Паклитаксел + Альбумин

Комбинированный препарат, суммирующий эффект которого обусловлен входящими в его состав компонентами.

Механизм действия паклитаксела основан на его способности стимулировать сборку микротрубочек митотического веретена из димерных молекул тубулина и стабилизировать микротрубочки, подавляя их деполимеризацию. Это приводит к подавлению нормальной динамической реорганизации микротубулярной сети в интерфазе митоза, а также вызывает образование аномальных скоплений микротрубочек на протяжении всего клеточного цикла и появление множественных звездообразных скоплений (астеров) в фазе митоза.

Комбинация содержит нанодисперсный паклитаксел, стабилизированный альбумином, с размером наночастиц приблизительно 130 нм, в составе которых паклитаксел находится в некристаллическом (аморфном) состоянии. После внутривенного введения наночастицы быстро диссоциируют с образованием растворимых комплексов паклитаксела, связанного с альбумином, приблизительный размер которых составляет 10 нм. Известно, что альбумин регулирует процессы трансэндотелиального переноса компонентов плазмы, и в исследованиях in vitro было продемонстрировано, что присутствие альбумина в комбинированном препарате стимулирует транспорт паклитаксела через слой клеток эндотелия. Была высказана гипотеза о том, что трансэндотелиальный транспорт опосредован транспортёром альбумина gp-60, и отмечается повышение кумуляции паклитаксела в опухоли вследствие наличия альбумин-связывающего белка — кислого секретируемого белка, богатого цистеином (SPARC).

• Терапия второй и последующих линий у больных метастатическим раком молочной железы, рефрактерного к стандартной антрациклин-содержащей комбинированной химиотерапии (или при наличии противопоказаний), а также при рецидиве заболевания в течение 6 месяцев после завершения адъювантной химиотерапии;
• в комбинации с гемцитабином — в качестве терапии первой линии у взрослых пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы.

• Повышенная чувствительность (к паклитакселу и альбумину человека);
• нейтропения (менее 500/мкл);
• тяжёлые нарушения функции печени;
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (отсутствие достаточных данных по безопасности и эффективности).

При угнетении костномозгового кроветворения (в том числе после химио- или лучевой терапии), лёгких и умеренных нарушениях функции печени, заболеваниях сердца, предшествующей терапии антрациклинами, невропатии, острых инфекционных заболеваниях.

Имеются лишь ограниченные данные об использовании паклитаксела у беременных. Предполагается, что при назначении во время беременности паклитаксел вызывает тяжёлые врождённые дефекты. В экспериментальных исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность препарата.

Применение препарата при беременности противопоказано.

Не известно, выделяется ли паклитаксел с грудным молоком. Учитывая возможные серьёзные побочные реакции у детей, находящихся на грудном вскармливании, Препарат противопоказан кормящим женщинам. Женщины, которым показано лечение препаратом, должны прекратить кормление грудью.

Фертильность

В исследованиях in vivo установлено, что паклитаксел обладает генотоксическим, тератогенным, эмбрио- и фетотоксическим действием, а также снижает репродуктивную функцию как у самцов (атрофия/дегенерация яичек), так и у самок (снижение количества случаев беременности и увеличение количества случаев гибели эмбрионов).

Препарат вызывает бесплодие у самцов крыс. Поэтому, мужчинам следует рекомендовать рассмотреть возможность консервации образцов собственной спермы перед началом лечения, учитывая опасность развития необратимого бесплодия на фоне лечения препаратом.

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины детородного возраста должны использовать надёжные методы контрацепции во время лечения и в течение 1 месяца после прекращения лечения препаратом.

Мужчинам, получающим препарат, не следует участвовать в зачатии ребёнка в течение всего курса терапии, а также в течение 6 месяцев после её окончания.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии и лекарственной формы.

Наиболее частыми и клинически значимыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР), развивающимися на фоне применения препарата, являлись нейтропения, периферическая нейропатия, артралгия/миалгия и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Ниже описаны НЛР, зарегистрированные на фоне лечения комбинацией Паклитаксел + Альбумин — в качестве монотерапии и в комбинации с гемцитабином по всем возможным показаниям.

Для оценки частоты возникновения НЛР препарата в настоящей инструкции используются следующие термины: очень часто (>1/10), часто (<1/10 — >1/100), нечасто (<1/100 ->1/1 000), редко (<1/1 000 — >1/10 000). очень редко (<1/10 000).

Рак молочной железы (монотерапия комбинацией Паклитаксел + Альбумин)

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто — инфекции, инфекции мочевыводящих путей, фолликулит, инфекции верхних дыхательных путей, кандидоз, синусит; нечасто — кандидоз полости рта, назофарингит, флегмона, простой герпес, вирусные инфекции, пневмония, инфекции, ассоциированные с применением катетера, грибковые инфекции, опоясывающий лишай, инфекционные осложнения в месте инъекции, сепсис², нейтропенический сепсис².

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто — метастатические боли, некроз опухоли.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — нейтропения, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения; часто — фебрильная нейтропения; редко — панцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто¹ — реакции гиперчувствительности; редко — тяжёлые реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто — анорексия; часто — обезвоживание, снижение аппетита, гипокалиемия; нечасто — гипофосфатемия, задержка жидкости, гипоальбуминемия, полидипсия, гипергликемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипонатриемия.

Нарушения психики

Часто — бессонница, депрессия, тревожность; нечасто — беспокойство.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто — периферическая нейропатия, нейропатия, гипестезия, парестезия; часто — периферическая сенсорная нейропатия, головная боль, дисгевзия, головокружение, периферическая моторная нейропатия, атаксия, сенсорные нарушения, повышенная сонливость; нечасто — полинейропатия, снижение рефлексов/арефлексия, дискинезия, невралгия, потеря чувствительности, обморок, постуральное головокружение, нейрогенная боль, тремор.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто — повышенное слезоотделение, неясное зрение, синдром «сухого глаза», сухой кератоконъюнктивит, мадароз; нечасто — раздражение глаз, боль в глазах, нарушение зрения, снижение остроты зрения, конъюнктивит, нарушения визуального восприятия, зуд в глазах, кератит; редко — кистоидный отёк жёлтого пятна².

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто — вертиго; нечасто — боль в ушах, шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца

Часто — тахикардия, аритмия, суправентрикулярная тахикардия; редко — брадикардия, остановка сердца, дисфункция левого желудочка, застойная сердечная недостаточность, атриовентрикулярная блокада².

Нарушения со стороны сосудов

Часто — «приливы» крови, повышение артериального давления, лимфатические отёки; нечасто — снижение артериального давления; «холодные» конечности, ортостатическая гипотензия; очень редко — тромбозы.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — интерстициальный пневмонит³, одышка, носовое кровотечение, фаринго-ларингеальные боли, кашель, ринит, ринорея; нечасто — кашель с мокротой, одышка при физической нагрузке, отёк слизистой придаточных пазух носа, ослабленное дыхание, плевральный выпот, аллергический ринит, охриплость, сухость/заложенность носа, свистящее дыхание, тромбоэмболия/эмболия лёгочной артерии.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — тошнота, диарея, рвота, запор, стоматит; часто — боль в животе, вздутие живота, боль в эпигастральной области, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, гипоэстезия слизистой оболочки полости рта; нечасто — дисфагия, метеоризм, глоссалгия, сухость рта, боль в дёснах, жидкий стул, эзофагит, боль внизу живота, язвенные поражения слизистой оболочки полости рта, боль во рту, ректальное кровотечение.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто — гепатомегалия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — алопеция, кожная сыпь; часто — повреждения ногтей, зуд, сухость кожи, эритема, поражения ногтевых пластин (изменения пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа), онихолизис (отслоение ногтей), гиперпигментация кожи, изменения ногтей; нечасто — болезненность ногтевого ложа, высыпания, болевые ощущения в кожных покровах, реакции фоточувствительности, нарушения пигментации кожи, зудящая сыпь, заболевания кожи, повышенная потливость, онихомадез (полная потеря ногтя), эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, дерматит, ночная потливость, макуло-папулёзная сыпь, витилиго, гипотрихоз, чувство дискомфорта в ногтях, генерализованный зуд. повреждения кожных покровов, отёк лица; очень редко — Синдром Стивенса-Джонсона², токсический эпидермальный некролиз².

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто — артралгия, миалгия; часто — боль в конечностях, боль в костях, боль в спине, судороги в мышцах, боль в дистальных отделах конечностей; нечасто — боль в грудной клетке, мышечная слабость, боль в шее, боль в паху, мышечные спазмы, костно-мышечные боли, боль в боку, чувство дискомфорта в конечностях.

Нарушения со стороны ночек и мочевыводящих путей

Нечасто — дизурия, поллакиурия, гематурия, никтурия, полиурия, недержание мочи.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто — боль в молочной железе.

Общие расстройства и нарушения вместе введения

Очень часто — усталость, астения, повышение температуры; часто — периферические отёки, воспаление слизистой оболочки, боль, озноб, отёк, слабость, снижение работоспособности, боль в груди, гриппоподобный синдром, недомогание, сонливость, гипертермия; нечасто — чувство дискомфорта в груди, нарушения походки, припухлость, реакции в месте инъекции; редко — экстравазация.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто — снижение массы тела, повышение активности алапин-аминотрансферазы (АЛТ), аспартат-аминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, гамма-глутаминтрансферазы (ГГТ), снижение количества эритроцитов, снижение гематокрита, повышение температуры тела; нечасто — повышение артериального давления, увеличение массы тела, гипербилирубинемия; повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, гиперфосфатемия, гипергликемия, гипонатриемия, увеличение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ).

Травмы, интоксикация и осложнения манипуляций

Нечасто — ушибы; редко — анамнестический радиационный феномен, радиационный пневмонит³.

¹частота реакций гиперчувствительности определена на основании одного определённо связанного с комбинацией Паклитаксел + Альбумин случая в популяции 789 пациентов.

²согласно пострегистрационному отчёту по комбинации Паклитаксел + Альбумин.

³частота пневмонита рассчитана на основании обобщённых данных 1 310 пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях комбинации Паклитаксел + Альбумин, который назначали в виде монотерапии при раке молочной железы и по другим показаниям.

Аденокарцинома поджелудочной железы (Паклитаксел + Альбумин в сочетании с гемцитабином)

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто — сепсис, пневмония, кандидоз полости рта.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — нейтропения. анемия, тромбоцитопения; часто — панцитопения; нечасто — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто — обезвоживание, снижение аппетита, гипокалиемия.

Нарушения психики

Очень часто — бессонница, депрессия; нечасто — тревожность.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто — периферическая нейропатия, дисгевзия, головная боль, головокружение; нечасто — паралич лицевого нерва.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто — повышенное слезоотделение; нечасто — кистоидный отёк жёлтого пятна.

Нарушения со стороны сердца

Часто — застойная сердечная недостаточность, тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов

Часто — снижение и повышение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто — одышка, носовое кровотечение, кашель; часто — пневмонит, заложенность носа; нечасто — сухость глотки/носа.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — тошнота, диарея, рвота, запор, боль в животе, боль в эпигастральной области; часто — стоматит, обструкция кишечника, колит, сухость слизистой оболочки полости рта.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто — холангит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — алопеция, кожная сыпь; часто — зуд, сухость кожи, заболевания ногтей, «приливы».

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто — боль в конечностях, артралгия, миалгия; часто — мышечная слабость, боль в костях.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто — острая почечная недостаточность; нечасто — гемолитико-уремический синдром.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — усталость, периферические отёки, повышение температуры тела, астения, озноб; часто — реакции в месте инъекции.

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто — снижение массы тела, повышение активности АЛТ; часто — повышение активности ACT, гипербилирубинемия, повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Пострегистрационный опыт применения

В ходе пострегистрационного изучения комбинации Паклитаксел + Альбумин были описаны случаи паралича черепно-мозговых нервов, пареза голосовых связок и редкие случаи тяжёлых реакций гиперчувствительности. Были также зарегистрированы редкие случаи снижения остроты зрения вследствие кистоидного отёка жёлтого пятна сетчатки на фоне терапии препаратом. Необходимо отменить комбинацию Паклитаксел + Альбумин при постановке диагноза кистоидного отёка жёлтого пятна сетчатки.

У некоторых больных, получавших предварительно капецитабин, отмечены случаи ладонно-подошвенной эритродизестезии. В связи с тем, что сообщения о подобных осложнениях поступали спонтанно при клиническом применении препарата, их истинную частоту и причинно-следственную взаимосвязь определить невозможно.

Специфический антидот паклитаксела неизвестен. В случае передозировки проводят симптоматическое лечение и тщательное наблюдение за пациентом. Лечение должно быть направлено на основные прогнозируемые осложнения (миелосупрессию, мукозит и периферическую нейропатию).

Специальных исследований взаимодействия паклитаксела с другими препаратами не проводилось.

В связи с тем, что метаболизм паклитаксела частично опосредован изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома P450, следует с осторожностью применять комбинацию Паклитаксел + Альбумин совместно с ингибиторами указанных изоферментов (включая кетоконазол и другие противогрибковые средства — производные имидазола, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, циметидин, ритонавир, саквинавир, индинавир и нелфинавир) или индукторами этих изоферментов (включая рифампицин, карбамазепин, фенитоин, эфавиренз, невирапин).

Паклитаксел и гемцитабин имеют различные пути метаболизма. Клиренс паклитаксела обусловлен, главным образом, метаболизмом, катализируемым изоферментами CYP2C8 и CYP3A4. с последующей экскрецией с желчью; гемцитабин инактивируется цитидиндезаминазой с последующей экскрецией с мочой. Исследований фармакокинетического взаимодействия комбинации Паклитаксел + Альбумин и гемцитабина у человека не проводили.

Комбинация Паклитаксел + Альбумин не следует комбинировать с другими противоопухолевыми средствами.

Комбинацию Паклитаксел + Альбумин следует вводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами, и при наличии условий, необходимых для купирования возможных осложнений.

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины детородного возраста должны применять надёжные методы контрацепции во время лечения и в течение 1 месяца после прекращения лечения комбинацией Паклитаксел + Альбумин.

Мужчинам, получающим комбинацию Паклитаксел + Альбумин, не следует участвовать в зачатии ребёнка в течение всего курса терапии, а также в течение 6 месяцев после её окончания.

Гиперчувствительность

В редких случаях отмечались тяжёлые реакции гиперчувствительности, в том числе, очень редко — анафилактические реакции с летальным исходом. При появлении у пациента симптомов гиперчувствительности лечение препаратом должно быть немедленно прекращено без возможности последующего возобновления. Больному следует назначить симптоматическую терапию.

Гематологическая токсичность

Подавление функции костного мозга (главным образом, нейтропения) во время лечения комбинацией Паклитаксел + Альбумин наблюдается часто. Нейтропения носит дозозависимый характер и является основным фактором, ограничивающим дозу препарата.

Во время лечения препаратом необходим регулярный контроль картины периферической крови.

Повторные курсы комбинацией Паклитаксел + Альбумин следует проводить только при восстановлении числа нейтрофилов выше 1 500/мкл. а тромбоцитов — выше 100 000/мкл.

Нейропатия

При лечении комбинацией Паклитаксел + Альбумин часто развивается сенсорная нейропатия, хотя её тяжёлые формы диагностируются нечасто. В случае сенсорной нейропатии 1 или 2 степени тяжести, как правило, не требуется снижения дозы препарата. При развитии выраженной сенсорной нейропатии (3 степени тяжести) на фоне монотерапии комбинацией Паклитаксел + Альбумин следует приостановить лечение до облегчения симптомов до 1–2 степени и снизить дозу препарата при проведении всех последующих курсов. При развитии сенсорной нейропатии >3 степени на фоне сочетанной терапии комбинацией Паклитаксел + Альбумин и гемцитабином, необходимо отложить введение комбинации Паклитаксел + Альбумин, продолжив терапию гемцитабином в неизменной дозе. Терапию комбинацией Паклитаксел + Альбумин в сниженной дозе возобновляют после уменьшения выраженности периферической нейропатии до 0 или 1 степени.

Сепсис

Сепсис был зарегистрирован у 5 % пациентов, получавших комбинацию Паклитаксел + Альбумин в сочетании с гемцитабином, независимо от наличия у них нейтропении. Осложнения рака поджелудочной железы, в особенности обструкция желчевыводящих путей и наличие билиарного стента, являлись основными факторами риска развития сепсиса. При повышении у пациента температуры тела (независимо от количества нейтрофилов) необходимо начать терапию антибиотиками широкого спектра действия. При развитии фебрильной нейтропении следует отложить введение Абраксана и гемцитабина до нормализации температуры тела и восстановления абсолютного количества нейтрофилов >1 500 клеток/мм³, а затем возобновить лечение обоими препаратами в сниженной дозе.

Пневмонит

Пневмонит был зарегистрирован у 4 % пациентов, получавших комбинацию Паклитаксел + Альбумин в сочетании с гемцитабином. Из 17 случаев пневмонита, 2 завершились летально. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами для своевременного выявления признаков и симптомов пневмонита. После исключения инфекционной этиологии заболевания и подтверждения диагноза пневмонита необходимо отменить лечение комбинацией Паклитаксел + Альбумин и гемцитабином (без возможности его возобновления), и немедленно начать соответствующие лечебные и поддерживающие мероприятия.

Гепатотоксичность

Так как у больных с нарушениями функций печени повышается вероятность проявления токсичности паклитаксела, комбинацию Паклитаксел + Альбумин следует применять у них с осторожностью. В связи с более высоким риском развития токсических реакций, особенно миелосупрессии, у пациентов с нарушением функций печени необходимо постоянно контролировать картину крови для своевременного выявления симптомов выраженной миелосупрессии.

Комбинацию Паклитаксел + Альбумин не следует применять у пациентов, у которых концентрация билирубина >5 × ВГН или ACT >10 × ВГН. Кроме того, препарат не рекомендуется применять у пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы при наличии у них печёночной недостаточности средней и тяжёлой степени тяжести (общий билирубин >1,5 × ВГН и ACT <10 × ВГН).

Кардиотоксичность

У пациентов, получавших комбинацию Паклитаксел + Альбумин, были зарегистрированы единичные случаи застойной сердечной недостаточности и левожелудочковой дисфункции. При этом у большинства больных в анамнезе отмечались заболевания сердца или применение кардиотоксических средств, таких как антрациклины.

Таким образом, пациенты, получающие комбинацию Паклитаксел + Альбумин, должны находится под постоянным наблюдением врача для контроля за развитием НЛР со стороны сердца.

Метастазы в центральную нервную систему (ЦНС)

Эффективность и безопасность применения комбинации Паклитаксел + Альбумин у пациентов с метастазами в ЦНС не определена. Обычно метастазы в ЦНС плохо контролируются системной химиотерапией.

Желудочно-кишечная симптоматика

При появлении на фоне лечения комбинацией Паклитаксел + Альбумин тошноты, рвоты и диареи у больных можно применять общепринятые противорвотные и антидиарейные средства.

Пожилые пациенты (старше 75 лет)

У пациентов в возрасте 75 лет и старше не отмечено преимуществ комбинированной терапии комбинацией Паклитаксел + Альбумин и гемцитабином по сравнению с монотерапией гемцитабином. У пациентов очень пожилого возраста (>75 лет) на фоне терапии комбинацией препарата и гемцитабина отмечалось повышение частоты серьёзных НЛР, а также НЛР, приводивших к досрочному завершению терапии, в том числе гематологической токсичности, периферической нейропатии, снижения аппетита и дегидратации. Больные аденокарциномой поджелудочной железы в возрасте >75 лет должны находиться под тщательным наблюдением для оценки переносимости комбинированной терапии препаратом и гемцитабином. При этом особое внимание следует уделять их общему состоянию, сопутствующим заболеваниям и повышенному риску инфекций.

Прочее

Принимая во внимание ограниченность имеющихся данных, не обнаружено явного преимущества комбинированной терапии препаратомом и гемцитабином в виде удлинения общей выживаемости у больных аденокарциномой поджелудочной железы с нормальными значениями СА 19–9 до начала лечения. Не следует добавлять эрлотиниб к комбинации препарата и гемцитабина.

Беременные сотрудницы не должны работать с препаратом.

Препарат оказывает незначительное или умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. В то же время препарат способен вызывать побочные реакции, в частности утомление (очень часто) и головокружение (часто), которые могут оказывать влияние на способность пациентов к управлению транспортными средствами и механизмами. Пациентам следует рекомендовать воздерживаться от управления транспортными средствами и механизмами при развитии утомляемости и головокружения.

Альбумин может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Альбумин относится к классу S5 «Диуретики и маскирующие агенты» запрещённого списка WADA.

Не следует применять для повышения спортивных результатов, поскольку это представляет собой серьёзный риск для здоровья.

Глоссарий

• АТХ

  L01CD01

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства растительного происхождения

• Коды МКБ 10

  C25 Злокачественное новообразование поджелудочной железы

  C25.9 Злокачественное новообразование поджелудочной железы неуточнённое

  C50 Злокачественные новообразования молочной железы