Панитумумаб

Панитумумаб представляет собой рекомбинантное человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к рецепторам эпителиального фактора роста человека (EGFR). Рецептор EGF — это трансмембранный гликопротеин из семейства рецепторов тирозинкиназ I типа, которое включает также EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3 и HER4. Рецептор EGF стимулирует рост нормальных эпителиальных клеток, включая клетки кожи и волосяных фолликулов, и экспрессируется на различных типах опухолевых клеток.

Панитумумаб связывается с лиганд-связывающим доменом рецептора EGF и ингибирует процесс аутофосфорилирования, который индуцируется всеми известными лигандами рецептора EGF. Связывание панитумумаба с рецептором EGF приводит к интернализации рецептора, ингибированию процессов клеточного роста, индукции апоптоза и уменьшению продукции интерлейкина-8 и фактора роста эндотелия сосудов.

Гены KRAS (гомолог вирусного онкогена крысиной саркомы Кирстена 2) и NRAS (гомолог нейробластомы вирусного онкогена RAS) относятся к семейству онкогенов RAS. Гены KRAS и NRAS кодируют небольшой гуанозинтрифосфат-связывающий белок, который участвует в трансдукции сигнала. KRAS и NRAS активируется различными сигналами, в том числе и от рецептора EGF, и в свою очередь, стимулирует синтез других внутриклеточных белков, вовлечённых в процессы клеточной пролиферации, выживаемости и ангиогенеза.

Активирующие мутации генов RAS часто происходят в различных опухолевых клетках человека и играют определённую роль, как в процессе онкогенеза, так и в прогрессии опухоли.

Исследования in vitro и in vivo на животных показали, что панитумумаб ингибирует рост и выживаемость опухолевых клеток, экспрессировавших EGFR. Не наблюдалось противоопухолевой активности панитумумаба в экспериментах с ксенотрансплантатами опухолей человека, не экспрессировавшими EGFR. Добавление панитумумаба к лучевой, химио- или другой таргетной терапии в исследованиях на животных приводило к усилению противоопухолевого эффекта по сравнению с только лучевой, химио- или таргетной терапией.

Кожные реакции (в том числе проявления на ногтях) отмечались у пациентов, получавших панитумумаб или другие ингибиторы EGFR, и, как известно, ассоциированы с фармакологическими эффектами терапии.

Иммуногенность

Как и все терапевтические протеины, панитумумаб обладает потенциальной иммуногенностью. Продукцию анти-панитумумаб антител оценивали с помощью двух различных скрининговых систем иммуноанализа для определения связывающих анти-панитумумаб антител (ИФА — иммуноферментный анализ, который позволяет определить высокоаффинные антитела, и биосенсорный иммуноанализ, позволяющий определить высоко- и низкоаффинные антитела). Пациентам, чья сыворотка оказывалась положительной в любом из двух тестов скринингового иммуноанализа, проводился также биологический тест in vitro для обнаружения нейтрализующих антител.

В качестве монотерапии:

• Выявляемость связывающих антител (за исключением случаев выявления антител до введения препарата и временно положительных) составляла <1 %, как было установлено с помощью анализа ИФА методом кислотной диссоциации, и 3,8 %, как было установлено с помощью иммунологического анализа Biacore;
• Выявляемость нейтрализующих антител (за исключением случаев выявления антител до введения препарата и временно положительных) составляла <1 %;
• При сравнении с пациентами, у которых антитела не вырабатывались, взаимосвязь между наличием анти-панитумумаб антител и изменениями фармакокинетических параметров, эффективности и безопасности препарата не отмечена.

В комбинации с режимами химиотерапии на основе иринотекана или оксалиплатина:

• Выявляемость связывающих антител (за исключением случаев выявления антител до введения препарата) составляла 1 %, как было установлено с помощью анализа ИФА методом кислотной диссоциации, и <1 %, как было установлено с помощью иммунологического анализа Biacore;
• Выявляемость нейтрализующих антител (за исключением случаев выявления антител до введения препарата) составляла <1 %;
• Не было обнаружено никаких доказательств изменения профиля безопасности у пациентов с положительным результатом теста на антитела к панитумумабу.

Определение образования антител зависит от чувствительности и специфичности используемого метода. На положительный результат по определению антител могут оказать влияние различные факторы, включая метод проведения анализа, методику отбора и подготовку образцов, время забора проб, приём сопутствующих лекарственных препаратов и характер основного заболевания, поэтому сравнение частоты возникновения антител к другим препаратам может приводить к недостоверным результатам.

При применении панитумумаба в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией фармакокинетика препарата носит нелинейный характер.

После однократного введения панитумумаба в виде 1-часовой инфузии площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастала в большей степени, чем это характерно при дозопропорциональной зависимости, а клиренс (CL) панитумумаба снижался с 30,6 до 4,6 мл/сут/кг при увеличении дозы от 0,75 до 9 мг/кг. Однако при введении панитумумаба в дозах свыше 2 мг/кг характер увеличения AUC был близок к дозопропорциональной зависимости.

При соблюдении рекомендованного режима дозирования (6 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде 1‑часовой инфузии) равновесная концентрация панитумумаба достигается к третьей инфузии при средних значениях максимальной (± стандартное отклонение [SD]) и минимальной концентраций 213 ± 59 и 39 ± 14 мкг/мл, соответственно. Среднее значение (±SD) AUC_0–t и клиренса были равны 1306 ± 374 мкг•сут/мл и 4,9 ± 1,4 мл/кг/сут, соответственно. Период полувыведения препарата составил приблизительно 7,5 суток (разброс: от 3,6 до 10,9 суток).

Был выполнен популяционный анализ фармакокинетики с целью оценки потенциального влияния отдельных ковариат на параметры фармакокинетики панитумумаба. Результаты его показали, что возраст (в диапазоне 21–88 лет), пол, раса, функция печени и почек, применение сопутствующих химиотерапевтических препаратов и интенсивность окрашивания мембран EGFR (1+, 2+, 3+) в опухолевых клетках не оказывают явного влияния на фармакокинетику панитумумаба.

Исследований фармакокинетики панитумумаба у пациентов с нарушением функций почек или печени не проводилось.

Лечение метастатического колоректального рака (мКРР) у взрослых пациентов с генами RAS дикого типа в опухоли:

• в качестве первой линии терапии в комбинации с режимами, содержащими фторурацил, кальция фолинат и оксалиплатин (FOLFOX) или фторурацил, кальция фолинат и иринотекан (FOLFIRI);
• в качестве второй линии терапии в комбинации с режимом, содержащим фторурацил, кальция фолинат и иринотекан (FOLFIRI) у пациентов, получавших ранее химиотерапию первой линии на основе фторпиримидина (исключая иринотекан);
• в качестве монотерапии при неэффективности режимов химиотерапии на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана.

• Гиперчувствительность;
• Пациенты с интерстициальным пневмонитом или фиброзом лёгких;
• Комбинация панитумумаба с оксалиплатин-содержащим режимом химиотерапии противопоказана пациентам с мКРР и мутациями в генах RAS или пациентам с мКРР с неуточнённым статусом мутаций в генах RAS;
• Пациенты с почечной и печёночной недостаточностью (эффективность и безопасность применения не установлены);
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
• Беременность и период грудного вскармливания (эффективность и безопасность применения не установлены).

• У пациентов с кератитом, язвенным кератитом или выраженной сухостью глаз.

Беременность

Достоверные данные о применении панитумумаба у беременных отсутствуют. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность препарата. Потенциальный риск её у человека не известен. Рецептор EGF участвует в контроле пренатального развития плода и играет определённую роль в процессах нормального органогенеза, пролиферации и дифференцировки клеток развивающегося эмбриона. Таким образом, панитумумаб может оказывать потенциальный вред для плода при применении у беременных женщин.

Известно, что человеческие антитела IgG способны проникать через плацентарный барьер, поэтому панитумумаб может проникать из организма матери в развивающийся организм плода. Поэтому женщины с сохранной репродуктивной функцией во время лечения панитумумабом и в течение 2 месяцев после его окончания должны использовать адекватные меры контрацепции. Если панитумумаб используется в процессе беременности, или беременность развилась на фоне терапии, необходимо разъяснить пациентке потенциальный риск прерывания беременности и потенциальный вред для плода.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли панитумумаб в грудное молоко. Так как человеческие антитела IgG проникают в грудное молоко, можно предположить, что панитумумаб может также проникать в грудное молоко. Возможность всасывания препарата и его потенциальный вред для ребёнка не установлены. В период лечения панитумумабом и в течение 2 месяцев после его окончания кормление грудью не рекомендуется.

Влияние на фертильность

В экспериментах было показано обратимое действие препарата на менструальный цикл и снижение плодовитости самок обезьян. В связи с этим панитумумаб может оказывать влияние на возможность развития беременности у женщин.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от лекарственной формы.

Обзор профиля безопасности препарата

Согласно результатам анализа данных всех пациентов с мКРР, принимавших участие в клинических исследованиях и получавших панитумумаб в режиме монотерапии и в комбинации с химиотерапией (n = 2224) наиболее частыми нежелательными реакциями были кожные реакции, наблюдавшиеся приблизительно в 94 % случаев. Эти реакции обусловлены фармакологическими свойствами панитумумаба и обычно имеют лёгкую или среднюю степень тяжести; только в 23 % случаев дерматологические реакции носят тяжёлый характер (степень тяжести 3, по классификации NCI-CTC) и < 1 % жизнеугрожающие (степень 4 по NCI-CTC). Медицинские меры в случае кожных реакций, включая рекомендации по коррекции дозы, приведены в разделе «Меры предосторожности».

Наиболее частыми нежелательными реакциями, возникавшими у ≥ 20 % пациентов, были расстройства желудочно-кишечного тракта [диарея (46 %), тошнота (39 %), рвота (26 %), запор (23 %) и боль в животе (23 %)]; общие реакции [повышенная утомляемость (35 %), пирексия (21 %)]; нарушения обмена веществ и питания [снижение аппетита (30 %)]; инфекции и инвазии [паронихия (20 %)]; и патология кожи и подкожной ткани [сыпь (47 %), акнеформный дерматит (39 %), зуд (36 %), эритема (33 %) и сухость кожи (21 %)].

Табличный перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с мКРР, получавших панитумумаб в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией в клинических исследованиях (n = 2224), а также в спонтанных сообщениях, приведены ниже. Нежелательные эффекты представлены по степени убывания серьёзности.

¹ См. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций».

² См. раздел «Меры предосторожности» (инфузионные реакции).

³ См. раздел «Меры предосторожности» (осложнения со стороны лёгких).

⁴ Некроз кожи, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и язвенный кератит являются нежелательными реакциями панитумумаба, отмечавшимися в процессе его применения после регистрации. Максимальная частота этих нежелательных реакций оценивалась на основе верхней границы 95 % доверительного интервала для точечной оценки с учётом рекомендаций регуляторных органов для оценки частоты нежелательных реакций в спонтанных сообщениях. Максимальное значение частоты, рассчитанное на основе верхней границы 95 % доверительного интервала для точечной оценки, составило 3/2224 (или 0,13 %).

Профиль безопасности панитумумаба в комбинации с химиотерапией согласуется с зарегистрированными нежелательными реакциями панитумумаба (используемого в монотерапии) и проявлениями фоновой токсичности химиотерапии. Новых проявлений токсичности или усугубления ранее известных проявлений токсичности помимо ожидаемых аддитивных эффектов не наблюдалось. Кожные реакции соответствовали наиболее часто отмечавшимся нежелательным реакциям у пациентов, получавших панитумумаб, в комбинации с химиотерапией. Другими проявлениями токсичности, отмечавшимися с большей частотой по сравнению с использованием препарата в монотерапии, являлись гипомагниемия, диарея и стоматит. Эти проявления токсичности нечасто приводили к досрочному завершению терапии панитумумабом или химиотерапии.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения со стороны пищеварительной системы

В большинстве случаев диарея имела лёгкую или умеренную степень тяжести. Сообщалось о тяжёлых случаях диареи (степень 3 и 4 по NCI-CTC) у 2 % пациентов, принимавших панитумумаб в качестве монотерапии, и у 16 % пациентов, принимавших панитумумаб в комбинации с химиотерапией.

Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности на фоне диареи тяжёлой степени и обезвоживания (см. раздел «Меры предосторожности»).

Инфузионные реакции

Во всех клинических исследованиях моно- и комбинированной терапии мКРР (n = 2224) реакции на инфузию (развивающиеся в течение 24 часов с момента первого введения препарата), симптомами/признаками которых могли являться озноб, повышение температуры тела или диспноэ, отмечались приблизительно у 5 % пациентов, получавших панитумумаб, из которых 1 % были тяжёлыми (3 и 4 степени NCI-CTC).

Сообщалось о случае развития летального ангионевротического отёка у пациента с рецидивирующим метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи, леченого панитумумабом. Фатальное осложнение развилось при возобновлении терапии после предшествующего эпизода развития ангионевротического отёка. Обе реакции зафиксированы спустя более 24 часов после введения препарата (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»). О реакциях гиперчувствительности, развившихся более чем через 24 часа после инфузии, также сообщалось и в пострегистрационный период.

Данные клинического ведения реакций на инфузию приведены в разделе «Меры предосторожности».

Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Кожная сыпь, наиболее часто локализованная на лице, верхней части грудной клетки и спине, однако в некоторых случаях распространялась и на конечности. Как следствие тяжёлых дерматологических реакций отмечали также развитие инфекционных осложнений, таких как сепсис, в редких случаях с летальным исходом, воспаление подкожной клетчатки и местные абсцессы, требующие хирургического вмешательства и дренирования. Медиана времени до развития первых проявлений дерматологических реакций составила 10 дней, а медиана времени до их разрешения с момента последнего введения панитумумаба — 31 день.

Паронихиальное воспаление сопровождалось припухлостью латеральных ногтевых валиков пальцев рук и ног.

Дерматологические реакции (включая воздействие на ногти), наблюдавшиеся у пациентов, получавших панитумумаб или другие ингибиторы EGFR, являются известными фармакологическими эффектами данных препаратов.

Во всех клинических исследованиях кожные реакции наблюдались приблизительно у 94 % пациентов, получавших панитумумаб в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией (n = 2224). В основном это были сыпь и угревидный дерматит почти всегда лёгкого или умеренного характера. О тяжёлых кожных реакциях (степень 3 по NCI‑CTC) сообщалось у 23 % пациентов, а о жизнеугрожающих кожных реакциях (степень 4 по NCI-CTC) — у <1 % пациентов. У пациентов, получавших панитумумаб, регистрировались жизнеугрожающие и летальные инфекционные осложнения, включавшие некротизирующий фасциит и сепсис (см. раздел «Меры предосторожности»).

Данные клинического ведения дерматологических реакций, включая рекомендации по изменению дозы, приведены в разделе «Меры предосторожности».

В пострегистрационный период применения сообщалось о редких случаях развития некрозов кожи, синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза (см. раздел «Меры предосторожности»).

Офтальмологическая токсичность

Сообщалось о серьёзных случаях кератитов и язвенных кератитов, которые могут приводить к перфорации роговицы (см. раздел «Меры предосторожности»).

Другие особые популяции

Не наблюдалось различий в безопасности и эффективности у пациентов пожилого возраста (≥65 лет), получавших монотерапию панитумумабом. Однако было зарегистрировано увеличение числа серьёзных нежелательных реакций у пожилых пациентов, получавших терапию панитумумабом в комбинации с режимами химиотерапии FOLFIRI (45 % по сравнению с 32 %) или FOLFOX (52 % по сравнению с 37 %), по сравнению с получавшими только химиотерапию (см. раздел «Меры предосторожности»). Наиболее частыми серьёзными нежелательными явлениями были диарея у пациентов, получавших панитумумаб в комбинации с режимами FOLFOX или FOLFIRI, дегидратация и тромбоэмболия лёгочной артерии — у пациентов, получавших панитумумаб в комбинации с режимом FOLFIRI.

Нет данных, касающихся безопасности применения панитумумаба пациентами с почечной и печёночной недостаточностью.

Симптомы

При превышении рекомендованной терапевтической дозы приблизительно в 2 раза наблюдались токсические реакции со стороны кожи, диарея, дегидратация и повышенная утомляемость, что соответствовало профилю безопасности препарата в рекомендованной дозе.

Лечение

Симптоматическая терапия.

Данные исследования о взаимодействии панитумумаба и иринотекана у пациентов с мКРР показали, что фармакокинетические свойства иринотекана и его активного метаболита, SN-38, не меняются при одновременном введении препаратов. Результаты перекрёстного сравнительного исследования показали, что схемы, включающие в себя иринотекан (IFL или FOLFIRI), не влияют на фармакокинетические свойства панитумумаба.

Панитумумаб не должен назначаться в комбинации с режимом химиотерапии IFL или режимами химиотерапии, включающими бевацизумаб. При назначении панитумумаба в комбинации с IFL, наблюдалась высокая частота возникновения диареи тяжёлой степени и увеличивалась частота токсичности и летальных исходов при назначении панитумумаба в комбинации с режимом химиотерапии, включавшей бевацизумаб.

Комбинация панитумумаба с химиотерапией на основе оксалиплатина противопоказана пациентам с мКРР и мутациями RAS, а также пациентам с мКРР с неизвестным статусом RAS. В клиническом исследовании у пациентов с мутациями RAS в опухоли, которые получали панитумумаб и химиотерапию FOLFOX, отмечалось укорочение выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости.

Общие указания

Лечение панитумумабом должно производиться под контролем лечащего врача, имеющего опыт назначения противоопухолевых препаратов.

Определение экспрессии немутантного KRAS должно проводиться опытными врачами-лаборантами с использованием валидированной методики.

Нежелательные реакции со стороны мягких тканей и кожи

Дерматологические реакции — фармакологический эффект, характерный для ингибиторов EGFR, регистрируются практически у всех пациентов (приблизительно 94 %), получающих панитумумаб. Тяжёлые кожные реакции (3 степени согласно классификации NCI‑CTC) отмечались у 23 % пациентов, жизнеугрожающие кожные реакции (4 степени NCI-CTC) — у <1 % пациентов, принимавших панитумумаб в качестве монотерапии и в комбинации с химиотерапией (n = 2224). При развитии у пациента кожных реакций степени 3 (Общие терминологические критерии оценки нежелательных явлений CTCAE, версия 4.0) или более выраженной степени, либо расценённых как непереносимые, см. рекомендации по модификации дозы в инструкции соответствующей лекарственной формы.

В клинических исследованиях после развития тяжёлых кожных реакций (в том числе стоматита) имели место инфекционные осложнения, в том числе сепсис и некротизирующий фасциит, которые в редких случаях приводили к смерти, а также к образованию абсцессов, требовавших вскрытия и дренирования. Пациенты, у которых отмечались тяжёлые кожные реакции или проявления токсичности со стороны мягких тканей, либо демонстрировавшие усугубление данных реакций на фоне терапии панитумумабом, должны наблюдаться на предмет развития воспалительных или инфекционных последствий (в том числе воспаление подкожной клетчатки и некротизирующего фасциита), а при наличии соответствующих клинических показаний должна быть начата соответствующая терапия. Жизнеугрожающими и летальными инфекционными осложнениями являлись некротизирующий фасциит и сепсис, которые отмечались у пациентов, получавших панитумумаб. Редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза отмечались у пациентов в пострегистрационном периоде, принимавших панитумумаб. Временная отмена или прекращение применения панитумумаба необходимы при развитии кожной токсичности или токсичности мягких тканей, ассоциированных с развитием тяжёлых или жизнеугрожающих воспалительных или инфекционных осложнений.

Лечение и ведение дерматологических реакций должно быть основано на тяжести проявлений и может включать в себя увлажняющие, солнцезащитные средства (солнцезащитный фильтр > 15 UVA и UVB), а также кремы с глюкокортикостероидами (не выше 1 % гидрокортизона) для применения на поражённых участках и/или пероральные антибиотики (например, доксициклин). Также пациентам с признаками сыпи/дерматологической токсичности рекомендуется использовать солнцезащитные средства и головные уборы, ограничить пребывание на солнце, поскольку солнечный свет может усилить любые возможные кожные реакции.

Пациентам может быть рекомендовано наносить увлажняющие, солнцезащитные средства на лицо, руки, ноги, шею, спину и грудь каждое утро, а на ночь наносить крем, содержащий глюкокортикостероид, на лицо, руки, ноги, шею, спину и грудь во время проведения лечения.

Осложнения со стороны лёгких

Пациенты с наличием в анамнезе или имеющие признаки интерстициального пневмонита или фиброза лёгких исключались из клинических исследований. Случаи интерстициальных заболеваний лёгких с летальными исходами и без, возникали, преимущественно, в японской популяции. Поэтому при остром возникновении или ухудшении лёгочных симптомов лечение панитумумабом должно быть приостановлено и незамедлительно начато изучение возникших симптомов. При обнаружении интерстициальных заболеваний лёгких панитумумаб следует временно отменить и назначить соответствующее лечение. У пациентов с интерстициальным пневмонитом или лёгочным фиброзом в анамнезе необходимо оценить отношение вероятной пользы применения препарата к риску осложнений со стороны лёгких.

Нарушения водно-электролитного баланса

У некоторых пациентов отмечалось прогрессивное снижение сывороточных концентраций магния, приводившее к тяжёлой (степень 4) гипомагниемии. Необходим периодический мониторинг состояния пациентов на предмет развития гипомагниемии и сопутствующей гипокальциемии перед началом лечения панитумумабом, и после лечения до 8 недель после его окончания. При необходимости рекомендован приём препаратов магния.

Также отмечались нарушения баланса других электролитов, включая гипокалиемию. Рекомендуется мониторинг и соответствующий адекватный приём данных электролитов.

Инфузионные реакции

В клинических исследованиях монотерапии и комбинированной терапии мКРР (n = 2224), инфузионные реакции, в том числе тяжёлые инфузионные реакции (возникавшие в течение 24 часов после инфузии), отмечались у пациентов, получавших панитумумаб (степень 3 и 4 по NCI-CTC).

В пострегистрационных исследованиях сообщалось о серьёзных инфузионных реакциях, включая редкие пострегистрационные сообщения о летальных исходах. В случае возникновения тяжёлой или жизнеугрожающей реакции в процессе инфузии или в любое время после её завершения [например, при возникновении бронхоспазма, ангионевротического отёка, гипотензии, потребности в парентеральной терапии или анафилаксии], необходимо полностью отменить панитумумаб.

У пациентов с лёгкими или умеренными (степень 1 и 2 по CTCAE версии 4.0) инфузионными реакциями следует уменьшить скорость инфузии на протяжении всей инфузии. Рекомендуется сохранять сниженную скорость инфузии в ходе всех последующих инфузий.

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, возникавших более чем через 24 часа после инфузии, включая ангионевротический отёк со смертельным исходом, развившийся более чем через 24 часа после инфузии. Следует предупредить пациентов о возможности позднего развития реакции и проинструктировать обращаться к своему лечащему врачу в случае возникновения симптомов реакции гиперчувствительности.

Острая почечная недостаточность

Острая почечная недостаточность отмечена у пациентов с тяжёлой диареей и дегидратацией. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при развитии тяжёлой диареи.

Панитумумаб в комбинации с химиотерапией на основе иринотекана, фторурацила болюсно и кальция фолината (режим IFL)

У пациентов, получавших панитумумаб в комбинации с режимом IFL [болюсное введение фторурацила (500 мг/м²), кальция фолината (20 мг/м²) и иринотекана (125 мг/м²)], отмечалась высокая частота тяжёлой диареи. Поэтому следует избегать использования панитумумабf в комбинации с режимом IFL.

Панитумумаб в комбинации с бевацизумабом и режимами химиотерапии

У пациентов, получавших панитумумаб в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией, отмечалось укорочение выживаемости без прогрессирования заболевания и повышение частоты летальных исходов. Кроме того, в группах терапии панитумумабом в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией отмечалось повышение частоты тромбоэмболии лёгочной артерии, инфекций (преимущественно кожных), диареи, электролитных нарушений, тошноты, рвоты и дегидратации. Панитумумаб не должен применяться в комбинации с химиотерапией, включающей бевацизумаб.

Панитумумаб в комбинации с химиотерапией на основе оксалиплатина у пациентов с мКРР и мутациями RAS, а также с неуточненным статусом RAS

Комбинация панитумумаба с химиотерапией на основе оксалиплатина противопоказана пациентам с мКРР и мутациями RAS, а также пациентам с мКРР с неуточнённым статусом мутаций генов RAS.

Отмечалось сокращение выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) и общей выживаемости (OВ) у пациентов с мутациями KRAS (в экзоне 2) в опухоли и дополнительными мутациями RAS (KRAS [в экзонах 3 и 4] или NRAS [в экзонах 2, 3, 4]), получавших панитумумаб в комбинации с инфузионным режимом, содержащим фторурацил, кальция фолинат и оксалиплатин (FOLFOX) по сравнению с пациентами, получавшими только FOLFOX.

Оценка мутационного статуса RAS должна определяться с использованием валидированного метода в лаборатории, имеющей опыт выполнения подобных исследований. Если панитумумаб должен использоваться в комбинации с режимом FOLFOX, рекомендуется определение мутационного статуса в лаборатории, принимающей участие в программе внешнего обеспечения качества оценки статуса RAS, либо дикий тип должен быть подтверждён результатами двукратного анализа.

Офтальмологическая токсичность

Отмечались серьёзные случаи кератита и язвенного кератита, которые могут приводить к перфорации роговицы. Пациенты, у которых отмечаются признаки и симптомы, свидетельствующие о наличии кератита, в том числе острые или усугубляющиеся: воспалительные изменения глаза, слезотечение, светобоязнь, снижение чёткости зрения, боли в глазу и/или покраснения глаза, должны быть немедленно направлены к офтальмологу.

При подтверждении диагноза язвенного кератита терапию панитумумабом необходимо временно или полностью прекратить. При постановке диагноза кератита необходимо тщательно соотнести пользу и риски продолжения терапии.

Панитумумаб должен использоваться с осторожностью у пациентов, имевших в анамнезе кератит, язвенный кератит или выраженную сухость глаза. Использование контактных линз также является фактором риска развития кератита и изъязвлений.

Пациенты с показателем общего состояния 2 по шкале ECOG, получавших панитумумаб в комбинации с химиотерапией

Для пациентов с мКРР, имеющих показатель 2 по шкале ECOG, рекомендуется проведение оценки соотношения польза-риск до начала применения панитумумаба в комбинации с химиотерапией. У пациентов со статусом ECOG 2 не выявлено положительное соотношение польза-риск.

Пожилые пациенты

Различий безопасности или эффективности панитумумаба в монотерапии у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) не наблюдалось. Однако отмечалось увеличение количества серьёзных нежелательных реакций у пожилых пациентов, получавших панитумумаб в комбинации с химиотерапией FOLFIRI или FOLFOX, по сравнению с применением только режимов химиотерапии.

Панитумумаб может оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами и на работу с механизмами. В случае развития нежелательных реакций со стороны органов зрения и/или снижения способности к концентрации внимания и быстроты реакции, пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами или работы со сложным оборудованием до разрешения указанных нежелательных реакций препарата.

• АТХ

  L01XC08, L01FE02

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — моноклональные антитела

• Коды МКБ 10

  C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки

  C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения

  C20 Злокачественное новообразование прямой кишки