантадин (клиренс амантадина может снижаться гидрохлоротиазидом, что приводит к увеличению концентрации амантадина в плазме крови и возможной токсичности).

Прессорые амины (например эпинефрин (адреналин), норэпинефрин (норадреналин) — снижение выраженности ответа на приём прессорных аминов.

Гипотензивные средства (потенцируется их действие, может появиться необходимость в коррекции дозы).

Гипогликемические лекарственные средства для приёма внутрь и инсулин (снижается их эффективность, может развиваться гипергликемия) — может потребоваться коррекция дозы гипогликемических препаратов.

Лекарственные средства, применяющиеся для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол) — может потребоваться коррекция дозы урикозурических средств, так как гидрохлоротиазид может вызвать повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Тиазидные диуретики могут увеличить частоту развития реакций повышенной чувствительности на аллопуринол.

Одновременное применение циклоспорина увеличивает риск развития гиперурикемии и обострения течения подагры.

Сердечные гликозиды — гипокалиемия и гипомагниемия, вызванные применением тиазидных диуретиков, увеличивают риск развития аритмий при лечении сердечными гликозидами.

Этанол, барбитураты и средства для общей анестезии, которые усиливают эффект ортостатической гипотензии.

Соли кальция, витамин D — риск развития гиперкальциемии. При необходимости применения препаратов кальция дозу подбирают под контролем содержания кальция в сыворотке крови.

Антихолинергические препараты (например атропин, бипериден) — увеличивают биодоступность тиазидных диуретиков за счёт снижения моторики желудочно-кишечного тракта.

Метилдопа — описаны отдельные случаи гемолитической анемии при одновременном применении.

Карбамазепин — риск развития симптоматической гипонатриемии.

Анксиолитики и снотворные средства — усиление антигипертензивного действия.

Противогрибковые лекарственные средства — повышается риск гипокалиемии, если тиазиды применяют в сочетании с амфотерицином В, С_mах флуконазола повышается.

Теофиллин — увеличение риска гипокалиемии.

Йодсодержащие контрастные вещества — при дегидратации, вызванной приёмом диуретиков, повышается риск развития острой почечной недостаточности, особенно при введении высоких доз йодсодержащих препаратов. Перед введением подобных средств пациенту должна быть проведена регидратация.

Фармакокинетические взаимодействия

Колестирамин и колестипол — в присутствии анионообменных смол всасывание гидрохлоротиазида нарушается. Колестирамин и колестипол в разовой дозе связывают гидрохлоротиазид и уменьшают его всасывание в желудочно-кишечном тракте на 85 и 43 % соответственно.

Цитостатические средства, например циклофосфамид, метотрексат, фторурацил — увеличивается миелоподавляющее действие за счёт замедления выведения из организма.

Небиволол

Фармакодинамическое взаимодействие

Противопоказано одновременное применение небиволола с флоктафенином, так как существует угроза развития тяжёлой артериальной гипотензии или шока.

Противопоказано одновременное применение небиволола и сультоприда, так как повышается риск возникновения желудочковой аритмии, особенно желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Нерекомендуемые комбинации

При одновременном применении с антиаритмическими средствами I класса (хинидин, гидрохинидин, цибензолин, флекаинид, дизопирамид, лидокаин, мексилетин, пропафенон) возможно усиление отрицательного инотропного действия и удлинение времени проведения через AV-узел.

При одновременном применении бета-адреноблокаторов с блокаторами кальциевых каналов (верапамил и дилтиазем) усиливается отрицательное действие на сократимость миокарда и AV-проводимость. Противопоказано внутривенное введение верапамила на фоне приёма небиволола.

При одновременном применении с гипотензивными средствами центрального действия (клонидин, гуанфацин, моксонидин, метилдопа, рилменидин) возможно ухудшение течения сердечной недостаточности за счёт снижения симпатического тонуса (снижение частоты сердечных сокращений и сердечного выброса, симптомы вазодилатации). В случае резкой отмены данных препаратов, особенно до отмены небиволола, возможно развитие рикошетной артериальной гипертензии.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

При одновременном применении с антиаритмическими средствами III класса (амиодарон) может усиливаться влияние на время проведения через AV-узел.

Одновременное применение небиволола и препаратов для общей анестезии может вызывать подавление рефлекторной тахикардии и увеличивать риск развития артериальной гипотензии.

При одновременном применении небиволола с инсулином и гипогликемическими препаратами для приёма внутрь могут маскироваться симптомы гипогликемии (ощущение сердцебиения, тахикардия).

Одновременный приём небиволола с баклофеном, амифостином приводит к усилению артериальной гипотензии.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

При одновременном применении небиволола с сердечными гликозидами возможно замедление AV-проводимости.

Небиволол не влияет на фармакокинетические параметры дигоксина.

Одновременное применение небиволола и блокаторов кальциевых каналов дигидропиридинового ряда (амлодипин, фелодипин, лацидипин, нифедипин, никардипин, нимодипин, нитрендипин) может повышать риск развития артериальной гипотензии. Нельзя исключать возрастание риска дальнейшего снижения сократительной способности миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью.

При сочетании с гипотензивными средствами, нитроглицерином может развиться выраженная артериальная гипотензия (особая осторожность необходима при сочетании с празозином).

Одновременное применение трициклических антидепрессантов, барбитуратов и производных фенотиазина может усиливать антигипертензивное действие небиволола.

Клинически значимое взаимодействие небиволола и нестероидных противовоспалительных препаратов не установлено.

Ацетилсалициловая кислота в качестве антиагрегантного средства может применяться одновременно с небивололом.

При одновременном применении симпатомиметические препараты подавляют фармакологическую активность небиволола.

Фармакокинетическое взаимодействие

При одновременном применении с препаратами, ингибирующими обратный захват серотонина, или другими средствами, биотрансформирующимися с участием изофермента CYP2D6 (например пароксетин, флуоксетин, тиоридазин, хинидин), метаболизм небиволола замедляется, повышается его концентрация в плазме крови, что может приводить к повышению риска появления выраженной брадикардии и нежелательных явлений.

При одновременном применении с циметидином концентрация небиволола в плазме крови увеличивается (данные о влиянии на фармакологические эффекты отсутствуют). Одновременное применение ранитидина не оказывало влияние на фармакокинетические параметры небиволола.

При одновременном применении небиволола с никардипином концентрации активных веществ в плазме крови несколько увеличиваются, однако это не имеет клинического значения. Одновременный приём этанола, фуросемида или гидрохлоротиазида не влияет на фармакокинетику небиволола. Не установлено клинически значимое взаимодействие небиволола и варфарина.

Контроль артериального давления и частоты сердечных сокращений в начале приёма комбинации гидрохлоротиазида и небиволола должен быть ежедневным.

У пожилых пациентов необходим контроль функции почек (1 раз в 4–5 месяцев). При стенокардии напряжения подобранная доза должна обеспечить частоту сердечных сокращений в покое в пределах 60–80 уд/мин, при нагрузке — не более 110 уд/мин.

Бета-адреноблокаторы могут вызывать брадикардию: дозу следует снизить или отменить препарат, если частота сердечных сокращений менее 50–55 уд/мин.

Пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что на фоне применения бета-адреноблокаторов возможно снижение продукции слёзной жидкости. Бета-адреноблокаторы необходимо применять с осторожностью у следующих групп пациентов:

• с нарушениями периферического кровообращения, так как возможно усугубление данных симптомов;
• с AV-блокадой I степени, так как бета-адреноблокаторы отрицательно влияют на время проведения импульса;
• со стенокардией Принцметала вследствие беспрепятственной опосредованной альфа-рецепторами вазоконстрикции коронарной артерии: бета-адренергические антагонисты могут увеличивать число и продолжительность приступов стенокардии.

Небиволол не влияет на концентрацию глюкозы в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов, поскольку небиволол может маскировать определённые симптомы гипогликемии (например тахикардию, ощущение сердцебиения), вызванные применением гипогликемических средств. Резкая отмена может вызвать обострение симптомов заболевания и развитие тиреотоксического криза.

Контроль концентрации глюкозы в плазме крови следует проводить 1 раз в 4–5 месяцев (у пациентов с сахарным диабетом).

Бета-адреноблокаторы следует применять с осторожностью у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких, поскольку возможно усиление бронхоспазма.

Эффективность бета-адреноблокаторов у курильщиков ниже, чем у некурящих пациентов.

На фоне терапии бета-адреноблокаторами возможно обострение течения псориаза. При решении вопроса о применении комбинации гидрохлоротиазида и небиволола у пациентов с псориазом следует тщательно соотнести предполагаемую пользу и возможный риск обострения течения псориаза.

Особое внимание требуется в случаях проведения хирургического вмешательства под общей анестезией у пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы. Таким пациентам следует отменить комбинацию гидрохлоротиазида и небиволола за 24 часа до оперативного вмешательства, предупредить врача-анестезиолога, что пациент принимает комбинацию гидрохлоротиазида и небиволола. В качестве средства для общей анестезии следует выбрать лекарственные средства с минимальным отрицательным инотропным действием. Следует с осторожностью применять анестетики, которые вызывают угнетение миокарда. Вагусные реакции у пациента можно предотвратить внутривенным введением атропина.

При указаниях в анамнезе на анафилактические реакции, независимо от причины их возникновения, особенно при проведении десенсибилизирующей терапии, лечение комбинацией гидрохлоротиазида и небиволола (за счёт содержания в нём небиволола) может повышать риск возникновения аллергических реакций и способствовать развитию резистентности к лечению эпинефрином (адреналином) в обычных дозах.

Пациентам с феохромоцитомой не следует применять комбинацию гидрохлоротиазида и небиволола до тех пор, пока не назначено лечение альфа-адреноблокаторами. При этом необходимо контролировать артериальное давление. Рекомендуется прекратить терапию при развитии депрессии, вызванной приёмом бета-адреноблокатора (за счёт содержания в нём небиволола). В период терапии необходимо контролировать показатели кислотно-основного состояния и содержание электролитов (калия, натрия, кальция). При продолжительном курсовом лечении необходимо тщательно контролировать клинические симптомы нарушений водно-электролитного баланса, в первую очередь у пациентов группы повышенного риска: с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и нарушениями функции печени; в случае сильной рвоты или при появлении признаков нарушения водно-электролитного баланса, таких как сухость слизистой оболочки полости, чувство жажды, слабость, летаргия, сонливость, беспокойство, мышечные боли или судороги, мышечная слабость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия, жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта.

Гипокалиемии можно избежать применением калийсодержащих средств или пищи, богатой калием (фрукты, овощи), особенно в случае усиленной потери калия (усиленный диурез, продолжительное лечение) или одновременного лечения сердечными гликозидами или кортикостероидными препаратами.

Показано, что тиазиды увеличивают выведение магния почками; это может привести к гипомагниемии.

При сниженной функции почек необходим контроль клиренса креатинина (особенно у пожилых пациентов (старше 65 лет). У таких пациентов препарат может вызывать азотемию, а также могут развиваться кумулятивные эффекты. Если нарушение функции почек очевидно, при наступлении олигурии следует взвесить возможность отмены препарата.

У пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой и умеренной степени тяжести или с прогрессирующими заболеваниями печени тиазиды применяют с осторожностью, поскольку небольшое нарушение водно-электролитного баланса и накопление аммония в сыворотке крови может вызвать печёночную кому.

В случае тяжёлого церебрального и коронарного склероза применение требует особой осторожности.

Лечение тиазидными диуретиками может нарушать толерантность к глюкозе. Во время длительного курса лечения при манифестном и латентно протекающем сахарном диабете необходим систематический контроль метаболизма углеводов; может появиться необходимость в коррекции дозы гипогликемических средств.

Есть данные о том, что тиазидные диуретики, в том числе гидрохлоротиазид, могут вызывать обострение течения системной красной волчанки или волчаночноподобные реакции. Требуется усиленный контроль за пациентами с нарушением метаболизма мочевой кислоты.

У пациентов с гиперурикемией повышен риск развития обострения подагры. В этом случае дозу комбинации следует подбирать индивидуально под контролем концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.

Тиазидные диуретики могут снижать экскрецию кальция почками и приводить к преходящему умеренному повышению содержания кальция в сыворотке крови в отсутствие установленного нарушения кальциевого метаболизма.

Выраженная гиперкальциемия может быть доказательством имеющегося у пациента гиперпаратиреоза. Приём тиазидных диуретиков следует прекратить до проведения исследований функции паращитовидных желёз.

Тиазиды могут снижать количество йода, связывающегося с белками сыворотки крови, без проявления признаков нарушения функции щитовидной железы (за счёт гидрохлоротиазида).

Есть информация о случаях развития реакций фоточувствительности при применении тиазидных диуретиков. Если реакция фоточувствительности возникнет в ходе лечения, рекомендуется приостановить лечение. Если принято решение о необходимости возобновления приёма диуретика, необходимо защищать области тела, которые могут быть подвергнуты воздействию солнечных или УФ-лучей типа A и избегать пребывания на солнце.

Гидрохлоротиазид может повышать концентрацию Хс и триглицеридов в плазме крови.

У пациентов, получающих тиазидные диуретики, реакции повышенной чувствительности могут наблюдаться даже при отсутствии в анамнезе указаний на наличие аллергических реакций или бронхиальной астмы.

Во время терапии комбинацией не рекомендуется употреблять алкоголь.

Гидрохлоротиазид может вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию острой миопии и острому приступу вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают в себя внезапное снижение остроты зрения или боль в глазах, которые проявляются, как правило, в течение нескольких часов или недель от начала терапии гидрохлоротиазидом. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Лечение: как можно быстрее прекратить приём гидрохлоротиазида. Если внутриглазное давление остаётся неконтролируемым, может потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы являются аллергическая реакция на сульфонамиды или пенициллин в анамнезе.

Рекомендуется периодически контролировать содержание калия в сыворотке крови и электрокардиограмму при одновременном применении с сердечными гликозидами и лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT (риск развития желудочковой тахикардии типа «пируэт»).

В период лечения препаратом следует соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Спортсмены должны быть информированы о том, что данный препарат содержит активные вещества, которые могут стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Гидрохлоротиазид относится к классу S5 «Диуретики и маскирующие агенты» запрещённого списка WADA.

ПРИМЕЧАНИЕ: обнаружение в пробе спортсмена в любое время или в соревновательный период, в зависимости от ситуации, любого количества субстанций, разрешённых к применению при соблюдении порогового уровня концентрации, например: формотерола, сальбутамола, катина, эфедрина, метилэфедрина и псевдоэфедрина, в сочетании с диуретиком или маскирующим агентом, будет считаться неблагоприятным результатом анализа (AAF), если только у спортсмена нет одобренного разрешения на терапевтическое использование (ТИ) этой субстанции в дополнение к разрешению на терапевтическое использование диуретика.

Небиволол относится к классу P1 «Бета-блокаторы» запрещённого списка WADA.

Указанные вещества не следует применять для повышения спортивных результатов, поскольку это представляет собой серьёзный риск для здоровья.

Глоссарий

• АТХ

  C07BB12

• Фармакологические группы

  Бета-адреноблокаторы в комбинации с другими препаратами

  Диуретики в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

  I15 Вторичная гипертензия

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)