Телаванцин

Телаванцин является полусинтетическим антибактериальным препаратом группы липогликопептидов, обладающим зависимым от концентрации бактерицидным действием против чувствительных грамположительных бактерий. Телаванцин ингибирует биосинтез клеточной стенки путём связывания с предшественниками пептидогликана поздних стадий, включая липид II. Телаванцин также связывается с бактериальной мембраной, нарушая её барьерную функцию.

Было показано, что телаванцин активен в отношении большинства штаммов следующих грамположительных микроорганизмов как в условиях in vitro, так и при терапии инфекций, вызванных Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентные штаммы), Enterococcus faecalis (только штаммы, чувствительные к ванкомицину), Streptococcus agalactiae, группа Streptococcus anginosus (включая S. anginosus, S. Intermedius и S. Constellatus), Streptococcus pyogenes. По результатам исследований in vitro, постантибиотический эффект телаванцина длится от 1 до 6 часов.

В отношении более чем 90 % таких грамположительных микроорганизмов как Enterococcus faecium (только изоляты, чувствительные к ванкомицину), Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus equisimilis, Staphylococcus epidermidis, уровни минимальной подавляющей концентрации (MПК) были ниже или эквивалентны порогу чувствительности к телаванцину родственных видов в исследованиях in vitro. Клиническая эффективность телаванцина в лечении инфекций, вызванных этими микроорганизмами, не изучалась.

Некоторые штаммы Enterococcus spp., устойчивые к ванкомицину, характеризуются сниженной чувствительностью к телаванцину в условиях in vitro.

Телаванцин активен только против грамположительных бактерий. При предполагаемых или выявленных смешанных инфекциях вызванных грамотрицательными и/или определёнными типами анаэробных бактерий, препарат телаванцин должен применяться в сочетании с другими соответствующими антибактериальными средствами.

У здоровых добровольцев фармакокинетика телаванцина при однократном внутривенном введении в дозе 5–12,5 мг/кг и многократном — в дозе 7,5–15 мг/кг 1 раз в сутки в течение 7 дней была линейной. Равновесные концентрации достигались на третьи сутки введения телаванцина.

Средние значения фармакокинетических параметров телаванцина у взрослых добровольцев (при режиме дозирования 10 мг/кг каждые 24 часа) после проведения однократной (N=42) и многократных (N=36) 60-минутных внутривенных инфузий составили: C_max (мкг/мл) — 93,6 ± 14,2 и 108 ± 26; AUC_0–∞ (мкг × ч/мл) — 747 ± 129 и «−» (данные отсутствуют); AUC_0–24 (мкг × ч/мл) — 666 ± 107 и 780 ± 125; T_½ (ч) — 8 ± 1,5 и 8,1 ± 1,5; клиренс (мл/ч/кг) — 13,9 ± 2,9 и 13,1 ± 2; V_ss (мл/кг) — 145 ± 23 и 133 ± 24.

Телаванцин продемонстрировал линейную фармакокинетику в дозах до 15 мг/кг при ежедневной 60-минутной внутривенной инфузии в течение 7 суток у здоровых добровольцев. Средняя C_max составляла до 108 ± 26 мкг/мл в стационарном состоянии при дозе 10 мг/кг ежедневно 1 раз в сутки, вводимой в течение 1 часа (TC_max) и затем падала до значения 8,55 ± 2,84 мкг/мл (C_24 ч). Средняя AUC_0–24 + стандартное отклонение составило 780 ± 125 мкг/ч/мл. Телаванцин характеризуется малым объёмом распределения. В дозе 10 мг/кг средний кажущийся V_ss составляет 133 ± 24 мл/кг после многократного введения, соответствуя приблизительно 10 л для человека с массой тела 75 кг. Эти данные показывают, что телаванцин не распределяется экстенсивно. Телаванцин имеет низкий клиренс, составляющий 13,1 ± 2 мл/ч/кг у пациентов с нормальной функцией почек, что соответствует общему клиренсу приблизительно 1 л/ч у человека с массой тела 75 кг. В сочетании с малым V_ss это объясняет значение T_½, приблизительно равное 8 часам.

Распределение

Кажущийся объём распределения (V_ss) телаванцина у здоровых добровольцев составляет около 133 мл/кг.

Связывание с белками плазмы крови человека (преимущественно с сывороточными альбуминами) составляет около 90 %, не изменяясь у пациентов с нарушениями функции почек и печени.

После введения телаванцина здоровым добровольцам в дозе 10 мг/кг 1 раз в день в течение 3 дней концентрация телаванцина в жидкости, полученной при бронхо-альвеолярном лаваже, и в альвеолярных макрофагах, превышала МПК50 золотистого стафилококка (0,5 мкг/мл) в течение более 24 часов после введения.

Концентрация телаванцина в коже у здоровых добровольцев после 3 суток введения в дозе 7,5 мг/кг составляла 40 % от концентрации в плазме крови.

Биотрансформация

Ни один из изоферменов CYP 450 (CYP1A2, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP3A4, CYP3А5, CYP4A11) не продемонстрировал способность метаболизировать телаванцин.

В исследовании у добровольцев (мужчин) были идентифицированы 3-гидроксилированных метаболита телаванцина (преимущественно THRX-651540), составляющие <10 % от концентрации препарата в моче и <2 % — в плазме крови. AUC преобладающего метаболита (THRX-651540) составляла приблизительно 2–3 % AUC телаванцина.

Элиминация

Почечная экскреция является основным путём выведения телаванцина. У здоровых молодых добровольцев после инфузии телаванцина приблизительно 76 % введённой дозы выводилось почками и менее 1 % — через кишечник. Телаванцин в основном выводится в неизменённом виде (примерно 82 %). T_½ у лиц с нормальной функцией почек составляет около 8 часов.

Так как почечная экскреция является основным путём выведения, то необходима коррекция дозы у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин.

• Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей;
• нозокомиальная пневмония (включая ИВЛ-ассоциированную пневмонию).

• Повышенная чувствительность к телаванцину;
• острая почечная недостаточность;
• терминальная стадия почечной недостаточности;
• одновременное внутривенное введение нефракционированного гепарина натрия, так как активированное частичное тромбопластиновое время продлевается от 0 до 18 часов после введения телаванцина;
• детский возраст до 18 лет;
• беременность;
• лактация.

При нарушении функции почек:

• пациенты с почечной недостаточностью при клиренсе креатинина <50 мл/мин и >10 мл/мин;
• пациенты, получающие сопутствующую терапию нефротоксичными средствами;
• пациенты с сопутствующими заболеваниями, часто сопровождающимися нарушением функции почек (сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность, гипертоническая болезнь и т.д.).

Удлинение интервала QT: следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями внутрисердечной проводимости. Необходимо соблюдать осторожность при применении телаванцина у пациентов, принимающих другие лекарственные средства, удлиняющие интервал QT.

Следует использовать с осторожностью у пациентов с известной гиперчувствительностью к ванкомицину.

Применение при беременности

Применение телаванцина противопоказано при беременности, так как отсутствует клинический опыт применения у беременных. В исследованиях эмбрио- и фетотоксичности у животных отмечались дефекты развития плода и повышение частоты преждевременного прерывания беременности, что свидетельствует о потенциальном негативном влиянии на плод человека.

Наличие беременности у женщин детородного возраста устанавливается до начала применения телаванцина. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения.

Применение в период грудного вскармливания

Не установлено, экскретируется ли телаванцин с грудным молоком. Экскреция телаванцина с грудным молоком у животных не изучалась. Решение о прекращении или продолжении терапии телаванцином должно приниматься с учётом преимуществ кормления грудью для ребёнка и преимуществ терапии телаванцином для женщины.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний и лекарственной формы.

Самыми часто сообщаемыми нежелательными побочными реакциями, связанными с применением телаванцина (возникавшими у >1 % пациентов), были грибковые инфекции, бессонница, дисгевзия, головная боль головокружение, тошнота, запор, диарея, рвота, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), зуд, сыпь, острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в крови, отклонения со стороны мочи (пенистая моча), усталость и озноб.

Частота нежелательных побочных реакций в соответствии с рекомендацией ВОЗ определялась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100–<1/10); нечасто (≥1/1 000–<1/100); редко (≥1/10 000–<1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто — грибковые инфекции; нечасто — псевдомембранозный колит, инфекции мочевых путей.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто — анемия, лейкопения, тромбоцитемия, тромбоцитопения, эозинофилия, нейтрофильный лейкоцитоз.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — гиперчувствительность; частота неизвестна — анафилаксия.

Со стороны обмена веществ и питания

Нечасто — снижение аппетита, гипергликемия, гиперкалиемия, гипогликемия, гипокалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики

Часто — бессонница; нечасто — возбуждение, тревога, спутанное состояние, депрессия.

Со стороны нервной системы

Очень часто — дисгевзия; часто — головная боль, головокружение; нечасто — агевзия, мигрень, парестезия, паросмия, сонливость, тремор.

Со стороны органа зрения

Нечасто — раздражение глаз, нечёткое зрение.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто — шум в ушах; редко — глухота.

Со стороны сердца

Нечасто — стенокардия, фибрилляция предсердий, брадикардия, хроническая сердечная недостаточность, удлинение интервала QT, ощущение сердцебиения, синусовая тахикардия, наджелудочковая экстрасистолия, желудочковая экстрасистолия.

Со стороны сосудов

Нечасто — гиперемия, повышение артериального давления, снижение артериального давления, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто — диспноэ, икота, заложенность носа, боль в глоточно-гортанной области.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — тошнота; часто — запор, диарея, рвота; нечасто — боль в животе, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, снижение чувствительности слизистой оболочки полости рта.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто — гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — зуд, сыпь; нечасто — эритема, отёк лица, гипергидроз, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто — боль в суставах, боль в спине, мышечные судороги, боль в мышцах.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто — острая почечная недостаточность, пенистая моча; нечасто — олигурия, поллакиурия, нарушение функции почек, изменение запаха мочи.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто — усталость, озноб; нечасто — астения, реакции в месте введения, недомогание, несердечная боль в груди, периферический отёк, боль, пирексия, синдром «красного человека».

Лабораторные и инструментальные данные

Часто — повышение активности АЛТ, АСТ, повышение концентрации креатинина в крови; нечасто — повышение концентрации мочевины в крови, гематурия, микроальбуминурия, повышение МНО.

У здоровых добровольцев, получавших телаванцин в дозе 15 мг/кг, наблюдались с большей частотой такие нежелательные побочные реакции как дизгевзия, тошнота, рвота, покраснение в месте введения, головная боль, макулёзная сыпь и синдром «красного человека».

В случае передозировки применение телаванцина должно быть прекращено и назначено лечение, направленное на поддержание клубочковой фильтрации, сопровождающееся мониторированием функции почек.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности после однократного введения телаванцина в дозе 7,5 мг/кг около 5,9 % введённой дозы было выделено в диализат через 4 часа гемодиализа. Однако информация об эффективности применения гемодиализа при передозировке отсутствует.

Клиренс телаванцина посредством непрерывной вено-венозной гемофильтрации (НВВГ) оценивали в исследовании in vitro. Телаванцин выводился посредством НВВГ, и клиренс телаванцина увеличивался с повышением скорости ультрафильтрации. Однако влияние НВВГ на клиренс телаванцина не оценивалось в клинических исследованиях, следовательно, клиническая значимость этих данных и возможность применения НВВГ при передозировке неизвестны.

В исследованиях на здоровых добровольцах фармакокинетика телаванцина не подвергалась значительному изменению при одновременном применении азтреонама или пиперациллина+тазобактама. Кроме того, телаванцин не влияет на фармакокинетику азтреонама или пиперациллина+тазобактама. На основании данных о фармакокинетических свойствах не ожидается взаимодействий с другими бета-лактамами, клиндамицином, метронидазолом или фторхинолонами.

Телаванцин не оказывал эффекта на фармакокинетику мидазолама (для внутривенного введения), который является чувствительным субстратом для изофермента CYP3A4. В экспериментах in vitro было показано, что телаванцин не влияет на фармакокинетику лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP1A2, CYP2С9, CYP2C19 и CYP2D6. Не ожидается значимых взаимодействий телаванцина с ингибиторами или индукторами системы изоферментов CYP450.

Телаванцин может повлиять на достоверность тестов, используемых для мониторирования свёртывающей системы крови, когда тесты проводятся с использованием образцов, забранных между 0 и 18 часов после введения телаванцина, назначенного 1 раз в 24 часа. Образцы крови для коагуляционных тестов следует отбирать по возможности до введения следующей дозы телаванцина или использовать тест, на который телаванцин не оказывает влияние.

Тесты, на которые телаванцин оказывает влияние: ПВ/МНО, АЧТВ, активированное время свёртывания, анализ коагуляции, основанной на активности X фактора.

Тесты, на которые телаванцин не оказывает влияние: тромбиновое время, время свёртывания цельной крови по Ли-Уайту, агрегационная способность тромбоцитов, хромогенный анализ анти-Xa фактора, хромогенный (функциональный) анализ X-фактора, время кровотечения, D-димер, продукты деградации фибрина.

У пациентов со средней и тяжёлой степенью нарушений функции почек (клиренс кретаинина ≤50 мл/мин), которые получали лечение препаратом телаванцин по поводу нозокомиальной (внутрибольничной) пневмонии, включая ИВЛ-ассоциированную пневмонию, в клинических исследованиях отмечался повышенный риск легального исхода по сравнению с пациентами, получающими терапию ванкомицином. Возможность применения препарата телаванцин у пациентов со средней и тяжёлой степенью нарушений функции почек (клиренс креатинина ≤50 мл/мин) следует рассматривать лишь в случае, если ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск для пациента. По этой причине противопоказано применение телаванцина у пациентов с ранее существовавшей острой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности.

У пациентов с умеренно-тяжёлой почечной недостаточностью и показателем клиренса креатинина ≤50 мл/мин. отмечалось снижение эффективности терапии телаванцином по сравнению с ванкомицином. Необходимо учитывать степень почечной недостаточности при выборе антибактериальной терапии у данной популяции пациентов.

Нефротоксичность

Наблюдались случаи впервые выявленного нарушения функции ночек и прогрессирования уже имеющегося. У всех пациентов, принимающих препарат телаванцин, следует контролировать функцию почек (концентрация сывороточного креатинина и количество выделяемой мочи) но крайней мере в первые 3–5 дней терапии — ежедневно, затем — каждые 48–72 часа. Начальная доза и коррекция режима дозирования должны определяться на основании расчётного или измеренного клиренса креатинина. Если функция почек значимо снизилась во время лечения, следует оценить целесообразность продолжения применения препарата телаванцин.

Для планового мониторинга функции почек рекомендовано использовать определение концентрации креатинина в сыворотке крови или расчётный клиренс креатинина.

Общие нарушения и нарушения в месте введения

При терапии телаванцином возможны реакции в месте введения. Быстрое внутривенное введение противомикробных лекарственных препаратов класса гликопептидов может привести к развитию реакций типа синдрома «красного человека», включая приливы в верхней части тела, крапивницу, зуд или сыпь. Прекращение или замедление инфузии ведёт к разрешению реакции. Для уменьшения вероятности развития инфузионных реакций, препарат следует вводить не менее, чем в течение 1 часа.

Реакции гиперчувствительности

После введения первой или последующей дозы телаванцина возможно развитие серьёзных, иногда приводящих к летальному исходу, реакций гиперчувствительности, включая анафилактические. Телаванцин следует отменить при появлении кожной сыпи или других признаков развития реакции гиперчувствительности. Телаванцин — это полусинтетическое производное ванкомицина, и неизвестно как пациенты с гиперчувствительностью к ванкомицину будут реагировать на введение телаванцина. В связи с этим, у пациентов с известной гиперчувствительностью к ванкомицину, телаванцин следует применять с осторожностью.

Удлинение интервала QТ

Клинические исследования по изучению влияния телаванцина на интервал QT в сравнении с растворителем и моксифлоксацином (400 мг) показали, что введение препарата в дозе 7,5 мг/кг и 15 мг/кг в течение 3-х дней приводило к увеличению QT с F (с поправкой по формуле Фридерика) на 4,1 и 4,5 мсек соответственно по сравнению с 9,2 мсек (для моксифлоксацина). Следует с осторожностью применять телаванцин для лечения пациентов, принимающих лекарственные средства, для которых известны эффекты удлинения интервала QT. Кроме того, следует с осторожностью применять телаванцин для лечения пациентов с синдромом врождённого удлинения интервала QT, известным удлинением интервала QT, некомпенсированной сердечной недостаточностью или тяжёлой гипертрофией левого желудочка. Пациенты с этими состояниями не включались в клинические исследования телаванцина.

Как и другие гликопептиды, телаванцин может оказывать токсическое влияние на органы слуха. Следует тщательно мониторировать состояние пациентов, у которых во время лечения телаванцином проявились признаки нарушения слуха или вестибулярного аппарата. Пациенты, принимающие телаванцин в сочетании или после применения других лекарственных средств с известным ототоксическим потенциалом, должны тщательно наблюдаться, и при ухудшении слуха должна быть оценена целесообразность применения телаванцина.

Колит, вызванный Clostridium difficile

При применении препарата, как на фойе приёма, так и через 2–3 недели после прекращения лечения возможно развитие диареи, вызванной Clostridiumdifficile (псевдомембранозный колит). Может проявляться в различных формах от лёгкой диареи до тяжёлого псевдомембранозного колита. В случае развития диареи следует проводить тщательную диагностику и оценку связи с проводимым лечением. В лёгких случаях достаточно отмены лечения, в тяжёлых случаях показаны возмещение потери жидкости, электролитов и белка и медикаментозная терапия. Нельзя применять лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника.

Влияние на коагулограмму

Применение телаванцина влияет на ряд показателей коагулограммы. в том числе протромбиновое время, международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). В клинических исследованиях не отмечалось повышения риска кровотечений. Телаванцин не влияет на агрегацию тромбоцитов. Более того, не наблюдалось и гиперкоагуляции; у здоровых добровольцев, принимавших телаванцин, отмечался нормальный уровень D-димера и продуктов деградации фибрина.

Телаванцин влияет на результаты применения методов качественного определения белка в моче с использованием тест-полосок (например, основанных на применении пирогаллола красного-мол йодата). А результаты применения тестов по определению микроальбуминурии в моче не зависят от исследуемого лекарственного препарата и могут применяться для мониторинга протеинурии в ходе лечения.

Совместная антибиотикотерапия

Телаванцин действует только на грамположительные бактерии. При полимикробных инфекциях, когда предполагаются грамотрицательные и/или определённые типы анаэробных микроорганизмов, телаванцин следует применять совместно с другими антибактериальными препаратами, активными в отношении этих возбудителей.

Особые группы пациентов

Женщины детородного возраста

До начала лечения препаратом телаванцин необходимо проводить сывороточный тест на беременность.

Пациенты пожилого возраста

Не наблюдается клинически значимых возрастных различий в фармакокинетике телаванцина. Таким образом, не требуется коррекции дозы у пожилых пациентов, за исключением таковых с клиренсом креатинина ≤50 мл/мин.

Половые различия

Клинически значимых различий фармакокинетики телаванцина, связанных с полом, не отмечено.

Специальные исследования влияния телаванцина на способность управлять транспортными средствами, механизмами не проводились. При применении препарата могут возникать головокружение, сонливость, спутанность сознания и нечёткость зрения, что может влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

• АТХ

  J01XA03

• Фармакологическая группа

  Гликопептиды

• Коды МКБ 10

  J15 Пневмония вызванная клебсиелой

  J18 Пневмония без уточнения возбудителя

  L01 Импетиго

  L02 Абсцесс кожи, фурункул и карбункул

  L03 Флегмона

  L08.0 Пиодермия

  L08.9 Местная инфекция кожи и подкожной клетчатки неуточнённая

  L30.0 Монетовидная экзема

  M79.9 Болезнь мягких тканей неуточнённая

  T79.3 Посттравматическая раневая инфекция, не классифицированная в других рубриках

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)