Карботера

Carbotera

Лекарственная форма

лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Состав

1 флакон содержит:

активное вещество: карбоплатин 50 мг, 150 мг или 450 мг;

вспомогательные вещества: маннитол.

Описание

Белый лиофилизированный порошок. Гигроскопичен.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Карбоплатин представляет собой неорганическое комплексное соединение, содержащее тяжёлый металл — платину. Предполагают, что основной механизм действия данного препарата обусловлен связыванием с ДНК, в результате чего образуются преимущественно внутриспиральные сшивки, которые изменяют структуру ДНК и подавляют её синтез. Этот эффект проявляется вне зависимости от фазы клеточного цикла. Гидратация карбоплатина, в результате которой образуется активная форма (формы) препарата, происходит медленнее, чем гидратация цисплатина.

Фармакокинетика

Фармакокинетика карбоплатина является сложным процессом и включает в себя превращения исходного карбоплатина, общей платины и платины, поддающейся ультрафильтрации. Общая платина состоит из связанной с белками и несвязанной с белками платины, в то время как платина, поддающаяся ультрафильтрации, состоит из карбоплатина и несвязанных с белками метаболитов карбоплатина. В фармакокинетических исследованиях карбоплатина обычно измеряется уровень платины, поддающейся ультрафильтрации, поскольку цитотоксичными обычно являются только несвязанная с белками платина или её метаболиты, содержащие платину.

После однократного введения карбоплатина в виде внутривенной инфузии максимальные концентрации карбоплатина, общей платины и платины, поддающейся ультрафильтрации, достигаются практически немедленно. Платина распределяется во всех тканях и жидкостях организма, причём наиболее высокие концентрации наблюдаются в тканях почек, печени, кожи и опухолевых тканях.

Начальные периоды полувыведения (T½) карбоплатина, общей платины и платины, поддающейся ультрафильтрации, при внутривенном введении практически одинаковы; T½карбоплатина составляет 1–2 часа.

Собственно карбоплатин с белками не связывается, а распадается до продуктов, содержащих платину, которые очень быстро связываются с белками. В течение первых 4 часов после введения карбоплатина менее 24 % платины связывается с белками плазмы; через 24 часа количество связанной платины составляет 87 %.

Концентрация карбоплатина и платины, поддающейся ультрафильтрации, снижается в соответствии с двухфазной моделью. Концентрация общей платины снижается в соответствии с трёхфазной моделью. При нормальной функции почек периоды полувыведения карбоплатина и платины, поддающейся ультрафильтрации, составляют 2–3 часа. Конечный период полувыведения общей платины составляет 4–6 дней.

Карбоплатин и его платиносодержащие метаболиты в основном выводятся с мочой. При нормальной функции почек около 65 % дозы карбоплатина выводится с мочой в течение 12 часов; через 24 часа выводится 71 % дозы. Значительная часть выводится в виде неизмененного карбоплатина. Карбоплатин (в виде карбоплатина, поддающегося ультрафильтрации) эффективно выводится гемодиализом.

В моче через 24 часа вся платина присутствует в виде карбоплатина. Только 3–5 % введённой платины выводится с мочой в период 24–96 часов.

Так как карбоплатин выводится почти полностью посредством клубочковой фильтрации, лишь очень малая концентрация карбоплатина присутствует в почечных канальцах, что, возможно, объясняет небольшой нефротоксический потенциал препарата по сравнению с цисплатином.

Показания

  • Рак яичников;
  • герминогенные опухоли мужчин и женщин;
  • рак лёгкого;
  • рак шейки матки;
  • злокачественные опухоли головы и шеи;
  • переходно-клеточный рак мочевого пузыря.

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к карбоплатину или другим платиносодержащим соединениям;
  • выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина равен или ниже 15 мл/мин);
  • выраженная миелосупрессия;
  • обильные кровотечения;
  • беременность и период кормления грудью;
  • детский возраст (безопасность и эффективность изучена недостаточно).

С осторожностью

При угнетении костномозгового кроветворения (в том числе на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), предшествующей терапии нефротоксическими препаратами (например цисплатином), нарушениях слуха, острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы, в поствакцинальном периоде.

Способ применения и дозы

Карбоплатин может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. При выборе дозы и режима дозирования в каждом индивидуальном случае следует пользоваться специальной литературой. Препарат вводится внутривенно (в/в) в следующих дозовых режимах:

  • 300–400 мг/м2 в/в капельно в течение 15–60 мин-или в виде 24-часовой инфузии;
  • 100 мг/м2 в/в капельно в течение 15–60 мин ежедневно в течение 5 дней;

Введение препарата повторяют с интервалом не менее 4-х недель при показателях тромбоцитов не менее 100000 клеток/мкл крови и нейтрофилов не менее 2000 клеток/мкл крови. Введение жидкости до или после применения карбоплатина, а также достижение форсированного диуреза не требуется.

В зависимости от состояния костного мозга или функции почек терапевтическая доза карбоплатина может корригироваться следующим образом:

  • при снижении количества тромбоцитов до 50000/мкл и/или нейтрофилов до 500/мкл при предыдущих курсах терапии карбоплатином корректировки дозы не требуется;
  • при наблюдавшихся минимальных значениях тромбоцитов менее 50000/мкл и/или нейтрофилов менее 500/мкл при предшествующем курсе терапии карбоплатином следует рассмотреть возможность снижения следующей дозы на 25 % как в случаях монотерапии, так и в комбинированных схемах лечения;
  • при нарушении функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) возрастает риск развития токсических эффектов карбоплатина, в связи с чем рекомендуемые дозы карбоплатина составляют при клиренсе креатинина 41–59 мл/мин — 250 мг/м2, при клиренсе креатинина 16–40 мл/мин — 200 мг/м2;
  • пациентам с факторами риска, такими как, например, проводимые ранее курсы миелосупрессивной терапии, возраст более 65 лет, низкий функциональный статус (ECOG-Zubrod 2–4 или показатель по Карновскому ниже 80 %) рекомендуется снижение исходной дозы карбоплатина на 20–25 %.

Определение дозы по формуле

Определить исходную дозу препарата в миллиграммах можно по формуле Кальверта, описывающей зависимость значений скорости гломерулярной фильтрации (СГФ в мл/мин) и желаемую концентрацию карбоплатина в плазме крови от времени (AUC в мг/мл × мин):

Общая Доза (мг)  =  AUC ×  (СГФ +25)

Желательное значение AUCПланируемая химиотерапия препаратом КарботераСтатус больного в отношении лечения
5–7 мг/мл.минМонотерапияРанее нелеченный
4–6 мг/мл.минМонотерапияРанее леченный
4–6 мг/мл.минВ комбинации с циклофосфамидомРанее нелеченный

Подготовка к внутривенному введению

Препарат следует растворить в воде для инъекций в концентрации 10 мг/мл. Полученный раствор перед внутривенным введением разбавляют до концентрации 0,5 мг/мл 5 % раствором декстрозы или 0,9 % раствором натрия хлорида.

Разбавленные растворы препарата стабильны в течение 8 часов при температуре 25 °C и в течение 24 часов при хранении в холодильнике при 4 °C.

Побочные эффекты

Со стороны органов кроветворения: основным токсическим фактором, ограничивающим дозу карбоплатина, является подавление функции костномозгового кроветворения. Миелосупрессия дозозависима. Максимально низкий уровень тромбоцитов и лейкоцитов/гранулоцитов, как правило, достигается через 2–3 недели от начала приёма препарата, при этом тромбоцитопения встречается чаще. Адекватное восстановление до уровня, позволяющего приём следующей дозы карбоплатина, как правило, занимает не менее 4-х недель. У достаточно большого числа пациентов могут также проявляться симптомы анемии (уровень гемоглобину менее 11 г/дл), степень которой зависит от суммарной дозы препарата. Может возникнуть необходимость в проведении трансфузионной терапии, особенно у пациентов, проходящих длительное лечение (например, более 6 циклов приёма препарата). Существует также вероятность развития таких осложнений, как лихорадка, инфекционные заболевания, сепсис/септический шок и кровотечение.

Со стороны системы пищеварения: тошнота, рвота (можно предотвратить предварительным назначением противорвотных средств, непрерывной внутривенной инфузией карбоплатина в течение 24 часов или дробным введением дозы в течение 5 дней подряд), стоматит, диарея или запоры, абдоминальные боли, снижение аппетита, нарушение функции печени (повышение активности ACT, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в сыворотке крови).

Со стороны нервной системы: астения, периферическая полинейропатия (парестезии, снижение глубоких сухожильных рефлексов), снижение остроты зрения вплоть до полной потери зрения или потери способности различать цвета (улучшение или полное восстановление зрения, как правило, происходит в течение нескольких недель после прекращения приёма препарата; у пациентов с нарушением функции почек, проходивших лечение высокими дозами карбоплатина, наблюдалась корковая слепота), снижение слуха, шум в ушах. Длительная терапия препаратом может привести к кумулятивной нейротоксичности.

Со стороны мочеполовой системы: повышение концентраций креатинина и мочевины в сыворотке крови (острые поражения почек наблюдались редко, риск появления нефротоксичности на фоне приёма карбоплатина повышается при увеличении дозы карбоплатина а также у пациентов, которые ранее проходили лечение цисплатином), азооспермия, аменорея.

Со стороны водно-электролитного баланса: гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия и гипомагниемия.

Аллергические реакции: эритематозная сыпь, лихорадка, зуд, крапивница, бронхоспазм, снижение артериального давления, анафилактоидные реакции, аллергические реакции в месте введения препарата. Редко — эксфолиативный дерматит.

Прочие: изменения вкуса, алопеция, гриппоподобные симптомы (повышение температуры, лихорадка), гемолитико-уремический синдром, миалгия/артралгия, сердечная недостаточность, цереброваскулярные нарушения.

Передозировка

Специальные антидоты, применяемые в случае передозировки карбоплатина, неизвестны. При передозировке следует ожидать более выраженных вышеперечисленных побочных реакций. Лечение симптоматическое. В первые 3 часа после введения препарата возможно применение гемодиализа.

Взаимодействие

Применение карбоплатина в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией может повысить риск возникновения гематологической токсичности.

Применение карбоплатина в комбинации с аминогликозидами, а также с другими нефротоксическими препаратами увеличивает риск возникновения нефротоксических и/или ототоксических эффектов.

Не рекомендуется назначать одновременно с другими ЛС, оказывающими нейротоксическое действие.

Особые указания

Лечение препаратом Карботера следует осуществлять под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов.

Не следует применять для приготовления и введения препарата иглы, шприцы, катетеры и инфузионные системы, содержащие алюминий, который может реагировать с карбоплатином, приводя к образованию осадка или потере активности препарата.

Регулярно (раз в неделю) следует проводить контроль форменных элементов периферической крови и показателей функции почек (наиболее чувствительным показателем является клиренс креатинина) и печени.

Периодически рекомендуется проводить неврологические осмотры, особенно у пациентов, ранее проходивших терапию цисплатином и у пациентов старше 65 лет.

Так как препарат Карботера может вызывать кумулятивные ототоксические эффекты, пациентам рекомендуется проводить аудиографические исследования до начала и в течение лечения. В случае клинически значимого нарушения функции слуха может потребоваться соответствующее изменение дозы препарата или прекращение лечения.

Женщинам и мужчинам во время лечения препаратом Карботера следует использовать надёжные способы контрацепции.

При применении препарата Карботера должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для применения цитотоксических препаратов. В случае попадания препарата в глаза их необходимо немедленно промыть большим количеством воды или 0,9 % раствором натрия хлорида. В случае попадания препарата на кожу необходимо немедленно промыть место соприкосновения с препаратом большим количеством воды. В случае вдыхания препарата или попадания его в рот необходимо немедленно обратиться к врачу.

Во время лечения не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг, 150 мг и 450 мг.

Хранение

При температуре не выше 30 °C в защищённом от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года (для дозировки 50 мг и 450 мг).

4 года (для дозировка 150 мг).

Не использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Классификация

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Карботера: