Тиболон

Тиболон — анаболический стероид. При пероральном приёме быстро метаболизируется с образованием трёх соединений, которые определяют фармакодинамические характеристики препарата. Два метаболита тиболона (3α-гидрокситиболон и 3β-гидрокситиболон) обладают эстрогеноподобной активностью, в то время как третий метаболит — Δ4-изомер тиболона обладает гестагеноподобной и андрогеноподобной активностью.

Восполняет дефицит эстрогенов у женщин в постменопаузе, облегчая с вязанные с их недостатком симптомы (приливы, ночная потливость, изменение настроения, депрессия, раздражительность, сухость и дискомфорт во влагалище, снижение либидо и др.). Тиболон предотвращает потерю костной массы после наступления менопаузы или удаления яичников.

После перорального приёма тиболон быстро всасывается. В результате быстрого метаболизма, концентрации тиболона в плазме очень низкие. Максимальные концентрации в плазме метаболитов 3α-гидрокситиболона и 3β-гидрокситиболона выше, но кумуляции не происходит. Концентрация Δ4-изомера в плазме очень низкая. Поэтому ряд фармакокинетических параметров определить невозможно.

Выведение тиболона в основном происходит в форме конъюгированных метаболитов (в основном сульфатированных). Часть препарата выводится почками, большая часть выводится через кишечник. Приём пищи не оказывает заметных эффектов на степень всасывания. Фармакокинетические параметры тиболона и его метаболитов не зависят от функции почек.

• Лечение симптомов эстрогенной недостаточности у женщин в постменопаузе;
• профилактика остеопороза у женщин в постменопаузе, имеющих высокий риск возникновения переломов и при непереносимости других групп препаратов, применяемых для профилактики остеопороза.

• Период менее года после последней менструации;
• диагностированный (в том числе в анамнезе) рак молочной железы или подозрение на него;
• диагностированные (в том числе в анамнезе) злокачественные эстрогенозависимые опухоли (например, рак эндометрия) или подозрение на них.
• кровотечение из влагалища неясной этиологии;
• нелеченная гиперплазия эндометрия;
• тромбозы (венозные или артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе тромбоз и тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии, инфаркт миокарда, ишемические или геморрагические цереброваскулярные нарушения);
• диагностированные тромбофилические состояния (например, дефицит протеина C, протеина S или антитромбина III) (см. раздел «Меры предосторожности»);
• состояния, предшествующие тромбозу (в том числе, транзиторные ишемические атаки, стенокардия), в настоящее время или в анамнезе;
• выраженные или многочисленные факторы риска развития венозного или артериального тромбоза (в том числе фибрилляция предсердий, осложнённые поражения клапанного аппарата сердца и подострый бактериальный эндокардит; неконтролируемая артериальная гипертензия; расширенное оперативное вмешательство, сопровождающееся длительной иммобилизацией; обширная травма; ожирение (индекс массы тела >30 кг/м²));
• сердечно-сосудистая недостаточность в стадии декомпенсации;
• острое заболевание печени или заболевание печени в анамнезе, после которого показатели функции печени не вернулись к норме;
• печёночная недостаточность;
• злокачественные или доброкачественные опухоли печени (в том числе, аденома печени) в настоящее время или в анамнезе;
• порфирия;
• отосклероз, возникший во время предыдущей беременности или при применении гормональных контрацептивных препаратов в анамнезе;
• установленная гиперчувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу препарата;
• редкие наследственные заболевания: непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу).
• беременность;
• период лактации.

Если какое-либо из приведённых ниже состояний/заболеваний имеется в настоящее время, наблюдалось ранее и/или обострялось во время беременности или предыдущей гормонотерапии, пациентка должна находиться под тщательным наблюдением врача. К таким состояниям/заболеваниям относятся:

• лейомиома (фиброма матки) и/или эндометриоз;
• сердечно-сосудистая недостаточность без признаков декомпенсации;
• наличие факторов риска эстрогензависимых опухолей (например, наличие рака молочной железы у ближайших родственников (мать, сестры));
• контролируемая артериальная гипертензия;
• повышение концентрации холестерина в крови;
• нарушения углеводного обмена, сахарный диабет как при наличии, так и при отсутствии осложнений;
• желчнокаменная болезнь;
• мигрень или сильная головная боль;
• системная красная волчанка;
• гиперплазия эндометрия в анамнезе;
• эпилепсия;
• бронхиальная астма;
• почечная недостаточность;
• отосклероз, не связанный с беременностью или предшествующим применением гормональных контрацептивных препаратов.

Следует принять во внимание, что эти состояния/заболевания могут рецидивировать или обостряться во время лечения тиболоном.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения тиболона при беременности не проведено. Неизвестно, оказывает ли препарат немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на плод.

Применение тиболона у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения тиболона в период грудного вскармливания не проведено.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Внутрь в дозе 2,5 мг/сут (в одно и то же время суток); минимальная длительность лечения — 3 месяца. Приём препарата начинают через 1 год после последней менструации или сразу же после хирургической менопаузы.

Со стороны нервной системы и органов чувств

Головная боль, головокружение, нарушение зрения, депрессия.

Со стороны органов желудочно-кишечного тракта

Тошнота, диарея, повышение активности печёночных трансаминаз.

Со стороны мочеполовой системы

Метроррагия, пролиферация эндометрия.

Прочие

Отёк голеней, боль в спине, руках и ногах, изменение массы тела, усиление роста волос на лице, кожный зуд, сыпь, себорейный дерматит.

Симптомы

Чувство недомогания, тошнота или вагинальное кровотечение.

Лечение

Симптоматическая терапия.

Тиболон усиливает фибринолитическую активность крови, что может привести к усилению противосвёртывающего действия антикоагулянтов, в частности варфарина, поэтому доза варфарина должна быть соответствующим образом откорректирована по МНО (международное нормализованное отношение). Одновременное применение тиболона и антикоагулянтов необходимо контролировать, особенно в начале и в конце лечения препаратом. Существует лишь ограниченная информация относительно фармакокинетического взаимодействия при лечении тиболоном. Исследование in vivo продемонстрировало, что совместное применение с тиболоном в небольшой степени влияет на фармакокинетику субстрата цитохрома P4503A4 мидазолама.

Исходя из этого, возможно наличие лекарственного взаимодействия с другими субстратами CYP3A4. Лекарственные препараты-индукторы CYP3A4, такие как барбитураты, карбамазепин, гидантоины и рифампицин, могут повысить метаболизм тиболона и таким образом повлиять на его терапевтический эффект. Препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогенов и прогестинов посредством индукции изофермента CYP3A4. Повышенный метаболизм эстрогенов и прогестинов может привести к снижению их клинического эффекта и изменению профиля маточных кровотечений.

Тиболон не предназначен для применения в качестве контрацептивного средства и не защищает от нежелательной беременности.

Решение о начале приёма тиболона должно быть основано на оценке соотношения «польза/риск» с учётом всех индивидуальных факторов риска, а у женщин старше 60 лет следует также принять во внимание повышение риска развития инсультов.

Для лечения постменопаузальных симптомов тиболон необходимо назначать только в отношении симптомов, которые неблагоприятно влияют на качество жизни. Во всех случаях необходимо не менее одного раза в год проводить тщательную оценку риска и пользы терапии, и следует продолжать терапию тиболоном лишь в период времени, когда польза от терапии превышает риск.

Необходимо тщательно оценить риск развития инсульта, риск развития рака молочной железы и рака эндометрия у каждой женщины с интактной маткой (см. раздел «Побочные действия»), учитывая все индивидуальные факторы риска, частоту возникновения и особенности обоих видов рака и инсульта с точки зрения излечиваемости, заболеваемости и смертности.

Доказательства относительного риска, связанного с заместительной гормонотерапией (ЗГТ) или применением тиболона для лечения преждевременной менопаузы, ограничены. Вместе с тем, соотношение польза/риск у женщин с преждевременной менопаузой может быть более благоприятным, чем у женщин старшего возраста, из-за низкого уровня абсолютного риска у более молодых женщин.

Медицинское обследование/наблюдение

До начала или возобновления терапии индивидуальный и семейный медицинский анамнез.

Физикальное обследование (включая обследование органов малого таза и молочных желёз) должно проводиться с учётом данных анамнеза, абсолютных и относительных противопоказаний. Во время терапии рекомендованы профилактические повторные осмотры, частота и характер которых определяются индивидуальными особенностями пациентки, но не реже 1 раза в 6 месяцев. В частности, женщина должна быть информирована о необходимости сообщения врачу об изменениях в молочных железах.

Обследования, включая соответствующие методы визуализации, например, маммографию, необходимо проводить в соответствии с принятой в настоящее время схемой обследования, адаптированной к клиническим потребностям каждой пациентки, но не реже 1 раза в 6 месяцев.

Причины для немедленной отмены терапии и незамедлительного обращения к врачу

Терапию следует прекратить в случае выявления противопоказания и/или при следующих состояниях/заболеваниях:

• желтуха или ухудшение функции печени;
• внезапное повышение артериального давления, отличающееся от обычных показателей артериального давления, характерных для пациентки;
• возникновение головной боли типа мигрени.

Гиперплазия и рак эндометрия

Данные рандомизированных контролируемых клинических исследований противоречивы, однако данные наблюдательных исследований показали увеличение риска развития гиперплазии или рака эндометрия у женщин, принимающих тиболон (см. также раздел «Побочные действия»). Эти исследования показали, что риск развития рака эндометрия повышается с увеличением продолжительности применения препарата.

Тиболон может увеличивать толщину эндометрия, измеряемую с помощью трансвагинального ультразвукового исследования.

В течение первых месяцев лечения могут наблюдаться «прорывные» кровотечения и кровянистые выделения.

При появлении кровянистых выделений/кровотечения на фоне применения тиболона, которые:

• продолжаются более 6 месяцев от начала приёма препарата,
• начинаются через 6 месяцев после начала применения тиболона и продолжаются даже после того, как пациентка прекратила применение препарата, необходимо обратиться к врачу — это может быть признаком гиперплазии эндометрия.

Рак молочной железы

Данные разных клинических исследований с точки зрения доказательной медицины в отношении риска развития рака молочной железы при приёме тиболона противоречивы, и требуется проведение дальнейших исследований.

По данным «Исследования миллиона женщин» было выявлено значимое увеличение риска развития рака молочной железы при применении дозы 2,5 мг (см. раздел «Побочные действия»). Этот риск становился явным через несколько лет применения препарата и возрастал с увеличением продолжительности применения, возвращаясь к исходному уровню через несколько лет (чаще через пять лет) после прекращения применения препарата.

Эти результаты не были подтверждены в ходе исследования с использованием Базы Данных Общей (врачебной) Практики (GPRD) [General Practice Research Database].

Рак яичников

Рак яичников распространён значительно меньше, чем рак молочной железы. Длительная (не менее 5–10 лет) заместительная монотерапия эстрогенами связывалась с незначительным повышением риска развития рака яичников.

Некоторые исследования, включая исследование «Инициатива здоровья женщин» (WHI) [Women’s Health Initiative], свидетельствуют о том, что длительная терапия комбинированными препаратами для ЗГТ может обладать аналогичным или несколько более низким риском.

В «Исследовании миллиона женщин» было показано, что относительный риск развития рака яичников при применении тиболона был аналогичен риску, связанному с применением других видов ЗГТ.

Венозная тромбоэмболия

Препараты для ЗГТ, содержащие только эстрогены, или комбинированные препараты для ЗГТ, содержащие эстроген и гестаген, могут увеличивать риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) (то есть тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии лёгочной артерии) в 1,3–3 раза, в особенности в течение первого года применения препаратов для ЗГТ (см. раздел «Побочные действия»).

По данным эпидемиологического исследования с использованием баз данных Великобритании риск развития ВТЭ, связанный с приёмом тиболона, был ниже, чем риск, связанный с обычной ЗГТ, но в связи с тем, что в тот момент времени лишь небольшая часть женщин принимала тиболон, нельзя исключить незначительное увеличение риска по сравнению с женщинами, не принимавшими тиболон. Пациентки с известными тромбофилическими состояниями имеют повышенный риск развития ВТЭ, и приём тиболона может увеличить этот риск, поэтому применение препарата данной популяцией пациенток противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Факторами риска развития ВТЭ являются применение эстрогенов, пожилой возраст, обширное оперативное вмешательство, длительная иммобилизация, ожирение (индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м²), беременность и послеродовой период, системная красная волчанка и рак.

У пациенток после проведённых хирургических вмешательств необходимо особое внимание уделять профилактическим мероприятиям для предупреждения ВТЭ в послеоперационном периоде. При необходимости продолжительной иммобилизации после операции рекомендовано временное прекращение приёма тиболона за 4–6 недель до проведения операции. Лечение не следует возобновлять до тех пор, пока у женщины не восстановится двигательная активность. Женщинам, у которых ВТЭ в анамнезе отсутствует, но которые имеют родственников первой степени родства, имеющих в анамнезе тромбоз в молодом возрасте, может быть предложен скрининг (следует информировать женщину, что при скрининге выявляется лишь часть тромбофилических состояний). Если выявлено тромбофилическое состояние, которое обособлено от тромбоза у родственников, или серьёзное нарушение (например, дефицит антитромбина III, протеина S, протеина C или комбинация нарушений), приём тиболона противопоказан.

В отношении женщин, которые уже получают лечение антикоагулянтами, требуется тщательное рассмотрение соотношения польза/риск применения ЗГТ или тиболона.

Если после начала лечения развивается ВТЭ, приём препарата необходимо прекратить.

Пациентки должны быть информированы о необходимости немедленного обращения к врачу, если появятся симптомы потенциальной тромбоэмболии (например, боль и односторонний отёк нижней конечности, внезапная боль в груди, одышка).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

В рандомизированных контролируемых исследованиях не получено доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин с наличием или отсутствием ИБС, которые получали ЗГТ комбинированными препаратами (эстроген/гестаген) или препаратами для ЗГТ, содержащими только эстроген.

В эпидемиологических исследованиях с использованием базы GPRD не было получено доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин в постменопаузе, которые получали тиболон.

Ишемический инсульт

Терапия тиболоном увеличивает риск возникновения ишемического инсульта, начиная с первого года применения (см. раздел «Побочные действия»). Абсолютный риск возникновения инсульта строго зависит от возраста, и, следовательно, данный эффект тиболона тем больше, чем больше возраст.

При возникновении необъяснимых мигренеподобных головных болей с или без нарушения зрения необходимо как можно быстрее обратиться к врачу. В этом случае нельзя принимать препарат до тех пор, пока врач не подтвердит безопасность продолжения ЗГТ, поскольку такие головные боли могут быть ранним диагностическим признаком возможного инсульта.

Другие состояния

• По имеющимся данным лечение тиболоном приводило к значительному дозозависимому снижению холестерина ЛПВП (липопротеинов высокой плотности) (с — 16,7% при дозе 1,25 мг до — 21,8% при дозе 2,5 мг после 2 лет применения);
• также снижалась общая концентрация триглицеридов и липопротеина.

Снижение концентрации общего холестерина и холестерина ЛПОНП (липопротеинов очень низкой плотности) не являлось дозозависимым.

Концентрации холестерина ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) не изменялись. Клиническое значение этих данных пока неизвестно:

• эстрогены могут вызвать задержку жидкости, поэтому пациентки с сердечной или почечной недостаточностью должны находиться под тщательным наблюдением врача;
• женщины с уже имеющейся гипертриглицеридемией должны находиться под тщательным наблюдением врача во время терапии тиболоном, так как редкие случаи значительного повышения концентрации триглицеридов в плазме крови, способствующие развитию панкреатита, отмечались во время терапии эстрогенами при данном состоянии;
• лечение тиболоном приводит к очень небольшому снижению тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) и общего T4. Концентрация общего T3 не изменяется. Тиболон снижает концентрацию глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), тогда как концентрации кортикостероидсвязывающего глобулина (КСГ) и циркулирующего кортизола не изменяются;
• применение препаратов для ЗГТ не улучшает когнитивную функцию.

Имеются данные о повышенном риске возможного развития деменции у женщин, при начале непрерывной терапии комбинированными препаратами для ЗГТ или препаратами для ЗГТ, содержащими только эстрогены, в возрасте после 65 лет (см. раздел «Побочные действия»).

Не отмечено какого-либо действия тиболона на концентрацию внимания и реакцию, способность управлять автомобилем и другими механизмами.

Тиболон может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Тиболон относится к анаболическим андрогенным стероидам (ААС) запрещённым WADA.

Не следует применять для повышения спортивных результатов, поскольку это представляет собой серьёзный риск для здоровья.

Глоссарий

• АТХ

  G03CX01

• Фармакологическая группа

  Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты

• Коды МКБ 10

  M81.0 Постменопаузный остеопороз

  M81.1 Остеопороз после удаления яичников

  M82.1 Остеопороз при эндокринных нарушениях

  N95.1 Менопауза и климактерическое состояние у женщины

  N95.3 Состояния, связанные с искусственно вызванной менопаузой

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)