Плерифор^®

раствор для подкожного введения

1 мл раствора содержит:

действующее вещество: плериксафор 20 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид 4,917 мг, 1 М раствор натрия гидроксида или 1 М раствор хлористоводородной кислоты до pH 6,8 ± 0,3, вода для инъекций до 1 мл.

Прозрачный раствор от бесцветного до светло-жёлтого цвета.

Взрослые

Для усиления мобилизации гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток с целью их сбора и последующей аутотрансплантации в комбинации с Г-КСФ пациентам с лимфомой или множественной миеломой.

Дети в возрасте от 1 до 18 лет

Для усиления мобилизации гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток с целью их сбора и последующей аутотрансплантации в комбинации с Г-КСФ детям с лимфомой или солидными опухолями:

• при низком количестве циркулирующих стволовых клеток в день, запланированный для сбора после мобилизации с помощью Г-КСФ (с или без химиотерапии),

  или

• для пациентов, которым ранее не удалось провести сбор достаточного количества гемопоэтических стволовых клеток.

• Повышенная чувствительность к плериксафору или любым вспомогательным веществам препарата;
• Беременность (см. раздел «Беременность и период грудного вскармливания»);
• Период грудного вскармливания (см. раздел «Беременность и период грудного вскармливания»).

Беременность

Данных по применению плериксафора у беременных женщин недостаточно. Исследования на животных показали наличие тератогенного действия препарата. Пациент должен быть проинформирован, что применение плериксафора во время беременности может привести к врождённым порокам развития. Применение препарата Плерифор^® во время беременности возможно только в тех случаях, когда польза от применения превышает возможный потенциальный риск.

Женщины детородного возраста

Женщинам детородного возраста во время лечения необходимо использовать эффективные средства контрацепции.

Период грудного вскармливания

Данные о возможном проникновении плериксафора в грудное молоко отсутствуют, поэтому риск для грудного ребёнка не может быть исключён. Во время терапии препаратом Плерифор^®® следует прекратить грудное вскармливание.

Лечение препаратом Плерифор^® должен назначать и проводить квалифицированный онколог и/или гематолог. Мобилизация и аферез клеток должны проводиться в сотрудничестве с онкогематологическим центром, имеющим достаточный опыт в данной области, где есть возможность надлежащего контроля уровня гемопоэтических прогениторных клеток.

Дозы

Рекомендованная доза плериксафора составляет:

взрослые:

• фиксированная доза 20 мг/сут или 0,24 мг/кг массы тела/сут для пациентов с массой тела ≤83 кг;
• 0,24 мг/кг массы тела/сут для пациентов с массой тела >83 кг.

дети в возрасте от 1 до 18  лет:

• 0,24 мг/кг массы тела/сут.

Препарат вводят подкожно за 6–11 ч до начала афереза после предварительной четырёхдневной терапии Г-КСФ. В клинических исследованиях плериксафор обычно использовался в течение 2–4 дней подряд (до 7 дней непрерывного применения).

Для расчёта необходимого для введения объёма препарата Плерифор^®, следует использовать массу тела пациента на момент лечения, которая должна быть определена в течение 1 недели до введения первой дозы препарата Плерифор^®.

Из каждого флакона получается 1,2 мл раствора препарата с концентрацией 20 мг/мл, а объём, который необходимо ввести пациенту, можно рассчитать на основании следующей формулы:

0,012 × на массу тела пациента на момент лечения (кг) = доза, которую необходимо ввести (мл).

В клинических исследованиях доза плериксафора рассчитывалась на основании массы тела пациентов на момент лечения, составляющей до 175 % от идеальной массы тела.

Доза плериксафора и его применение у пациентов, масса тела которых составляет более 175 % от идеальной массы тела, не исследовалась.

Идеальная масса тела может быть определена с помощью следующих формул:

Мужчины (кг):

50 + 2,3 × ([Рост (см) × 0,394] – 60);

Женщины (кг):

45,5 + 2,3 × ([Рост (см) × 0,394] – 60);

На основании данных об увеличении экспозиции при увеличении массы тела, доза препарата Плерифор^® не должна превышать 40 мг в сутки.

Рекомендованные сопутствующие препараты

В основных клинических исследованиях плериксафора все пациенты получали Г-КСФ в дозе 10 мкг/кг массы тела, утром, в течение 4 дней подряд до первого введения плериксафора, а затем каждое утро до проведения афереза.

Применение препарата у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

При клиренсе креатинина (КК) ≤50 мл/мин доза плериксафора должна быть уменьшена на треть, до 0,16 мг/кг массы тела/сут (см. раздел «Фармакокинетика»). При применении уменьшенной на треть дозы плериксафора у пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжёлой степени ожидается, что системная экспозиция препарата будет аналогична той, что наблюдается у пациентов с нормальной функцией почек.

Клинические данные по применению скорректированной дозы препарата ограничены. Имеющийся опыт клинического применения плериксафора не позволяет дать рекомендаций по дозированию препарата при КК <20 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Учитывая, что воздействие препарата с увеличением массы тела возрастает, доза плериксафора не должна превышать 27 мг/сут при КК ≤50 мл/мин.

КК (мл/мин) рассчитывают по формуле:

Пациенты пожилого возраста (более 65 лет)

У пожилых пациентов с нормальной функцией почек коррекция дозы не требуется. При КК ≤50 мл/мин рекомендуется изменить дозу препарата (см. выше подраздел «Пациенты с нарушением функции почек»). Следует учитывать, что с возрастом вероятность снижения функции почек увеличивается, поэтому у пожилых пациентов дозу препарата следует подбирать с осторожностью.

Способ применения

Препарат вводят подкожно.

Один флакон препарата Плерифор^® предназначен для однократного применения.

Перед введением необходимо осмотреть флакон. Если в растворе присутствуют механические включения или есть изменения цвета раствора, его вводить нельзя. Препарат Плерифор^® является стерильным препаратом, не содержащим консерванты, поэтому в процессе набора содержимого флакона в шприц для подкожных инъекций необходимо соблюдать правила асептики.

Исследования по совместимости препарата Плерифор^® с другими препаратами не проводились, поэтому не следует смешивать его с другими препаратами в одном шприце. Препарат, оставшийся после введения необходимой дозы, должен быть уничтожен.

Данные по безопасности применения плериксафора в сочетании с Г-КСФ у пациентов с лимфомой и множественной миеломой были получены в 2 плацебо-контролируемых (фаза III) у 301 пациента и 10 неконтролируемых исследованиях (фаза II) у 242 пациентов. Пациенты получали лечение плериксафором в дозе 0,24 мг/кг массы тела/сут подкожно. Длительность лечения в этих исследованиях составила от 1 до 7 дней непрерывно (медиана — 2 дня).

В двух исследованиях (фаза III) с участием пациентов с неходжкинской лимфомой и множественной миеломой (AMD3100-3101 и AMD3100-3102, соответственно) 301 пациент получил лечение комбинацией плериксафора с Г-КСФ и 292 пациента получили терапию плацебо и Г-КСФ. Суточная доза Г-КСФ составляла 10 мкг/кг массы тела утром в течение 4 дней подряд до первой инъекции плериксафора или плацебо, а также каждое утро до проведения афереза.

Ниже представлены нежелательные реакции, которые чаще наблюдались в группе, получавшей плериксафор и Г-КСФ, чем в группе плацебо и Г-КСФ. Частота нежелательных реакций, связанных с лечением, составила ≥1 % среди пациентов, получавших плериксафор при мобилизации гемопоэтических стволовых клеток и аферезе, а также перед химиотерапией/миелоаблативной терапией при подготовке к трансплантации. Нежелательные реакции указаны в соответствии с системно-органным классом и частотой возникновения. Частоту определяли на основании следующих критериев: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1 000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным).

При использовании химиотерапии/абляции в рамках подготовки к трансплантации не было отмечено значимой разницы в частоте нежелательных реакций между группами лечения через 12 мес после трансплантации.

Ниже приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в группе, получающей плериксафор чаще, чем в группе плацебо, связанные с применением плериксафора при проведении мобилизации и афереза в III фазе исследований.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: аллергические реакции, анафилактические реакции, включая анафилактический шок (см. подраздел «Пострегистрационные наблюдения» и раздел «Особые указания»).

Нарушения психики

Часто: бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль, головокружение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, тошнота.

Часто: метеоризм, боли в животе, рвота, вздутие живота, сухость во рту, дискомфорт в эпигастральной области, запор, диспепсия, гипестезия слизистой оболочки полости рта.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: гипергидроз, эритема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: артралгия, скелетно-мышечная боль.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: реакции в месте инъекции.

Часто: усталость, недомогание.

Нежелательные реакции у пациентов с лимфомой и множественной миеломой, получавших плериксафор в контролируемых исследованиях III фазы и неконтролируемых исследованиях, включая исследование II фазы, в котором плериксафор использовали в режиме монотерапии для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток, сходны. У пациентов с лимфомой и множественной миеломой частота нежелательных реакций не отличалась в зависимости от заболевания, возраста или пола.

Аллергические реакции

Аллергические реакции включали в себя одну или несколько следующих нежелательных реакций: крапивница (n = 2), периорбитальный отёк (n = 2), одышка (n = 1) или гипоксия (n = 1). Данные реакции были лёгкой или умеренной степени тяжести и возникали в течение приблизительно 30 мин после введения плериксафора.

Инфаркт миокарда

Согласно клиническим исследованиям, 7 из 679 онкологических пациентов перенесли инфаркт миокарда после мобилизации стволовых клеток с помощью плериксафора и Г-КСФ. Все случаи инфаркта миокарда наблюдались как минимум через 14 дней после последнего введения плериксафора. Кроме того, две пациентки, участвовавшие в программе по применению исследуемого препарата в индивидуальном порядке, перенесли инфаркт миокарда после мобилизации стволовых клеток с помощью плериксафора и Г-КСФ. Один из случаев инфаркта миокарда произошёл через 4 дня после последнего введения плериксафора. Отсутствие временной связи у 8 из 9 пациентов и профиль риска участников, перенёсших инфаркт миокарда, не позволяют считать плериксафор независимым фактором риска инфаркта миокарда у пациентов, получающих Г-КСФ.

Вазовагальные реакции

Вазовагальные реакции (ортостатическая гипотензия и/или синкопе) отмечались менее чем у 1 % участников клинических исследований по применению препарата плериксафора (онкологических пациентов и здоровых добровольцев), получавших плериксафор в дозе ≤0,24 мг/кг массы тела. В большинстве случаев данные реакции наблюдались в течение 1 ч после введения плериксафора.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

В клинических исследованиях по применению плериксафора у онкологических пациентов сообщения о тяжёлых нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта (включая диарею, тошноту, рвоту, боли в животе) регистрировались редко.

Парестезии

Парестезии часто наблюдаются у онкологических пациентов после аутотрансплантации вследствие проводимых многочисленных медицинских процедур. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы частота парестезий составила 20,6 % и 21,2 % в группах плериксафора и плацебо, соответственно.

Гиперлейкоцитоз

В исследованиях III фазы увеличение количества лейкоцитов за день до афереза или в любой день афереза до 100 × 10⁹/л и выше наблюдалось у 7 % пациентов, получавших плериксафор, и у 1 % пациентов, получавших плацебо. При этом осложнения или клинические проявления лейкоцитоза отсутствовали.

Дети

Применение плериксафора в дозе 0,24 мг/кг массы тела изучалось в открытом многоцентровом контролируемом исследовании с участием 30 пациентов. В данном исследовании нежелательные реакции были зарегистрированы у 23 из 30 (76,7 %) пациентов в группе терапии плериксафором и у 10 из 15 (66,7 %) пациентов в контрольной группе.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто в группе плериксафора и в контрольной группе отмечались анемия, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто в группе плериксафора отмечались диарея, рвота; в контрольной группе — тошнота, рвота.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто в группе плериксафора отмечались пирексия, ринит; в контрольной группе — повышенная утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто в группе плериксафора отмечалась гипоальбуминемия; в контрольной группе — снижение активности аланинаминотрансферазы.

Пациенты пожилого возраста

24 % участников двух плацебо-контролируемых клинических исследований по применению плериксафора были старше 65 лет. Значимых различий по частоте нежелательных реакций в подгруппе пациентов пожилого возраста (по сравнению с пациентами более молодого возраста) не наблюдалось.

Пострегистрационные наблюдения

Ниже приведены нежелательные реакции, о которых сообщалось в пострегистрационный период применения плериксафора в дополнения к тем, которые были зафиксированы во время клинических исследований. Частоту нежелательных реакций определить было невозможно, так как сообщения о них были получены из популяции с неопределённым количеством пациентов, также, как и возможную взаимосвязь с применением препарата.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Спленомегалия и нетравматический разрыв селезёнки (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Нарушения психики

Необычные сновидения, ночные кошмары.

Случаев передозировки зафиксировано не было. С учётом ограниченных данных о применении препарата в дозе, превышающих рекомендованную (до 0,48 мг/кг), можно предположить, что частота нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, вазовагальных реакций, ортостатической гипотензии и/или синкопе может увеличиваться.

Исследований по изучению взаимодействий данного препарата не проводилось. Тесты, проведённые in vitro, показали, что плериксафор не метаболизируется изоферментами цитохрома P450, а также не подавляет и не усиливает их активность. Согласно исследованиям in vitro, плериксафор не является субстратом или ингибитором Р-гликопротеина.

Добавление ритуксимаба к «режиму мобилизации» (плериксафор и Г-КСФ) в клинических исследованиях с участием пациентов с неходжкинской лимфомой, не оказывало влияния на безопасность пациента или концентрацию CD34+ клеток.

Мобилизация опухолевых клеток у пациентов с лейкозами

Плериксафор и Г-КСФ назначали при остром миелоидном и плазмоцитарном лейкозах в рамках программы по применению плериксафора в индивидуальном порядке. При этом в отдельных случаях наблюдалось увеличение числа циркулирующих лейкемических клеток. Плериксафор, назначаемый для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток, может вызвать мобилизацию клеток опухоли с последующим их попаданием в продукт афереза. Поэтому плериксафор не рекомендуется применять при лейкозах для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток и их последующего забора.

Гематологические эффекты

Гиперлейкоцитоз

Плериксафор, назначаемый в сочетании с Г-КСФ, увеличивает не только популяцию гемопоэтических стволовых клеток, но и количество циркулирующих лейкоцитов. Во время применения препарата Плерифор^® следует контролировать количество лейкоцитов. Следует тщательно оценивать каждый случай назначения препарата Плерифор^®пациентам, у которых количество нейтрофилов в периферической крови превышает 50000 клеток/мкл.

Тромбоцитопения

Тромбоцитопения является известным осложнением афереза и наблюдается у пациентов, получающих плериксафор. Число тромбоцитов необходимо контролировать у всех пациентов, которые получают препарат Плерифор^® и которым планируется проведение афереза.

Возможность мобилизации опухолевых клеток у пациентов с лимфомой и множественной миеломой

Последствия потенциальной реинфузии опухолевых клеток должным образом не изучены.

При использовании плериксафора в комбинации с Г-КСФ (для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток при лимфоме или множественной миеломе) возможно высвобождение клеток опухоли из костного мозга и их последующий забор при лейкоферезе. В клинических исследованиях с участием пациентов с неходжкинской лимфомой и множественной миеломой не наблюдалось мобилизации клеток опухоли при применении плериксафора.

Аллергические реакции

Лёгкие и средней степени аллергические реакции (см. раздел «Побочное действие») разрешались спонтанно или курировались соответствующей терапией (например, антигистаминные препараты, глюкокортикостероиды, гидратация, оксигенотерапия). Серьёзные реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические реакции, некоторые из которых были угрожающие жизни с клинически значимым снижением артериального давления и шоком, были зарегистрированы у пациентов, получающих плериксафор. Рекомендуется наблюдение пациентов во время и после введения плериксафора в течение, по крайней мере, 30 минут после каждого применения препарата. Потенциальный риск аллергических реакций требует соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Вазовагальные реакции

После подкожных инъекций плериксафора в дозе ≤0,24 мг/кг массы тела онкологическим пациентам и здоровым добровольцам в рамках клинических исследований отмечалось развитие вазовагальных реакций (ортостатическая гипотензия и/или синкопе (см. раздел «Побочное действие»)) менее, чем у 1 % пациентов. В связи с возможностью развития таких реакций необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности. В основном эти реакции развивались в течение 1 ч после применения плериксафора.

Спленомегалия

В доклинических исследованиях наблюдалось увеличение абсолютной и относительной массы селезёнки, связанное с экстрамедуллярным кроветворением, при длительном (2–4 недели) ежедневном введении плериксафора крысам (подкожные инъекции; доза препарата превышала дозу, рекомендованную для человека, в 4 раза).

При пострегистрационном применении плериксафора были отмечены случаи развития спленомегалии и/или нетравматического разрыва селезёнки при одновременном применении плериксафора с Г-КСФ (см. раздел «Побочное действие»), что следует учитывать в ситуациях, когда пациенты, получающие плериксафор в комбинации с Г-КСФ, предъявляют жалобы на боли в левом подреберье и/или в области лопатки или плеча.

Контроль лабораторных показателей

У пациентов, получающих плериксафор и проходящих аферез, необходимо контролировать число лейкоцитов и тромбоцитов крови.

Натрий

Каждая доза плериксафора содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть практически его не содержит.

Поскольку у некоторых пациентов наблюдалось головокружение, утомляемость или вазовагальные реакции, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности.

При появление описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Раствор для подкожного введения, 20 мг/мл.

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать после истечения срока годности.

Отпускают по рецепту

Hetero Labs, Limited, Индия

МАКИЗ-ФАРМА, ООО, Российская Федерация