Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид (ГХТЗ) — тиазидный диуретик средней силы. Снижает реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте петли Генле, не влияя на её участок, проходящий в мозговом слое почки, что определяет более слабый диуретический эффект в сравнении с фуросемидом. Блокирует карбоангидразу в проксимальном отделе извитых канальцев, усиливает выведение почками калия (в дистальных канальцах натрий обменивается на калий), гидрокарбонатов и фосфатов. Практически не влияет на кислотно-основное состояние (натрий выводится либо вместе с хлором, либо с гидрокарбонатом, поэтому при алкалозе усиливается выведение гидрокарбонатов, при ацидозе — хлоридов). Повышает выведение магния; задерживает в организме ионы кальция и выведение уратов.

Диуретический эффект развивается через 1–2 часа, достигает максимума через 4 часа, продолжается 6–12 часов. Действие снижается при уменьшении скорости клубочковой фильтрации и прекращается при величине её менее 30 мл/мин.

У больных с несахарным диабетом оказывает антидиуретическое действие (снижает объём мочи и увеличивает её концентрацию).

Снижает артериальное давление за счёт уменьшения объёма циркулирующей крови, изменения реактивности сосудистой стенки, снижения прессорного влияния сосудосуживающих средств (адреналина, норадреналина) и усиления депрессорного влияния на ганглии. На нормальное артериальное давление тиазидные диуретики влияния не оказывают.

Гидрохлоротиазид всасывается быстро из желудочно-кишечного тракта, но неполно. Время достижения максимальной плазменной концентрации при приёме внутрь в дозе 100 мг — 1,5–2,5 часа. На максимуме диуретической активности (примерно через 4 часа после приёма) концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови составляет 2 мкг/мл. В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») возрастает прямо пропорционально увеличению дозы, при назначении 1 раз в сутки кумуляция незначительна. Связь с белками плазмы — 40–60 %. Проникает через гематоплацентарный барьер и в грудное молоко. Период полувыведения — 6,4 часа, при умеренной хронической почечной недостаточности — 11,5 часа, при хронической почечной недостаточности с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин — 20,7 часа. Не метаболизируется печенью. Выводится почками: в основном в неизменённом виде и около 4 % в виде 2-амино-4-хлоро-m-бензенедисульфонамида (уменьшается при щелочной моче) — путём клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в проксимальном отделе нефрона.

• Артериальная гипертензия (монотерапия или в комбинации с другими гипотензивными препаратами);
• отёчный синдром различного генеза (хроническая сердечная недостаточность, нефротический синдром, предменструальный синдром, острый гломерулонефрит, хроническая почечная недостаточность, портальная гипертензия, лечение кортикостероидами);
• контроль полиурии (преимущественно при нефрогенном несахарном диабете);
• профилактика образования камней в мочеполовом тракте у предрасположенных пациентов (уменьшение гиперкальциурии).

• Повышенная чувствительность к гидрохлоротиазиду;
• повышенная чувствительность к сульфонамидам, другим тиазидным диуретикам;
• анурия;
• тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин)
• тяжёлая печёночная недостаточность;
• трудно контролируемый сахарный диабет;
• болезнь Аддисона;
• подагра;
• детский возраст (до 3 лет).

• Гипокалиемия;
• гипонатриемия;
• гиперкальциемия;
• ишемическая болезнь сердца;
• цирроз печени (риск развития гипомагниемии);
• пожилой возраст;
• одновременный приём сердечных гликозидов;
• прогрессирующие заболевания печени (риск развития печёночной комы);
• миопия;
• закрытоугольная глаукома;
• сахарный диабет;
• гиперхолестеринемия;
• гипертриглицеридемия;
• гиперурикемия;
• системная красная волчанка;
• тяжёлый коронарный и церебральный склероз.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения гидрохлоротиазида при беременности не проведено.

Исследования на животных не выявили признаков неблагоприятного действия на плод.

Применение во время беременности по назначению врача, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения гидрохлоротиазида в период грудного вскармливания не проведено.

Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко.

Рекомендуется избегать применения гидрохлоротиазида в первый месяц грудного вскармливания, поскольку имеются сообщения о подавлении лактации.

Для снижения артериального давления: внутрь, 25–50 мг/сут, при этом незначительный диурез и натрийурез отмечаются лишь в первый день приёма (назначают длительно в комплексе с другими гипотензивными лекарственными средствами: вазодилататорами, ингибиторами АПФ, симпатолитиками, бета-адреноблокаторами). Некоторым больным достаточно начальной дозы в 12,5 мг, как в виде монотерапии, так и в комбинации с др. гипотензивными лекарственными средствами. При увеличении дозы с 25 до 100 мг наблюдаются пропорциональное увеличение диуреза, натрийуреза и снижение артериального давления. Гипотензивное действие проявляется в течение 3–4 дней; для достижения оптимального эффекта может потребоваться до 3–4 недель. При отёчном синдроме (в зависимости от состояния и реакции больного) назначают в суточной дозе 25–100 мг, принимают однократно (утром) или 1 раз в 2 дня. В зависимости от клинической реакции доза может быть снижена до 25–50 мг 1 раз в сутки или 1 раз в 2 дня. В тяжёлых случаях в начале лечения могут потребоваться дозы до 200 мг в сутки. При предменструальном синдроме обычная доза составляет 25 мг в сутки и применяется от начала проявления симптомов до начала менструации. Лицам пожилого возраста — 12,5 мг 1–2 раза в день. Детям с 3 лет — по 1–2 мг/кг/сут или 30–60 мг/м² поверхности тела 1 раз в сутки. После 3–5 дней лечения рекомендуется сделать перерыв на 3–5 дней. В качестве поддерживающей терапии в указанной дозе назначают 2 раза в неделю. При использовании прерывистого курса лечения с приёмом через 1–3 дня или в течение 2–3 дней с последующим перерывом снижение эффективности выражено в меньшей степени и побочные эффекты развиваются реже. При нефрогенном несахарном диабете — рекомендованная суточная доза 50–150 мг (в несколько приёмов) до достижения лечебного эффекта (уменьшение жажды и полиурии), в дальнейшем возможно снижение дозы. Для профилактики образования камней — 50 мг 2 раза в сутки.

Частота побочных эффектов приведена в следующей градации: очень часто (более 1/10); часто (более 1/100, менее 1/10); нечасто (более 1/1 000, менее 1/100); редко (более 1/10 000, менее 1/1 000); очень редко (менее 1/10 000, в том числе отдельные сообщения); неуточнённой частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Нарушения водно-электролитного баланса

Часто — гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия и гипохлоремический алкалоз: сухость слизистой оболочки полости рта, жажда, аритмия, изменения в настроении или психике, судороги и боли в мышцах, тошнота, рвота, необычная утомляемость или слабость; гипохлоремический алкалоз может вызывать печёночную энцефалопатию или печёночную кому; гипонатриемия (спутанность сознания, судороги, летаргия, замедление процесса мышления, повышенная утомляемость, возбудимость, раздражительность, мышечные судороги).

Метаболические нарушения

Часто — гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия с развитием приступа подагры. Лечение тиазидами может снижать толерантность к глюкозе, и латентно протекающий сахарный диабет может манифестировать. При применении высоких доз могут повышаться концентрации липидов в сыворотке крови.

Со стороны пищеварительной системы

Редко — холецистит, панкреатит, холестатическая желтуха, диарея, сиаладенит, запор, анорексия, тошнота, рвота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко — брадикардия, ортостатическая гипотензия, васкулит.

Со стороны нервной системы и органов чувств

Редко — головокружение, обморок, преходящая нечёткость зрения, острая миопия, острый приступ закрытоугольной глаукомы, головная боль, парестезия.

Со стороны органов кроветворения

Очень редко — лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, апластическая анемия.

Реакции повышенной чувствительности

Редко — крапивница, кожная сыпь и зуд, пурпура, некротизирующий васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и некардиогенный отёк лёгкого), фотосенсибилизация, анафилактические реакции вплоть до шока.

Со стороны костно-мышечной системы

Редко — мышечная слабость.

Прочие — снижение потенции, нарушение почечной функции, интерстициальный нефрит, обострение течения системной красной волчанки.

Симптомы передозировки гидрохлоротиазидом

Острая потеря жидкости и электролитов.

Сердечно-сосудистые симптомы

Тахикардия, выраженное снижение артериального давления, шок.

Нейромышечные симптомы

Слабость, спутанность сознания, головокружение и спазмы икроножных мышц, парестезия, нарушения сознания, повышенная утомляемость.

Желудочно-кишечные симптомы

Тошнота, рвота, жажда.

Почечные симптомы

Полиурия, олигурия или анурия (из-за гемоконцентрации).

Лабораторные показатели

Гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия, алкалоз, повышенная концентрация азота мочевины в крови (особенно у пациентов с почечной недостаточностью).

Лечение передозировки гидрохлоротиазидом

Специфического антидота при передозировке гидрохлоротиазидом нет.

Индукция рвоты, промывание желудка могут быть способами выведения препарата. Абсорбцию препарата можно уменьшить, применяя активированный уголь. В случае выраженного снижения артериального давления или шока следует возместить объём циркулирующей крови и электролитов (калий, натрий).

Необходим контроль водно-электролитного баланса (особенно содержание калия в сыворотке крови) и функции почек до установления нормальных значений. Назначение препаратов калия и калийсберегающих диуретиков для компенсации дефицита калия.

Следует избегать одновременного применения гидрохлоротиазида с:

• препаратами лития (почечный клиренс лития снижается, увеличивается его токсичность).
• анксиолитики и снотворные средства — усиление антигипертензивного действия
• противогрибковые средства — повышается риск гипокалиемии, если тиазиды применяют в сочетании с амфотерицином В, максимальная концентрация в плазме крови флуконазола повышается.
• теофиллин — увеличение риска гипокалиемии.

С осторожностью применять гидрохлоротиазид со следующими препаратами:

• гипотензивными препаратами (потенцируется их действие, может появиться необходимость в коррекции дозы)
• сердечными гликозидами (гипокалиемия и гипомагниемия, сопряжённые с действием тиазидных диуретиков, могут усиливать токсичность сердечных гликозидов)
• амиодароном (его применение одновременно с тиазидными диуретиками может вести к повышению риска аритмий, связанных с гипокалиемией)
• гипогликемическими средствами для приёма внутрь и инсулином (снижается их эффективность, может развиваться гипергликемия), может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств.
• метформин следует применять с осторожностью в связи с риском развития лактоацидоза на фоне нарушения функции почек, вызванной гидрохлоротиазидом.
• глюкокортикостероидами, кальцитонином, АКТГ (адренокортикотроный гормон), глицирризиновой кислотой (содержится в корне солодки) (увеличивает степень выведения калия)
• нестероидными противовоспалительными препаратами (включая ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)) — могут снижать диуретический, натрийуретический и гипотензивный эффект диуретиков. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, пожилые пациенты или пациенты с обезвоживанием, в том числе, принимающие диуретики), получающие терапию нестероидными противовоспалительными препаратами, включая ингибиторы ЦОГ-2, лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II или ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента может вызывать дальнейшее ухудшение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности. Данные эффекты обратимы. Одновременное применение этих препаратов должно проводиться с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек.
• недеполяризирующими миорелаксантами (их эффект может усиливаться)
• амантадином (клиренс амантадина может снижаться гидрохлоротиазидом, что приводит к увеличению концентрации амантадина в плазме крови и возможной токсичности)
• колестирамином, который уменьшает абсорбцию гидрохлоротиазида.
• этанолом, барбитуратами и средствами для общей анестезии, которые усиливают эффект ортостатической гипотензии.
• прессорыми аминами (например, эпинефрин (адреналин), норэпинефрин (норадреналин)) — снижение выраженности ответа на приём прессорных аминов.
• соли кальция, витамин D — риск развития гиперкальциемии.
• лекарственные препараты, применяющиеся для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол): может потребоваться коррекция дозы урикозурических препаратов, так как гидрохлоротиазид может вызвать повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Тиазидные диуретики могут увеличить частоту развития реакций гиперчувствительности на аллопуринол.
• антихолинергические препараты (например, атропин, бипериден): увеличивают биодоступность тиазидных диуретиков за счёт снижения моторики желудочно-кишечного тракта.
• цитостатические препараты, например, циклофосфамид, метотрексат: увеличивается миелоподавляющее действие за счёт замедления выведения из организма.
• метилдопа: описаны отдельные случаи гемолитической анемии при одновременном применении.
• одновременное применение циклоспорина увеличивает риск развития гиперурикемии и обострения течения подагры.
• сердечные гликозиды: гипокалиемия и гипомагниемия, вызванные применением тиазидных диуретиков, увеличивают риск развития аритмий при лечении сердечными гликозидами.

Взаимодействие препарата/лабораторные анализы

• Тиазиды могут снижать в плазме крови концентрацию йода, связанного с белками.
• Перед проведением исследований по оценке функции паращитовидных желёз тиазиды следует отменить.
• Концентрация билирубина в сыворотке крови может быть повышена.
• Рекомендуется периодически контролировать содержание калия в сыворотке крови и ЭКГ при одновременном применении с сердечными гликозидами и препаратами, удлиняющими интервал QT (риск развития желудочковой тахикардии типа «пируэт»):
• IA класс антиаритмических средств (например, хинидин, дизопирамид);
• III класс антиаритмических средств (например, амиодарон, дофетилид) и соталол;
• некоторые антипсихотические средства (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, сульпирид, амисульприд, тиаприд, галоперидол, дроперидол);
• другие лекарственные средства (например, цизаприд, дифеманила метилсульфат, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, кетаксерин, мизоластин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин для внутривенного введения).
• Карбамазепин — риск развития сипмтоматической гипонатриемии.

При продолжительном курсовом лечении необходимо тщательно контролировать клинические симптомы нарушений водно-электролитного баланса, в первую очередь, у пациентов группы повышенного риска: пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и нарушениями функции печени; в случае продолжительной рвоты или при появлении признаков нарушения водно-электролитного баланса, таких как сухость слизистой оболочки полости рта, жажда, слабость, летаргия, сонливость, беспокойство, мышечные боли или судороги, мышечная слабость, выраженное снижение артериального давления, олигурия, тахикардия, жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта.

Гипокалиемии можно избежать применением калийсодержащих препаратов или пищи, богатой калием (фрукты, овощи), особенно в случае усиленной потери калия (усиленный диурез, продолжительное лечение) или одновременного лечения сердечными гликозидами или кортикостероидными препаратами.

Показано, что тиазиды увеличивают выведение магния почками; это может привести к гипомагниемии.

При сниженной почечной функции необходим периодический контроль клиренса креатинина. У пациентов с нарушениями функции почек препарат может вызывать азотемию, а также кумулировать. Если нарушение функции почек очевидно, при наступлении олигурии, следует отменить препарат.

Пациентам с печёночной недостаточностью лёгкой и умеренной степени тяжести или с прогрессирующими заболеваниями печени тиазиды назначают с осторожностью, поскольку небольшое изменение водно-электролитного баланса и накопления аммония в сыворотке крови может вызвать печёночную кому.

В случае тяжёлого церебрального и коронарного склероза назначение препарата требует особой осторожности.

Лечение тиазидными диуретиками может нарушать толерантность к глюкозе. Во время длительного курса лечения при манифестном и латентно протекающем сахарном диабете необходим систематический контроль метаболизма углеводов; может появиться необходимость в коррекции дозы гипогликемических препаратов.

Есть данные о том, что тиазидные диуретики, в том числе гидрохлоротиазид, могут вызвать обострение системной красной волчанки или волчаночноподобные реакции. Требуется усиленный контроль за пациентами с нарушением метаболизма мочевой кислоты.

Тиазидные диуретики могут снижать экскрецию кальция почками и приводить к преходящему умеренному повышению содержания кальция в сыворотке крови в отсутствие установленного нарушения кальциевого метаболизма. Выраженная гиперкальциемия может быть доказательством имеющегося у пациента гиперпаратиреоза. Приём тиазидных диуретиков следует прекратить до проведения исследований функции паращитовидных желёз.

Тиазиды могут снижать количество йода, связывающегося с белками сыворотки крови, без проявления признаков нарушения функции щитовидной железы.

Есть информация о случаях развития реакций фоточувствительности при приёме тиазидных диуретиков. Если реакция фоточувствительности возникнет в ходе лечения, рекомендуется приостановить лечение. Если принято решение о необходимости возобновления приёма диуретика, необходимо защищать области тела, которые могут быть подвергнуты воздействию солнечного или ультрафиолетовых лучей типа А и избегать пребывания на солнце.

Гидрохлоротиазид может повышать концентрацию холестерина и триглицеридов в плазме крови.

У пациентов, получающих тиазидные диуретики, реакции повышенной чувствительности могут наблюдаться даже при отсутствии в анамнезе указаний на наличие аллергических реакций или бронхиальной астмы. Имеются сообщения о развитии обострения или прогрессировании системной красной волчанки на фоне применения тиазидных диуретиков.

Во время терапии препаратом не рекомендуется употреблять алкоголь. Гидрохлоротиазид может давать положительный результат при проведении допинг-контроля.

Гидрохлоротиазид может вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию острой миопии и острому приступу вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают в себя: внезапное снижение остроты зрения или боль в глазах, которые проявляются, как правило, в течение нескольких часов или недель от начала терапии гидрохлоротиазидом. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Лечение: как можно быстрее прекратить приём гидрохлоротиазида. Если внутриглазное давление остаётся неконтролируемым, может потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы являются: аллергическая реакция на сульфонамиды или пенициллин в анамнезе.

В начальной стадии применения препарата (длительность этого периода определяется индивидуально) запрещается водить автомобиль и выполнять работы, требующие повышенного внимания.

Гидрохлоротиазид может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Гидрохлоротиазид относится к классу S5 «Диуретики и маскирующие агенты» запрещённого списка WADA.

Не следует применять для повышения спортивных результатов, поскольку это представляет собой серьёзный риск для здоровья.

ПРИМЕЧАНИЕ: обнаружение в пробе спортсмена в любое время или в соревновательный период, в зависимости от ситуации, любого количества субстанций, разрешённых к применению при соблюдении порогового уровня концентрации, например: формотерола, сальбутамола, катина, эфедрина, метилэфедрина и псевдоэфедрина, в сочетании с диуретиком или маскирующим агентом, будет считаться неблагоприятным результатом анализа (AAF), если только у спортсмена нет одобренного разрешения на терапевтическое использование (ТИ) этой субстанции в дополнение к разрешению на терапевтическое использование диуретика.

Глоссарий

• АТХ

  C03AA03

• Фармакологическая группа

  Диуретики

• Коды МКБ 10

  E23.2 Hесахарный диабет

  H40 Глаукома

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

  I15 Вторичная гипертензия

  I15.0 Реноваскулярная гипертензия

  I50.0 Застойная сердечная недостаточность

  I50.9 Сердечная недостаточность неуточнённая

  K76.6 Первичная портальная гипертензия

  N00 Острый нефритический синдром

  N04 Hефротический синдром

  N18 Хроническая почечная недостаточность

  N94.3 Синдром предменструального напряжения

  R35 Полиурия

  R60 Отёк, неклассифицированный в других рубриках

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)