Гидрохлоротиазид + Рамиприл

Комбинированный препарат, в состав которого входят: ингибитор АПФ — рамиприл и тиазидный диуретик — гидрохлоротиазид. Обладает гипотензивным и диуретическим действием.

Сочетание двух действующих веществ обладает комбинированным антигипертензивным действием, вследствие чего артериальное давление снижается в большей степени, чем при приёме каждого из них в отдельности.

Гидрохлоротиазид

Тиазидный диуретик, действует в кортикальном сегменте петли Генле и дистальных отделах почечных канальцев. Тормозит реабсорбцию ионов хлора и натрия (за счёт антагонистического взаимодействия с транспортным ферментом Na⁺Cl^-) и усиливает реабсорбцию ионов кальция (механизм неизвестен). Повышение количества и/или скорости поступления ионов натрия и воды в кортикальный сегмент собирательных трубочек приводит к увеличению секреции и выведения ионов калия и водорода. У больных с нормальной функцией почек увеличение диуреза отмечается после однократного приёма гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг. Увеличение выведения с мочой ионов натрия и хлора и несколько менее выраженное увеличение выведения ионов калия зависят от дозы гидрохлоротиазида. После приёма гидрохлоротиазида внутрь диуретический и натрийуретический эффекты развиваются через 1–2 часа, достигают максимума через 4–6 часов и сохраняются в течение 10–12 часов. Диурез, вызванный тиазидами, сначала приводит к уменьшению объёма циркулирующей крови, сердечного выброса и системного артериального давления. Возможна активация системы ренин-ангиотензин-альдостерон. При длительном применении гидрохлоротиазида поддержание гипотензивного эффекта обеспечивается, вероятно, за счёт уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления. Сердечный выброс возвращается к исходным значениям, сохраняется небольшое уменьшение объёма плазмы и увеличение активности ренина плазмы.

Рамиприл

Антигипертензивный препарат, относящийся к группе ингибиторов АПФ. Является пролекарством, из которого в организме образуется активный метаболит рамиприлат. Механизм антигипертензивного действия связан с конкурентным ингибированием активности АПФ, которое приводит к снижению скорости превращения ангиотензина I в ангиотензин II, являющийся мощным сосудосуживающим веществом. В результате уменьшения концентрации ангиотензина II происходит вторичное увеличение активности ренина плазмы за счёт устранения отрицательной обратной связи при высвобождении ренина и прямое снижение секреции альдостерона. Благодаря сосудорасширяющему действию уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление (постнагрузку), давление заклинивания в лёгочных капиллярах (преднагрузку) и сопротивление в лёгочных сосудах; повышает минутный объём сердца и толерантность к нагрузке.

У пациентов с признаками хронической сердечной недостаточности после инфаркта миокарда снижает риск внезапной смерти, прогрессирование сердечной недостаточности в тяжёлую/резистентную недостаточность и уменьшает число госпитализаций по поводу сердечной недостаточности.

Рамиприл значительно снижает частоту инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти у пациентов с повышенным кардиоваскулярным риском вследствие сосудистых заболеваний (ишемическая болезнь сердца, перенесённый инсульт или заболевания периферических сосудов) или сахарного диабета, у которых имеется как минимум один дополнительный фактор риска (микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышение уровня общего холестерина, низкий уровень липопротеинов высокой плотности, курение). Снижает общую смертность и потребность в процедурах по реваскуляризации, замедляет возникновение и прогрессирование хронической сердечной недостаточности. Как у пациентов с сахарным диабетом, так и без него, рамиприл значительно снижает имеющуюся микроальбуминурию и риск развития нефропатии. Эти эффекты отмечаются у пациентов как с повышенным, так и с нормальным артериальным давлением.

Гипотензивный эффект рамиприла развивается примерно через 1–2 часа, достигает максимума в пределах 3-6 часов, продолжается не менее 24 часов.

Гидрохлоротиазид

После приёма внутрь всасывается на 60–80 %. Время достижения максимальной плазменной концентрации составляет 1,5–3 часа. Изменения всасывания под влиянием приёма пищи не имеют клинического значения. В диапазоне терапевтических доз системная биодоступность гидрохлоротиазида примерно пропорциональна величине дозы. При регулярном приёме гидрохлоротиазида его фармакокинетика не изменяется. Гидрохлоротиазид накапливается в эритроцитах. В фазе выведения его концентрация в эритроцитах в 3–9 раз больше, чем в плазме крови. Связывание с белками плазмы крови — 40–70 %. V_SS в конечной фазе выведения составляет 3–6 л/кг (что эквивалентно 210–420 л при массе тела 70 кг). Метаболизируется в очень малой степени. Его единственным обнаруженным в следовых количествах метаболитом является 2-амино-4-хлоро-М-бензендисульфонамид. Выведение гидрохлоротиазида из плазмы двухфазно: период полувыведения начальной фазы составляет 2 часа, конечной фазы (через 10–12 часов после приёма) — около 10 часов. У пациентов с нормальной функцией почек выведение осуществляется почти исключительно почками. В целом 50–75 % принятой внутрь дозы выводится с мочой в неизменённом виде.

Рамиприл

При приёме внутрь абсорбция составляет 50–60 %, пища не влияет на степень всасывания, но замедляет абсорбцию. Максимальная плазменная концентрация достигается через 2–4 часа. В печени метаболизируется с образованием активного метаболита рамиприлата (в 6 раз активнее ингибирует АПФ, чем рамиприл), неактивного дикетопиперазина и глюкуронизируется. Все образуемые метаболиты, за исключением рамиприлата, фармакологической активности не имеют. Связывание с белками плазмы для рамиприла — 73 %, рамиприлата — 56 %. Биодоступность после приёма внутрь 2,5–5 мг рамиприла — 15–28 %; для рамиприлата — 45 %. После ежедневного приёма рамиприла в дозе 5 мг/сут устойчивая концентрация рамиприлата в плазме достигается к 4 дню.

Период полувыведения для рамиприла — 5,1 часа; в фазе распределения и элиминации падение концентрации рамиприлата в сыворотке крови происходит с периодом полувыведения — 3 часа, затем следует переходная фаза с периодом полувыведения — 15 часов, и длительная конечная фаза с очень низкими концентрациями рамиприлата в плазме и периодом полувыведения — 4–5 дней. Период полувыведения увеличивается при хронической почечной недостаточности. Объёим расперделения рамиприла составляет 90 л, рамиприлата — 500 л. Почками выводится 60 %, через кишечник — 40 % (преимущественно в виде метаболитов). При нарушении функции почек выведение рамиприла и его метаболитов замедляется пропорционально снижению клиренса креатинина; при нарушении функции печени замедляется превращение в рамиприлат; при сердечной недостаточности концентрация рамиприлата повышается в 1,5–1,8 раза.

Артериальная гипертензия (лечение пациентов, которым показана комбинированная терапия).

• Повышенная чувствительность к рамиприлу, другим ингибиторам АПФ, гидрохлоротиазиду, другим тиазидным диуретикам, производным сульфонамида;
• ангионевротический отёк (наследственный или идиопатический, а также после приёма ингибиторов АПФ) в анамнезе;
• тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин на 1,73 м²) или гемодиализ;
• гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной почки);
• клинически значимые нарушения водно-электролитного баланса, такие как гипокалиемия, гипомагниемия или гиперкальциемия (возможность их усугубления при лечении комбинацией гидрохлоротиазида и рамиприла);
• тяжёлые нарушения функции печени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) (отсутствие клинического опыта применения; известно, что при этих состояниях минимальные нарушения водно-электролитного баланса могут спровоцировать печёночную кому);
• анурия (в связи с наличием в составе комбинации гидрохлоротиазида);
• гемодиализ или гемофильтрация с использованием некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью, таких как высокопроточные мембраны из полиакрилнитрила (опасность развития реакций повышенной чувствительности, в том числе тяжёлых анафилактоидных реакций), и аферез липопротеинов высокой плотности с использованием декстрана сульфата (опасность развития реакций повышенной чувствительности, в том числе тяжёлых анафилактоидных реакций);
• тяжёлая артериальная гипотензия;
• одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <60 мл/мин);
• одновременный приём с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией;
• беременность;
• лактация (период грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет.

• Сочетание комбинации гидрохлоротиазида и рамиприла с препаратами, содержащими алискирен, или АРА II (при двойной блокаде РААС имеется повышенный риск резкого снижения артериального давления, развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек);
• состояния, сопровождающихся повышенной активностью РААС, при которых при ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения артериального давления с ухудшением функции почек: тяжёлая и особенно злокачественная артериальная гипертензия;
• хроническая сердечная недостаточность, особенно тяжёлая или по поводу которой принимаются другие препараты с антигипертензивным действием;
• гемодинамически значимое нарушение оттока крови из левого желудочка или притока крови в левый желудочек (гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана), гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• реноваскулярные заболевания, включая гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (требуется тщательный контроль концентрации креатинина в крови);
• предшествующее лечение диуретиками;
• нарушение водно-электролитного баланса в результате недостаточного потребления жидкости и/или поваренной соли, диареи, рвоты, обильного потоотделения (при неадекватном восполнении потерь жидкости и натрия).
• состояние после трансплантации почки (требуется тщательный мониторинг почечной функции, особенно в начале лечения);
• нарушение функции печени (риск ухудшения функции печени, отсутствие достаточного клинического опыта применения комбинации гидрохлоротиазида и рамиприла).
• системные заболевания соединительной ткани, такие как красная системная волчанка или склеродермия (повышается риск нарушения иммунных реакций, риск снижения числа лейкоцитов в периферической крови);
• угнетение костномозгового кроветворения, сопутствующая терапия кортикостероидами (глюкокортикостероиды и минералокортикостероиды), иммуномодуляторами, цитостатиками, антиметаболитами, аллопуринолом, прокаинамидом (повышается риск лейкоцитопении в периферической крови.
• сахарный диабет (риск развития гиперкалиемии, а в случае применения гипогликемических препаратов — инсулина, гипогликемических средств для приёма внутрь (производные сульфонилмочевины) — риск развития гипогликемических реакций в связи с наличием в составе комбинации рамиприла и риск повышения концентрации глюкозы в крови в связи с наличием в составе комбинации гидрохлоротиазида).
• возраст старше 65 лет (риск более выраженного антигипертензивного действия, незначительный опыт применения комбинации гидрохлоротиазида и рамиприла, требуется более регулярный контроль функции почек).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения препарата при беременности не проведено.

Применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности сочетается с нарушениями, которые могут возникать у плода и новорождённого, включая снижение артериального давления, гипоплазию костей черепа, анурию, обратимую или необратимую почечную недостаточность и летальный исход. Также сообщалось о развитии олигогидрамниона, по-видимому, вследствие ухудшения функции почек плода; олигогидрамнион в таких случаях сопровождался развитием контрактур конечностей плода, черепно-лицевых деформаций и гипоплазии лёгких. Были также зарегистрированы преждевременные роды, задержка внутриутробного развития и незаращения боталлова (артериального) протока, хотя неизвестно, обусловлены ли эти явления воздействием ингибиторов АПФ.

Тиазидные диуретики проникают через плацентарный барьер и обнаруживаются в пуповинной крови. Применение диуретиков у беременных не рекомендуется, так как возможно развитие фетальной или неонатальной желтухи, тромбоцитопении и возможно других нежелательных реакций, которые наблюдаются у взрослых.

В период лечения комбинацией гидрохлоротиазида и рамиприла женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если препарат применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Необходимо тщательное наблюдение за новорождёнными, чьи матери принимали комбинацию гидрохлоротиазида и рамиприла во время беременности, с целью контроля артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Применение во время беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения препарата в период грудного вскармливания не проведено.

Гидрохлоротиазид и рамиприл проникают в грудное молоко.

Тиазидные диуретики при их применении в высоких дозах, вызывая интенсивный диурез, могут подавлять лактацию.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Внутрь — по 1 таблетке (гидрохлоротиазид/рамиприл: 12,5/2,5 мг или 25/5 мг) 1 раз в сутки. При необходимости доза может увеличиваться с интервалом 2–3 недели.

Гидрохлортиазид

Нарушение водно-электролитного баланса

Часто — гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия и гипохлоремический алкалоз: сухость слизистой оболочки полости рта, чувство жажды, аритмия, изменения в настроении или психике, судороги и боли в мышцах, тошнота, рвота, необычная утомляемость или слабость; гипохлоремический алкалоз может вызывать печёночную энцефалопатию или печёночную кому; гипонатриемия (спутанность сознания, судороги, летаргия, замедление процесса мышления, повышенная утомляемость, возбудимость, раздражительность, мышечные судороги).

Метаболические нарушения

Часто — гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия с развитием приступа подагры, декомпенсация сахарного диабета, снижение толерантности к глюкозе, увеличение концентрации Хс и триглицеридов в крови.

Со стороны пищеварительной системы

Редко — холецистит, панкреатит, холестатическая желтуха, диарея, сиалоаденит, запор, анорексия, тошнота, рвота; нечасто — гингивит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко — брадикардия, ортостатическая гипотензия, васкулит.

Со стороны нервной системы и органов чувств

Редко — головокружение, обморок, преходящая нечёткость зрения, острая миопия, острый приступ закрытоугольной глаукомы, головная боль, парестезия, ксантопсия, уменьшение выделения слёзной жидкости.

Со стороны органов кроветворения

Очень редко — лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, апластическая анемия.

Реакции повышенной чувствительности

Редко — крапивница, кожная сыпь и кожный зуд, пурпура, некротизирующий васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и некардиогенный отёк лёгкого), фотосенсибилизация, анафилактические реакции вплоть до шока.

Со стороны костно-мышечной системы

Редко — мышечная слабость; частота неизвестна — артралгия, спастические мышечные сокращения, мышечная ригидность, тетания.

Прочие

Снижение потенции, нарушение почечной функции, интерстициальный нефрит, обострение течения системной красной волчанки.

Рамиприл

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Артериальная гипотензия; редко — боли в груди, тахикардия.

Со стороны центральной нервной системы

Головокружение, слабость, головная боль; редко — нарушения сна, настроения.

Со стороны системы пищеварения

Диарея, запор, потеря аппетита; редко — стоматит, боли в животе, панкреатит, холестатическая желтуха.

Со стороны дыхательной системы

Сухой кашель, бронхит, синусит.

Со стороны мочевыделительной системы

Редко — протеинурия, повышение концентрации креатинина и мочевины в крови (главным образом у пациентов с нарушением функции почек).

Со стороны системы кроветворения

Редко — нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны лабораторных показателей

Гипокалиемия, гипонатриемия.

Аллергические реакции

Кожная сыпь, ангионевротический отёк и другие реакции гиперчувствительности.

Прочие

Редко — мышечные спазмы, импотенция, алопеция.

Симптомы

При передозировке возможно развитие стойкого увеличения количества выделяемой мочи, симптомов чрезмерной периферической вазодилатации (с выраженным снижением артериального давления, развитием шока), брадикардии, нарушений водно-электролитного баланса, почечной недостаточности, нарушений сердечного ритма, угнетения сознания вплоть до развития комы, церебральных судорог, парезов и паралитической кишечной непроходимости.

У пациентов с нарушением оттока мочи (например при гиперплазии предстательной железы) обильный диурез может спровоцировать острую задержку мочи с перерастяжением мочевого пузыря.

Лечение

При возможности в течение первых 30 минут следует провести промывание желудка, дать принять адсорбенты, натрия сульфат. В случае развития стойкого снижения артериального давления в дополнение к терапии, направленной на восполнение объёма циркулирующей крови и электролитов, показано введение агонистов альфа₁-адренергических рецепторов (норэпинефрин (норадреналин), допамин). В случае рефрактерной к медикаментозному лечению брадикардии может потребоваться постановка временного искусственного водителя ритма. При передозировке необходимо контролировать сывороточные концентрации креатинина и электролитов.

Отсутствует опыт, касающийся эффективности форсированного диуреза, изменения pH мочи, гемофильтрации или гемодиализа для ускорения выведения рамиприла и рамиприлата. Гидрохлоротиазид может выводиться с помощью гемодиализа. Если всё же предполагается провести гемодиализ или гемофильтрацию, следует принимать во внимание опасность развития анафилактоидных реакций при применении высокопроточных мембран и не использовать их.

Противопоказанные комбинации

Экстракорпоральные виды лечения, такие как гемодиализ или гемофильтрация с определёнными высокопроточными мембранами (полиакрилонитриловые мембраны) и аферез липопротеинов высокой плотности с декстрана сульфатом.Риск развития тяжёлых анафилактоидных реакций.

Одновременное применение комбинации гидрохлоротиазида и рамиприла и препаратов, содержащих алискирен. Одновременное применение комбинации гидрохлоротиазида и рамиприла и препаратов, содержащих алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <60 мл/мин) противопоказано и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение комбинации гидрохлоротиазида и рамиприла и АРА II. Одновременное применение комбинации гидрохлоротиазида и рамиприла и АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Нерекомендуемые комбинации

С солями калия, калийсберегающими диуретиками (например спиронолактон, эплеренон, амилорид, триамтерен), другими препаратами, способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови (включая АРА II, такролимус, циклоспорин, триметоприм и сульфаметоксазол, входящие в состав котримоксазола (комбинированное антибактериальное средство, содержащее сульфаметоксазол и триметоприм). Возможно повышение содержания калия в сыворотке крови, иногда значительно выраженное (при одновременном применении требуется тщательный контроль содержания калия в сыворотке крови).

Комбинации, при применении которых следует соблюдать осторожность

С гипотензивными и другими лекарственными средствами, обладающими антигипертензивным действием (нитраты, трициклические антидепрессанты). Возможно потенцирование антигипертензивного действия.

Со средствами для общей анестезии, барбитуратами, этанолом. Возможно развитие ортостатической гипотензии. Рамиприл может приводить к увеличению симптомов вазодилатации и за счёт этого потенцировать этот эффект этанола.

С диуретиками. Возможно чрезмерное снижение артериального давления в начале лечения.

С вазопрессорными адреномиметиками (эпинефрин (адреналин), изопротеренол, добутамин, допамин). Уменьшение антигипертензивного действия комбинации гидрохлоротиазида и рамиприла. Рекомендуется тщательно контролировать артериальное давление. Кроме того, вазопрессорное действие адреномиметиков может быть ослаблено гидрохлоротиазидом.

С аллопуринолом, иммуносупрессивными средствами, кортикостероидами (глюкокортикостероиды и минералокортикостероиды), прокаинамидом, цитостатиками и другими средствами, которые могут изменять картину периферической крови. Увеличивается вероятность развития нарушений со стороны крови.

С солями лития. Возможно уменьшение экскреции лития, приводящее к повышению сывороточных концентраций лития и увеличению его токсичности. Поэтому необходимо контролировать сывороточные концентрации лития.

С гипогликемическими препаратами (инсулин, гипогликемические средства для приёма внутрь (производные сульфонилмочевины). Ингибиторы АПФ могут уменьшать инсулинорезистентность. В отдельных случаях у пациентов, получающих гипогликемические средства, такое уменьшение инсулинорезистентности может приводить к развитию гипогликемии. Этот эффект может развиться через несколько дней или месяцев лечения. Гидрохлоротиазид способен ослаблять действие гипогликемических средств. Поэтому на начальном этапе одновременного назначения гипогликемических средств и комбинации гидрохлоротиазида и рамиприла особенно требуется регулярный контроль концентрации глюкозы в крови.

С вилдаглиптином, другими глиптинами и эстрамустином. Увеличение частоты развития ангионевротического отёка.

С ингибиторами mTOR (mammalion Target of Rараmуcin — мишень рапамицина в клетках млекопитающих), например темсиролимусом. У пациентов, принимающих одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR, наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отёка.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

С нестероидными противовоспалительными препаратами (индометацин, ацетилсалициловая кислота (>3 г/сутки). Возможно ослабление действия комбинации гидрохлоротиазида и рамиприла, повышение риска нарушения функции почек и увеличения содержания калия в сыворотке крови. Рекомендуется строгий контроль сывороточных концентраций креатинина и калия.

С гепарином. Возможное повышение содержания калия в сыворотке крови.

С кортикостероидами (глюкокортикостероиды и минералокортикостероиды), карбеноксолоном, препаратами, содержащими большое количество корня солодки, слабительными (при длительном применении) и другими калийуретическими средствами. Возрастает риск развития гипокалиемии.

С сердечными гликозидами, лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT, антиаритмиками. Потенциальная возможность развития гипокалиемии или гипомагниемии (из-за содержания в составе комбинации гидрохлоротиазида), что может привести к потенцированию проаритмогенного действия этих ЛС или уменьшению антиаритмического действия антиаритмиков.

С метилдопа. Возможен гемолиз.

С солями кальция и препаратами, повышающими содержание кальция в плазме крови. При одновременном применении с гидрохлоротиазидом возможно повышение содержания кальция в сыворотке крови, требуется тщательный мониторинг содержания кальция в сыворотке крови.

С витамином D. При сочетании с гидрохлоротиазидом возможно повышение содержания кальция в сыворотке крови (вследствие замедления выведения кальция почками), требуется тщательный контроль содержания кальция в сыворотке крови.

С карбамазепином. Риск развития гипонатриемии вследствие потенцирующего эффекта гидрохлоротиазида.

С йодсодержащими контрастными средствами. В случае развития дегидратации, вызванной диуретиками, включая гидрохлоротиазид, имеется повышенный риск развития острого нарушения функции почек, особенно при введении высоких доз контрастного средства.

С пенициллином. Гидрохлоротиазид выводится дистальными почечными канальцами и поэтому уменьшает выведение пенициллина.

С хинидином. Гидрохлоротиазид уменьшает выведение хинидина.

Принимаемые внутрь ионообменные смолы, такие как колестирамин и колестипол. Уменьшается абсорбция гидрохлоротиазида.

С курареподобными миорелаксантами. Возможное усиление и пролонгирование миорелаксирующего действия.

С натрия хлоридом. При большом количестве натрия хлорида, поступающего с пищей, возможно ослабление антигипертензивного действия комбинации гидрохлоротиазида и рамиприла.

С десенсибилизирующей терапией. Вероятность и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых увеличивается при ингибировании АПФ. Предполагается, что аналогичные реакции возможны на другие аллергены.

С варфарином, аценокумаролом. При их одновременном назначении с рамиприлом не наблюдается влияние на антикоагулянтное действие этих лекарственных средств.

Влияние на данные лабораторных исследований

Исследование функции паращитовидных желёз. Гидрохлоротиазид стимулирует почечную реабсорбцию кальция и может вызывать гиперкальциемию. Это необходимо учитывать при проведении тестов с целью оценки функции паращитовидных желёз.

Сочетание комбинации гидрохлоротиазида и рамиприла с препаратами, содержащими алискирен, или с АРА II, приводящее к двойной блокаде РААС, не рекомендуется в связи с риском чрезмерного снижения артериального давления, развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек. Одновременное применение комбинации гидрохлоротиазида и рамиприла с лекарственными средствами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или почечной недостаточностью с Cl креатинина <60 мл/мин противопоказано.

Одновременное применение с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией противопоказано.

Ангионевротический отёк

При лечении ингибиторами АПФ, в основном после приёма первой дозы, наблюдались случаи ангионевротического отёка. При развитии ангионевротического отёка во время терапии ингибитором АПФ требуется немедленное прекращение его применения. Ангионевротический отёк с вовлечением гортани может привести к летальному исходу. В случае отёка лица, конечностей, губ, языка или голосовых складок и особенно развития стридорозного дыхания следует прекратить приём комбинации гидрохлоротиазида и рамиприла и незамедлительно начать лечение, направленное на купирование ангионевротического отёка. В случаях, когда отёк локализуется на лице и губах, это состояние обычно разрешается без лечения, тем не менее для снятия симптомов могут применяться антигистаминные средства. При распространении отёка на язык, голосовые связки или глотку возможна обструкция дыхательных путей, в таких случаях необходимо безотлагательно начать соответствующее лечение (в том числе немедленное подкожное или медленное внутривенное введение эпинефрина (адреналина) под контролем электрокардиограммы и артериального давления). Рекомендуется госпитализация не менее чем в течение 12–24 часов и выписка из стационара только после полного купирования симптомов ангионевротического отёка.

Ангионевротический отёк тонкого кишечника

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, сообщалось о развитии ангионевротического отёка тонкого кишечника, который проявлялся болями в животе (с тошнотой или рвотой, или без них), при этом в некоторых случаях одновременно наблюдался ангионевротический отёк лица. Диагноз устанавливается с помощью компьютерной томографии брюшной полости, УЗИ или в момент хирургического вмешательства. Симптомы ангионевротического отёка кишечника проходили после прекращения применения ингибитора АПФ.

Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

Гидрохлоротиазид является производным сульфонамида. Сульфонамид и производные сульфонамида могут вызывать реакции идиосинкразии, приводящие к развитию преходящей миопии и острой закрытоугольной глаукомы, симптомами которых являются острое снижение остроты зрения или боли в глазах. Они обычно возникают в течение от нескольких часов до нескольких недель после начала приёма препарата. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к стойкой потере зрения. Необходимо как можно быстрее прекратить приём комбинации гидрохлоротиазида и рамиприла. Может потребоваться срочное медицинское или хирургическое лечение в случае, если внутриглазное давление остаётся неконтролируемым. Факторами риска для развития острой миопии или вторичной закрытоугольной глаукомы являются анамнестические указания на аллергию к производным сульфонамида или пенициллинам.

Кашель

При приёме комбинации гидрохлоротиазида и рамиприла возможно возникновение сухого кашля, обычно исчезающего после отмены этого средства. Такую вероятность нужно учитывать при проведении дифференциального диагноза кашля.

Анафилактоидные реакции на ингибиторы АПФ

При применении ингибиторов АПФ были описаны опасные для жизни, быстро развивающиеся анафилактоидные реакции, иногда вплоть до развития шока во время проведения гемодиализа с использованием определённых высокопроточных мембран (например полиакрилнитриловые мембраны). Необходимо избегать совместного применения комбинации гидрохлоротиазида и рамиприла и такого типа мембран, например для срочного гемодиализа или гемофильтрации. В данном случае предпочтительно применение других типов мембран или исключение приёма ингибиторов АПФ. Сходные реакции наблюдались при аферезе липопротеинов высокой плотности с применением декстрана сульфата. Этих реакций удавалось избежать с помощью временного прекращения терапии ингибитором АПФ перед проведением каждого очередного афереза. Антигистаминные средства неэффективны для снятия этих реакций. Получены отдельные сообщения о пациентах с продолжительными угрожающими жизни анафилактоидными реакциями, возникающими во время десенсибилизирующего лечения, например ядом пчёл, ос. У некоторых пациентов этих реакций удавалось избегать при предварительной временной отмене ингибиторов АПФ на срок, продолжительностью не менее 24 часов.

Реакции повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду не зависят от наличия в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы.

Артериальная гипотензия

После применения рамиприла, обычно после первой или второй дозы либо после увеличения дозы, возможно развитие артериальной гипотензии, которое наиболее вероятно у пациентов, у которых объём циркулирующей крови был снижен в результате диуретической терапии, ограниченного поступления поваренной соли с пищей, диализа, диареи, рвоты или обильного потоотделения.

Обычно рекомендуется, чтобы дегидратация, гиповолемия и гипонатриемия корректировались перед началом применения комбинации гидрохлоротиазида и рамиприла (однако у пациентов с сердечной недостаточностью восполнение объёма циркулирующей крови следует проводить с большой осторожностью, так как имеется опасность декомпенсации из-за чрезмерной нагрузки объёмом).

Транзиторное чрезмерное снижение артериального давления не является противопоказанием для продолжения терапии после стабилизации артериального давления. В случае повторного чрезмерного снижения артериального давления следует уменьшить дозу или отменить комбинацию гидрохлоротиазида и рамиприла.

Пациенты с активацией РААС

При состояниях, при которых имеет место активация РААС и/или функция почек зависит от её активности, при ингибировании АПФ имеется повышенный риск выраженного снижения артериального давления и нарушения функции почек. Поэтому в таких случаях в начале лечения или увеличения первоначально применяемой дозы требуется контроль артериального давления до того времени, когда больше не ожидается дальнейшее снижение артериального давления.

У пациентов с тяжёлой хронической сердечной недостаточностью (в том числе сопровождающейся почечной недостаточностью) терапия ингибитором АПФ может вызвать чрезмерное снижение артериального давления и сопровождаться олигурией и/или прогрессирующей азотемией с острой почечной недостаточностью вплоть до летального исхода. У таких пациентов начало лечения комбинацией гидрохлоротиазида и рамиприла или его продолжение должно проводиться только после принятия мер против резкого снижения артериального давления и ухудшения функции почек.

Пациенты, для которых чрезмерное снижение артериального давления представляет особую опасность

Особую опасность чрезмерное снижение артериального давления представляет для пациентов с ишемической болезнью сердца или выраженным атеросклерозом мозговых сосудов, так как в этом случае возможно развитие инфаркта миокарда или инсульта. Такие больные подлежат строгому наблюдению в начале лечения и при увеличении дозы комбинации гидрохлоротиазида и рамиприла.

Пациенты с дегидратацией

Всех пациентов следует предупреждать о том, что дегидратация вследствие усиленного потоотделения (в том числе и при жаркой погоде или физической нагрузке), рвоты, диареи может приводить к чрезмерному снижению артериального давления, и в этих случаях вопрос о применяемых дозах рамиприла и гидрохлоротиазида должен решаться врачом.

Приём алкоголя во время лечения

Во время лечения комбинацией гидрохлоротиазида и рамиприла необходимо исключить алкоголь.

В случае чрезмерного снижения артериального давления необходимо уложить пациента в горизонтальное положение с приподнятыми ногами, а при необходимости — начать внутривенную инфузию 0,9 % натрия хлорида для восполнения объёма циркулирующей крови.

Хирургия и общая анестезия

Перед хирургическими вмешательствами (включая стоматологические) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о применении ингибиторов АПФ. Если во время общей анестезии развивается артериальная гипотензия, её можно корректировать путём восполнения объёма циркулирующей крови.

Тиазиды могут усилить эффекты тубокуранина.

Рекомендуется, чтобы лечение ингибиторами АПФ, включая рамиприл, было прекращено (если это возможно) за один день до хирургического вмешательства.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно не реагируют на гипотензивные препараты, действующие через ингибирование РААС. Поэтому комбинация гидрохлоротиазида и рамиприла не является средством выбора для лечения первичного гиперальдостеронизма.

Гематологический контроль

При приёме комбинации гидрохлоротиазида и рамиприла рекомендуется контроль числа лейкоцитов для выявления возможной лейкопении. Регулярный контроль рекомендуется проводить в начале лечения и у пациентов с нарушениями функции почек, системными заболеваниями соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия) или получающих другие препараты, способные изменять картину периферической крови.

При появлении симптоматики, обусловленной лейкопенией (например лихорадка, увеличение лимфатических узлов, тонзиллита), необходим срочный контроль картины периферической крови. В случае появления признаков кровоточивости (мельчайших петехий, красно-коричневых высыпаний на коже и слизистых) необходим также контроль тромбоцитов в периферической крови.

Контроль функции печени

Необходимо провести полное обследование функции печени и другие исследования при выявлении у пациентов симптомов, указывающих на её возможное нарушение: гриппоподобные симптомы, возникающие в первые недели или месяцы лечения (такие как лихорадка, недомогание, мышечные боли, кожная сыпь или аденопатия, указывающие на реакции повышенной чувствительности), боли в животе, тошнота или рвота, потеря аппетита, желтуха, кожный зуд или другие необъяснимые симптомы. В случае подтверждения нарушения функции печени следует прекратить приём комбинации гидрохлоротиазида и рамиприла и при необходимости назначить соответствующее лечение. У пациентов с нарушением печёночной функции или прогрессирующими заболеваниями печени применение тиазидных диуретиков требует осторожности, так как у таких пациентов даже минимальные нарушения водно-электролитного баланса могут спровоцировать печёночную кому.

Контролируемые клинические исследования с участием пациентов с циррозом и/или дисфункцией печени отсутствуют. С особой осторожностью следует применять комбинацию гидрохлоротиазида и рамиприла у пациентов с уже существующими нарушениями печени, которым до начала применения препарата следует определить состояние функции печени и строго её контролировать во время лечения.

Контроль функции почек

Вследствие подавления активности РААС у предрасположенных пациентов возможно ухудшение почечной функции, риск которого увеличивается при одновременном применении диуретиков.

Рекомендуется тщательно контролировать функцию почек, особенно в первые недели лечения и у следующих групп пациентов: с сердечной недостаточностью; реноваскулярными заболеваниями, включая гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (у таких пациентов даже незначительное повышение сывороточных концентраций креатинина может быть проявлением одностороннего снижения почечной функции); нарушениями функции почек; пациентов после трансплантации почки.

У пациентов с нарушением функции почек требуется особая осторожность при применении комбинации гидрохлоротиазида и рамиприла, и в этих случаях применяют меньшие дозы этого средства.

Гидрохлоротиазид может способствовать развитию или усиливать азотемию. Кумулятивные эффекты комбинации гидрохлоротиазида и рамиприла возможны у пациентов с нарушением почечной функции. Если усиливающиеся азотемия и олигурия развиваются во время лечения тяжёлого прогрессирующего заболевания почек, диуретическую терапию необходимо прекратить.

Недостаточный опыт накоплен в отношении применения комбинации гидрохлоротиазиад и рамиприла у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) и пациентов, находящихся на гемодиализе.

Контроль лабораторных показателей

При терапии комбинацией гидрохлоротиазида и рамиприла необходим контроль содержания натрия, калия, кальция, мочевой кислоты в сыворотке крови и глюкозы в крови. Пациентам с нарушениями функции почек, нарушениями водно-электролитного баланса требуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови.

Другие предосторожности

Тиазидные диуретики могут снижать концентрацию в крови связанного с белком йода, не вызывая признаков дисфункции щитовидной железы.

Тиазидные диуретики могут вызвать временное и небольшое повышение содержания кальция в сыворотке при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Прежде чем проводить анализы функции паращитовидных желёз, следует отменить тиазидные диуретики.

К факторам риска развития гиперкалиемии относится почечная недостаточность, сахарный диабет и одновременное применение средств для лечения гипокалиемии или других лекарственных средств, способных повышать содержание калия в сыворотке. Следует предупреждать пациентов не применять заменители соли, содержащие калий, без предварительной консультации с врачом.

В случае возникновения синкопального состояния — прекратить приём комбинации гидрохлоротиазида и рамиприла и сообщить об этом врачу.

В период лечения препаратом следует соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Спортсмены должны быть информированы о том, что данный препарат содержит гидрохлоротиазид, который может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Гидрохлоротиазид относится к классу S5 «Диуретики и маскирующие агенты» запрещённого списка WADA.

ПРИМЕЧАНИЕ: обнаружение в пробе спортсмена в любое время или в соревновательный период, в зависимости от ситуации, любого количества субстанций, разрешённых к применению при соблюдении порогового уровня концентрации, например: формотерола, сальбутамола, катина, эфедрина, метилэфедрина и псевдоэфедрина, в сочетании с диуретиком или маскирующим агентом, будет считаться неблагоприятным результатом анализа (AAF), если только у спортсмена нет одобренного разрешения на терапевтическое использование (ТИ) этой субстанции в дополнение к разрешению на терапевтическое использование диуретика.

Глоссарий

• АТХ

  C09BA05

• Фармакологические группы

  Диуретики в комбинации с другими препаратами

  Ингибиторы АПФ в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

  I15 Вторичная гипертензия

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)