Панитумумаб

Panitumumab

Фармакологическое действие

Панитумумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело IgG2, полученное из клеточной линии млекопитающих (яичники китайского хомячка) путём рекомбинантной ДНК-технологии.

Панитумумаб обладает высоким сродством и специфичностью к рецепторам ЭФР человека. Рецептор ЭФР — это трансмембранный гликопротеин из семейства рецепторов тирозинкиназ I типа, которое включает также HERl/c-ErbB-1, HER2, HER3 и HER4. Рецептор ЭФР стимулирует рост нормальных эпителиальных клеток, включая клетки кожи и волосяных фолликулов, и экспрессируется на различных типах опухолевых клеток.

Панитумумаб связывается с лиганд-связывающим доменом рецептора ЭФР и ингибирует процесс аутофосфорилирования, который индуцируется всеми известными лигандами рецептора ЭФР. Связывание панитумумаба с рецептором ЭФР приводит к интернализации рецептора, ингибированию процессов клеточного роста, индукции апоптоза и уменьшению продукции интерлейкина-8 и фактора роста эндотелия сосудов.

Ген KRAS (гомолог вирусного онкогена крысиной саркомы Кирстена 2) кодирует небольшой гуанозинтрифосфатсвязывающий белок, который участвует в трансдукции сигнала. KRAS активируется различными сигналами, в том числе и от рецептора ЭФР, и в свою очередь, стимулирует синтез других внутриклеточных белков, вовлечённых в процессы клеточной пролиферации, выживаемости и ангиогенеза.

Активирующие мутации гена KRAS часто происходят в различных опухолевых клетках человека и играют определённую роль как в процессе онкогенеза, так и в прогрессии опухоли.

Иммуногенность

Продукцию нейтрализующих антител к панитумумабу оценивали с помощью 2 различных методов иммуноанализа (ИФА — иммуноферментный анализ, который позволяет определить высокоаффинные антитела, и Биосенсор — позволяющий определить высоко- и низкоаффинные антитела). Результаты анализа показали, что в целом возникновение последозового ответа, оценивавшегося по наличию антител к панитумумабу, было низким. Антитела к панитумумабу до введения препарата были обнаружены у 5 из 636 пациентов (<1 %) и 16 из 635 пациентов (2,5 %), по данным ИФА и Биосенсор, соответственно. Нейтрализующие антитела к панитумумабу после введения препарата были обнаружены у 1 из 447 пациентов (0,2 %) и у 7 из 447 пациентов (1,6 %), по данным ИФА и Биосенсор, соответственно. При сравнении с пациентами, у которых антитела не вырабатывались, взаимосвязь между наличием нейтрализующих антител к панитумумабу и изменениями фармакокинетических параметров, эффективности и безопасности препарата не отмечена.

Определение антител зависит от чувствительности и специфичности используемого метода. На положительный результат по определению антител могут оказать влияние различные факторы, включая методику отбора образцов, приём сопутствующих препаратов и характер основного заболевания, поэтому сравнение частоты возникновения антител к панитумумабу с данным показателем для других препаратов может быть недостоверным.

Клиническая эффективность

Применение панитумумаба в клинических исследованиях у пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР), у которых наблюдалась прогрессия заболевания на фоне или после предшествующего курса химиотерапии, приводит к увеличению выживаемости без прогрессии (ВБП), при этом абсолютное значение ВБП было больше у пациентов с KRAS дикого типа в опухолевых клетках по сравнению с группой пациентов с опухолями с мутациями KRAS.

Фармакокинетика

При назначении панитумумаба в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией фармакокинетика препарата носит нелинейный характер. После однократного введения панитумумаба в виде 1-часовой инфузии AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») возрастала в большей степени, чем это характерно при дозопропорциональной зависимости, а клиренс препарата снижался с 30,6 до 4,6 мл/сут/кг при увеличении дозы от 0,75 до 9 мг/кг. Однако при введении панитумумаба в дозах свыше 2 мг/кг характер увеличения AUC был близок к дозопропорциональной зависимости.

При соблюдении рекомендованного режима дозирования (6 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде 1-часовой инфузии) равновесная концентрация панитумумаба достигается к третьей инфузии при средних значениях Cmax (± стандартное отклонение) и Cmin (213 ± 59) и (39 ± 14) мкг/мл соответственно. Среднее значение (± стандартное отклонение) AUC0–t и клиренс были равны (1 306 ± 374) мкг/мл×сут и (4,9 ± 1,4) мл/кг/сутсоответственно. Период полувыведния (T½) составил приблизительно 7,5 суток (разброс — от 3,6 до 10,9 суток).

По результатам анализа фармакокинетики в отдельных группах пациентов (преимущественно в возрасте 21–88 лет) возраст, пол пациента, раса, функция печени и почек, применение сопутствующих химиотерапевтических препаратов и экспрессия рецепторов эпителиального роста (ЭФР) клетками опухоли не оказывают явного влияния на фармакокинетику панитумумаба.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Исследований фармакокинетики панитумумаба у пациентов с нарушением функций почек или печени не проводилось.

Показания

Монотерапия метастатического колоректального рака с экспрессией рецепторов ЭФР и немутантным (диким) типом KRAS, при прогрессии заболевания на фоне или после предшествующего курса химиотерапии фторпиримидин-, оксалиплатин- и иринотекансодержащими режимами.

Противопоказания

  • Угрожающие жизни реакции гиперчувствительности к любому из компонентов препарата в анамнезе;
  • интерстициальный пневмонит или фиброз лёгких;
  • детский возраст (эффективность и безопасность у детей до 18 лет не установлена);
  • беременность;
  • период кормления грудью.

Беременность и грудное вскармливание

Рецептор ЭФР участвует в контроле пренатального развития плода и играет определённую роль в процессах нормального органогенеза, пролиферации и дифференцировки клеток развивающегося эмбриона. Таким образом, панитумумаб может оказывать потенциальный вред для плода при назначении беременным женщинам.

Известно, что человеческие антитела IgG способны проникать через плацентарный барьер, поэтому панитумумаб может проникать из организма матери в развивающийся организм плода. Поэтому женщины с сохранной репродуктивной функцией во время лечения панитумумабом и в течение 6 месяцев после его окончания должны использовать надёжные средства контрацепции. Если беременность развилась на фоне терапии, необходимо разъяснить пациентке потенциальный риск прерывания беременности и потенциальный риск для плода.

Неизвестно, проникает ли панитумумаб в грудное молоко. Так как человеческие антитела IgG проникают в грудное молоко, можно предположить, что панитумумаб может также проникать в грудное молоко. Возможность всасывания препарата и его потенциальный вред для ребёнка не установлены. В период лечения панитумумабом и в течение 3 месяцев после его окончания кормление грудью не рекомендуется.

В экспериментах было показано обратимое действие препарата на менструальный цикл и снижение плодовитости самок обезьян. В связи с этим панитумумаб может оказывать влияние на возможность развития беременности у женщин.

Способ применения и дозы

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от лекарственной формы.

Побочные действия

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении панитумумаба в режиме монотерапии были дерматологические реакции, наблюдавшиеся приблизительно в 93 % случаев. Эти реакции обусловлены фармакологическими свойствами препарата и обычно имеют лёгкую или среднюю степень тяжести; только в 12 % случаев дерматологические реакции носят тяжёлый характер (степень тяжести 3 и выше по классификации NCI-CTC). Частыми побочными реакциями, возникавшими у >20 % пациентов, были расстройства желудочно-кишечного тракта (тошнота — 30 %, диарея — 27 % и рвота — 22 %); общие реакции (повышенная утомляемость — 35 %, инфекции и инвазии, в том числе паронихия — 21 %) и патология кожи и подкожной ткани (зуд — 53 %, эритема — 52 %, акнеформный дерматит — 51 % и сыпь — 38 %).

Ниже приведены данные по нежелательным реакциям, наблюдавшимся у пациентов с мКРР, получавших панитумумаб в качестве монотерапии. Профиль безопасности панитумумаба у пациентов с экспрессией KRAS дикого типа в клетках опухоли в целом был сходен с таковым для группы монотерапии мКРР. Единственным отличием было то, что патология ногтей и гипомагниемия в группе пациентов с повышенной экспрессией KRAS дикого типа была выше (≥1/10), чем у пациентов в общей популяции монотерапии мКРР (≥1/100 <1/10), а также стоматит и угревая сыпь классифицировались как частые явления в группе с диким типом KRAS и как очень частые в общей популяции монотерапии мКРР. Кроме того, бронхоспазм, гипотензия и гипертензия классифицировались как нечастые (≥1/1 000 <1/100) в общей популяции монотерапии мКРР и как частые (≥1/100 <1/10) в группе с диким типом KRAS.

Нежелательные реакции представлены в соответствии со следующей градацией частоты их возникновения: очень часто (≥1/10) и часто (≥1/100–<1/10), редко (≥1/1 000–<1/100) и очень редко (≥1/10 000–<1/1 000).

Инфекции и инвазии

Очень часто — паронихия; часто — пустулёзная сыпь, целлюлит, глазная инфекция, инфекция век.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Очень часто — угревидная сыпь, угревая сыпь, эритема, шелушение кожи, эксфолиативная сыпь, кожный зуд, сухость кожи, кожные трещины, акнеформный дерматит; часто — папулёзная сыпь, эритематозная сыпь, макулёзная сыпь, макулопапулёзная сыпь, зудящая сыпь, кожные язвы, заболевания ногтей (онихоклазия, онихолизис), гипертрихоз, алопеция, чесотка, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; очень редко — ангионевротический отёк.

Кожная сыпь, развивавшаяся на фоне лечения панитумумабом, наиболее часто локализовалась на лице, верхней части грудной клетки и спине, однако в некоторых случаях распространялась и на конечности. Как следствие тяжёлых дерматологических реакций отмечали также развитие инфекционных осложнений, таких как сепсис, в редких случаях с летальным исходом, целлюлит и местные абсцессы, требующие хирургического вмешательства и дренирования. Медиана времени до развития первых проявлений дерматологических реакций составила 10 дней, а медиана времени до их разрешения с момента последнего введения панитумумаба — 28 дней.

Паронихиальное воспаление сопровождалось припухлостью латеральных ногтевых валиков пальцев рук и ног.

Дерматологические реакции (включая воздействие на ногти), наблюдавшиеся у пациентов, получавших панитумумаб или другие ингибиторы ЭФР, являются известными фармакологическими эффектами данных препаратов. По данным общей популяции монотерапии мКРР к тяжёлым (степени 3–4) реакциям относились: акнеформный дерматит (5 %), эритема (4 %), сыпь (3 %), зуд (2 %), эксфолиативная сыпь (1 %), угревая сыпь (1 %), трещины кожи (1 %), шелушение кожи (<1 %), сухость кожи (<1 %), кожные язвы (<1 %), чесотка (<1 %), эритематозная сыпь (<1 %), папулёзная сыпь (<1 %) и макулопапулёзная сыпь (<1 %). Паронихия отмечалась у 1 % пациентов, получавших панитумумаб.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — диарея, тошнота, рвота, боль в животе, запор, стоматит; часто — сухость слизистой ротовой области.

В большинстве случаев диарея имела лёгкую или умеренную степень тяжести, и только у 2 % пациентов с экспрессией KRAS дикого типа диарея имела тяжёлую степень. Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности на фоне диареи тяжёлой степени и обезвоживания.

Со стороны органов дыхания

Очень часто — одышка, кашель; часто — сухость слизистой оболочки носа, носовые кровотечения, эмболия лёгочной артерии; редко — бронхоспазм.

Со стороны органа зрения

Часто — конъюнктивит, повышенное слезотечение, гиперемия глазного яблока, сухость и раздражение глаз, раздражение век, зуд глаз, усиление роста ресниц.

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль, головокружение.

Метаболические нарушения

Часто — гипомагниемия, гипокальциемия, гипокалиемия, дегидратация.

Инфузионные реакции

В ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период отмечались следующие побочные реакции, возникающие в течение 24 часов после инфузии: боль в животе, анафилактические реакции, ангионевротический отёк, боль в спине, бронхоспазм, остановка сердца, боль в грудной клетке, озноб, цианоз, одышка, приливы крови, гипертензия, гипотензия, пирексия, тахикардия, рвота.

Реакции на инфузию (развивающиеся в течение 24 часов с момента первого введения препарата) наблюдались у 3 % пациентов, получавших панитумумаб в клинических исследованиях. Частота тяжёлых реакций (степени 3 и 4) составила <1 %.

В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о серьёзных инфузионных реакциях, включая сообщения о редких летальных исходах.

Сообщалось о развитии случая летального ангионевротического отёка у пациента с рецидивирующим метастатическим плоскоклеточным раком головы, получавшего панитумумаб. Фатальное осложнение развилось при возобновлении терапии после предшествующего эпизода развития ангионевротического отёка. Обе реакции зафиксированы спустя более 24 часов после введения препарата. О реакциях гиперчувствительности, развившихся более чем через 24 часа после инфузии, также сообщалось и в постмаркетинговый период.

Прочие

Очень часто — повышенная утомляемость, пирексия; часто — инфузионные реакции, воспаление слизистой ротовой полости, озноб, ощущение дискомфорта в груди, гиперчувствительность, тахикардия, боли в спине; редко — анафилактические реакции, приливы крови к лицу, гипотензия, гипертензия, цианоз.

Панитумумаб в комбинации с другими противораковыми препаратами и/или в виде монотерапии

Во всех клинических исследованиях в комбинации с другими противораковыми препаратами и/или в виде монотерапии наиболее серьёзными побочными явлениями, связанными с панитумумабом, были: эмболия лёгочной артерии, тяжёлая дерматологическая токсичность, осложнённая инфекцией, и смерть в результате сепсиса, инфузионные реакции и гипомагниемия. Побочные реакции, требующие отмены панитумумаба, включали инфузионные реакции, тяжёлую кожную токсичность и паронихию.

Передозировка

Симптомы

При превышении рекомендованной терапевтической дозы приблизительно в 2 раза наблюдались токсические реакции со стороны кожи, диарея, дегидратация и повышенная утомляемость, что соответствовало профилю безопасности препарата в рекомендованной дозе.

Лечение

Симптоматическая терапия.

Взаимодействие

Исследований взаимодействий препарата не проводилось.

Не рекомендуется сочетанное назначение панитумумаба с режимами химиотерапии на основе режима ИФЛ (иринотекана, фторпиримидинов и кальция фолината (лейковорина) или режимами химиотерапии, включающими бевацизумаб. При назначении панитумумаба в сочетании с режимом химиотерапии, включавшей бевацизумаб, отмечалось повышение смертности.

Панитумумаб не следует назначать в комбинации с химиотерапией, содержащей оксалиплатин, пациентам с мКРР, опухолями, характеризующимися мутантным KRAS, или в случае неуточнённого статуса KRAS опухоли. В ходе клинического исследования у пациентов с опухолями с мутировавшим KRAS, получавших панитумумаб и 5-фторурацил и лейковорин (FOLFOX), отмечалось сокращение выживаемости без прогрессии общего времени выживаемости.

Меры предосторожности

Общие указания

Лечение панитумумабом должно производиться под контролем лечащего врача, имеющего опыт назначения противоопухолевых препаратов.

Определение экспрессии немутантного KRAS должно проводиться опытными врачами-лаборантами с использованием валидированной методики.

Дерматологические реакции

Дерматологические реакции — эффект ингибиторов рецептора ЭФР, обусловленный фармакологическими свойствами, — наблюдались практически у всех пациентов (приблизительно 90 %), получавших панитумумаб. Пациенты, у которых на фоне лечения развивались тяжёлые дерматологические реакции или ухудшалось течение остальных дерматологических реакций, должны наблюдаться на предмет развития воспалительных или инфекционных осложнений (включая целлюлит); при необходимости таким пациентам следует назначить соответствующее лечение. Во время лечения панитумумабом и при развитии дерматологических реакций/кожной сыпи рекомендуется использовать солнцезащитный крем и головной убор, так как солнечный свет может усилить выраженность дерматологических реакций, возникающих на фоне применения препарата.

Осложнения со стороны лёгких

Интерстициальные заболевания лёгких возникали на фоне терапии другими ингибиторами рецептора ЭФР, поэтому при возникновении или ухудшении лёгочных симптомов лечение панитумумабом должно быть приостановлено и наблюдающиеся симптомы незамедлительно и тщательно изучены. При обнаружении пневмонита или инфильтратов в лёгочной ткани препарат следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Нарушения электролитного баланса

У некоторых пациентов отмечалось прогрессивное снижение сывороточных концентраций магния, приводившее к тяжёлой (степень 4) гипомагниемии. Необходим периодический мониторинг состояния пациентов с целью выявления развития гипомагниемии и сопутствующей гипокальциемии каждые 2 недели в период лечения панитумумабом и в течение 8 недель после его окончания. Также отмечались нарушения баланса других электролитов, включая гипокалиемию. Рекомендуется адекватно поддерживать сывороточные концентрации других электролитов.

Препарат содержит 0,15 ммоль натрия (что соответствует 3,45 мг натрия) на 1 мл концентрата. В связи с этим пациентам, придерживающимся диеты со сниженным содержанием натрия в период лечения, необходимо контролировать количество натрия в своём рационе.

Инфузионные реакции

В ходе клинического исследования у 4 % пациентов отмечались инфузионные реакции, при этом у 1 % пациентов данные реакции классифицировались как тяжёлые (степени 3 и 4 по NCI-CTC).

Во всех клинических исследованиях инфузионные реакции (возникавшие в течение 24 часов после любой инфузии) отмечались у 3 % пациентов, получавших панитумумаб, из которых <1 % были тяжёлыми (степени 3 и 4 по NCI-CTC). В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о серьёзных инфузионных реакциях, включая редкие постмаркетинговые отчёты с летальным исходом. Следует прекратить инфузию в случае возникновения тяжёлой или угрожающей жизни реакции (например при возникновении бронхоспазма, ангионевротического отёка, гипотензии или анафилаксии). В зависимости от тяжести и/или продолжительности реакции следует решить вопрос о постоянной отмене панитумумаба.

У пациентов с лёгкими или умеренными (степени 1 и 2 по NCI-CTC) инфузионными реакциями следует уменьшить скорость инфузии в течение всей инфузии. Рекомендуется сохранять сниженную скорость инфузии в ходе всех последующих инфузий.

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, возникавших более чем через 24 часа после инфузии, включая ангионевротический отёк со смертельным исходом, развившийся более чем через 24 часа после инфузии. Следует предупредить пациентов о возможности позднего развития реакции и проинструктировать обращаться к своему лечащему врачу в случае возникновения симптомов реакции гиперчувствительности.

Панитумумаб в комбинации с режимами химиотерапии

При применении панитумумаба в комбинации с бевацизумабом и режимом ИФЛ отмечено значительное повышение частоты развития лёгочной эмболии, инфекционных осложнений (преимущественно дерматологического происхождения), диареи, нарушения электролитного баланса и дегидратации.

Дополнительный анализ данных по эффективности в зависимости от статуса KRAS не выявил преимуществ добавления панитумумаба к схемам химиотерапии на базе оксалиплатина или иринотекана и бевацизумаба. Отмечена тенденция к уменьшению выживаемости в группах на режимах, содержащих оксалиплатин или иринотекан, вне зависимости от статуса мутации KRAS.

В связи с этим, необходимо избегать сочетания панитумумаба с режимами химиотерапии, содержащими бевацизумаб.

Панитумумаб в комбинации с химиотерапией на основе оксалиплатина при лечении пациентов с мКРР

Панитумумабне следует назначать в комбинации с химиотерапией, содержащей оксалиплатин, пациентам с мКРР, опухолями, характеризующимися мутантным KRAS, или в случае неуточнённого статуса KRAS опухоли. В ходе исследования фазы III (n=1183, 656 пациентов с диким типом KRAS и 440 пациентов с мутировавшим типом KRAS в опухолях) по оценке панитумумаба в комбинации с инфузионным 5-фторурацилом, лейковорином (FOLFOX), по сравнению только с FOLFOX в качестве терапии первой линии при мКРР у пациентов с опухолями с мутировавшим KRAS, получавших панитумумаб и FOLFOX (n=221) по сравнению только с FOLFOX (n=219), отмечалось сокращение выживаемости без прогрессии общего времени выживаемости.

Острая почечная недостаточность

Острая почечная недостаточность отмечена у пациентов с тяжёлыми диареей и дегидратацией.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Специальных исследований влияния препарата на возможность управлять транспортными средствами и использовать сложное оборудование не проводилось. В случае развития нежелательных реакций со стороны органов зрения и/или снижения способности к концентрации внимания и быстроты реакции пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами или работы со сложным оборудованием до разрешения указанных нежелательных реакций препарата.

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительной информацией о действующем веществе Панитумумаб:

Информация о действующем веществе Панитумумаб предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Панитумумаб, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.