АФСТИЛА^®

лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения (в комплекте с растворителем вода для инъекций)

на 1 флакон с лиофилизатом:

Растворитель

Вода для инъекций 2,5 мл 2,5 мл 2,5 мл 5,0 мл 5,0 мл 5,0 мл 5,0 мл

После восстановления 2,5 мл воды для инъекций (дозировок 250/500/1000 ME) раствор содержит 100/200/400 МЕ/мл фактора свёртывания крови Ⅷ человеческого одноцепочечного соответственно.

После восстановления 5,0 мл воды для инъекций (дозировок 1500/2000/2500/3000 ME) раствор содержит 300/400/500/600 МЕ/мл фактора свёртывания крови Ⅷ человеческого одноцепочечного соответственно.

Лиофилизат: порошок или хрупкая масса от белого до слегка жёлтого цвета.

Восстановленный раствор: почти бесцветная жидкость от прозрачной до слегка опалесцирующей.

Растворитель: бесцветная прозрачная жидкость.

Действующее вещество препарата Афстила^® (лоноктоког альфа) представляет собой фактор свёртывания крови Ⅷ человеческий одноцепочечный, полученный методом генной инженерии в клетках СНО, необходимый для эффективного гемостаза при гемофилии A. Лоноктоког альфа представляет собой полипептидную цепь с усечённым B-доменом, обеспечивающим ковалентную связь между тяжёлой и лёгкой цепями фактора свёртывания крови Ⅷ. Он обладает более высокой аффинностью к фактору фон Виллебранда, чем полноразмерный фактор свёртывания крови Ⅷ человеческий рекомбинантный. Фактор фон Виллебранда стабилизирует фактор свёртывания крови Ⅷ и защищает его от разрушения. Функциональные характеристики фактора свёртывания крови Ⅷ человеческого одноцепочечного сходны с таковыми эндогенного фактора свёртывания крови Ⅷ, активность которого значительно снижена у пациентов с гемофилией A, что требует проведения заместительной терапии.

Фармакодинамика

Гемофилия A это сцепленное с полом наследственное нарушение свёртывания крови в связи с пониженным уровнем фактора свёртывания крови Ⅷ, приводящее к массивным кровоизлияниям в суставы, мышцы и внутренние органы, как спонтанно, так и в результате травм и оперативных вмешательств. При проведении заместительной терапии уровень фактора свёртывания крови Ⅷ в плазме повышается, в результате чего происходит временная коррекция дефицита фактора в плазме крови и снижается тенденция к повышенной кровоточивости.

Комплекс фактор свёртывания крови Ⅷ/фактор фон Виллебранда состоит из двух молекул (фактор свёртывания крови Ⅷ и фактор фон Виллебранда) с различными физиологическими функциями. При внутривенном введении пациентам с гемофилией фактор свёртывания крови Ⅷ связывается с эндогенным фактором Виллебранда в системе кровообращения пациента. Активированный фактор свёртывания крови Ⅷ действует как ко-фактор для активированного фактора свёртывания крови Ⅸ, ускоряя преобразование фактора свёртывания крови Ⅹ в активированный фактор свёртывания крови Ⅹ.

Активированный фактор свёртывания крови Ⅹ способствует переходу протромбина в тромбин. Тромбин в свою очередь способствует переходу фибриногена в фибрин, что приводит к образованию тромба.

Взрослые и подростки в возрасте от 12 до 65 лет

Было проведено клиническое исследование эффективности и безопасности при применении препарата Афстила^® в режиме профилактики, с целью предотвращения кровотечений, эффективности гемостаза при введении с целью контроля кровотечений и в периоперационном периоде среди 175 пациентов с тяжёлой гемофилией A, ранее получавших лечение. Ни у одного пациента не наблюдалось образования ингибиторов или развития анафилактических реакций.

Дети в возрасте младше 12 лет

В клиническом исследовании с участием 84 пациентов в возрасте младше 12 лет, ранее получавших лечение, ни у одного пациента не наблюдалось образования ингибиторов или развития анафилактических реакций.

Фармакокинетика

Взрослые пациенты

Фармакокинетику препарата Афстила^® оценивали у 81 ранее получавших лечение пациента в возрасте от 18 до 60 лет с диагнозом тяжёлая гемофилия A (исходный уровень фактора свёртывания крови Ⅷ <1 %) после внутривенного введения дозы 50 МЕ/кг препарата.

Оценка фармакокинетических показателей была основана на активности фактора свёртывания крови Ⅷ в плазме крови, измеряемой с помощью анализа с использованием хромогенного субстрата (при использовании одноступенчатого анализа коагуляционной активности следует умножить результат на коэффициент пересчёта 2, чтобы определить активность фактора свёртывания крови Ⅷ пациента). Фармакокинетический профиль, полученный через 3–6 месяцев многократного введения препарата Афстила^®, был сопоставим с фармакокинетическим профилем, полученным после введения первой дозы.

СН = Скорректированное нарастание восстановления через 30 мин после введения; С_тах = максимальная концентрация, AUC_0–inf = площадь под кривой зависимости активности фактора свёртывания крови Ⅷ от времени, экстраполированная до бесконечности; t_½ = период полувыведения; клиренс = клиренс, скорректированный с учётом массы тела для N=80; V_ss= объём распределения в равновесном состоянии. СН и С_тах были скорректированы по базовой линии, в то время как остальные параметры не были скорректированы по базовой линии для N=81.

Дети

Фармакокинетику препарата Афстила^® оценивали у 10 ранее получавших лечение подростков (в возрасте от 12 до 18 лет) и у 39 ранее получавших лечение детей (в возрасте от 0 до 12 лет) после внутривенного введения однократной дозы 50 МЕ/кг. Все пациенты имели диагноз тяжёлая гемофилия A с исходным фактором свёртывания крови Ⅷ <1 %.

Фармакокинетические показатели были основаны на активности фактора свёртывания крови Ⅷ в плазме крови, измеренной с помощью анализа с использованием хромогенного субстрата (при использовании одноступенчатого анализа коагуляционной активности следует умножить результат на коэффициент пересчёта 2, чтобы определить активность фактора свёртывания крови Ⅷ пациента).

СН = Скорректированное нарастание восстановления через 30 мин после введения для пациентов в возрасте от 12 до <18 лет и через 60 мин после введения для пациентов в возрасте от 1 до <12 лет; С_тах = максимальная концентрация, AUC_0–inf = площадь под кривой зависимости активности фактора свёртывания крови Ⅷ от времени, экстраполированная до бесконечности; t_½ — период полувыведения; клиренс = клиренс, скорректированный с учётом массы тела; V_ss= объём распределения в равновесном состоянии. СН и С_тах были скорректированы по базовой линии, в то время как остальные параметры не были скорректированы по базовой линии.

По сравнению с подростками и взрослыми у детей в возрасте до 12 лет может быть более высокий клиренс и более короткий период полувыведения, что согласуется с данными по другим препаратам факторов свёртывания. Следует принимать во внимание эти различия при дозировании препарата.

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией A (врождённой недостаточностью фактора свёртывания крови Ⅷ), ранее получавших заместительную терапию.

Препарат Афстила^® показан к применению во всех возрастных группах.

Гиперчувствительность к лоноктокогу альфа или к любому из компонентов, входящих в состав препарата.

Гиперчувствительность к белкам животного происхождения в анамнезе.

Клинических исследований эффективности и безопасности препарата Афстила^® у пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилось, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата Афстила^® у таких пациентов.

Доклинических исследований репродуктивной токсичности фактора свёртывания крови Ⅷ не проводилось. Учитывая, что гемофилия типа A очень редко наблюдается у женщин, отсутствуют данные об опыте применения препаратов фактора свёртывания крови Ⅷ во время беременности и в период грудного вскармливания. В связи с этим препарат Афстила^® следует применять в период беременности или грудного вскармливания только при наличии строгих показаний.

Только для внутривенного введения! Терапия препаратом Афстила^® должна проводиться врачами, имеющими опыт лечения пациентов с гемофилией. Препарат вводится внутривенно в течение нескольких минут после восстановления лиофилизата прилагаемым растворителем (см. Инструкцию по приготовлению раствора для внутривенного введения). Восстановленный препарат следует вводить медленно со скоростью, приемлемой для пациента, не превышающей 10 мл/мин. Расчёт требуемой дозы фактора свёртывания крови Ⅷ основан на эмпирических данных о том, что 1 международная единица (ME) фактора свёртывания крови Ⅷ на кг массы тела повышает активность этого фактора в плазме крови на 2 МЕ/дл.

Необходимую дозу рассчитывают по следующей формуле: Доза (ME) = масса тела (кг) × желаемое повышение уровня фактора свёртывания крови Ⅷ (МЕ/дл или % от нормы) × 0,5 (МЕ/кг на МЕ/дл).

При выборе дозы и частоты введения препарата следует всегда ориентироваться на клиническую эффективность в каждом индивидуальном случае.

Контроль лечения

В ходе лечения рекомендуется определять уровень фактора свёртывания крови Ⅷ для коррекции вводимой дозы и частоты повторных инъекций. Ответ на введение фактора свёртывания крови Ⅷ у отдельных пациентов может варьироваться, демонстрируя различные периоды полувыведения и восстановления. Доза, рассчитанная по массе тела, может потребовать корректировки у пациентов с недостаточной или избыточной массой тела.

В случае обширных хирургических вмешательств тщательный контроль заместительной терапии посредством анализа свёртываемости крови (активность фактора свёртывания крови Ⅷ в плазме крови) является обязательным.

При использовании одноступенчатого определения in vitro активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) для оценки активности фактора свёртывания крови Ⅷ в образцах крови пациентов результаты активности фактора свёртывания крови Ⅷ в плазме могут в значительной степени зависеть от используемых в каждом конкретном случае определения АЧТВ реагентов и референтных стандартов. Кроме того, может иметь место значительное расхождение между результатами одноступенчатого теста коагуляционной активности с использованием АЧТВ-реагента и хромогенного анализа. Это имеет особое значение при смене лаборатории и/или реагентов, используемых при проведении тестов.

У пациентов, получающих препарат Афстила^®, для контроля вводимой дозы и частоты повторных инъекций необходимо определять активность фактора свёртывания крови Ⅷ в плазме крови с использованием хромогенного анализа либо одноступенчатого теста коагуляционной активности. Заявляемая активность препарата Афстила^® основана на результатах хромогенного теста. При проведении мониторинга лечения рекомендуется использовать хромогенный тест. Результаты, полученные с помощью этого теста, как правило выше, чем при использовании одноэтапного анализа коагуляционной активности (примерно на 45 %). С целью коррекции данных несоответствий результаты одноэтапного коагуляционного теста следует умножить на 2.

Режим дозирования

Дозы и продолжительность заместительной терапии препаратом Афстила^® зависят от степени тяжести дефицита фактора свёртывания крови Ⅷ, локализации и выраженности кровотечения, а также от клинического состояния пациента. Количество вводимых единиц фактора свёртывания крови Ⅷ измеряется в международных единицах (ME), что соответствует действующему стандарту Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) для препаратов, содержащих фактор свёртывания крови Ⅷ. Активность фактора свёртывания крови Ⅷ в плазме выражается в процентах (относительно нормальной плазмы человека) или в ME (относительно международного стандарта содержания фактора свёртывания крови Ⅷ в плазме).

Одна ME активности фактора свёртывания крови Ⅷ эквивалентна количеству фактора свёртывания крови Ⅷ в 1 мл нормальной плазмы человека.

Оценку активности проводят с помощью анализа с использованием хромогенного субстрата.

Уровень фактора свёртывания крови Ⅷ в плазме крови можно контролировать с помощью анализа с использованием хромогенного субстрата или одноступенчатого анализа коагуляционной активности.

Лечение по требованию

Расчёт необходимой дозы фактора свёртывания крови Ⅷ основывается на эмпирически определённой закономерности, согласно которой 1 ME фактора свёртывания крови Ⅷ на килограмм массы тела повышает активность этого фактора в крови на 2,0 МЕ/дл.

Необходимую дозу рассчитывают с использованием следующей формулы:

Доза (ME) = масса тела (кг) × требуемое повышение фактора свёртывания крови Ⅷ (МЕ/дл или % от нормы) × 0,5 (МЕ/кг на МЕ/дл)

Вводимая доза и частота введения должны рассчитываться с учётом клинической эффективности в каждом индивидуальном случае.

В случаях кровотечений, приведённых в Таблице 3, активность фактора свёртывания крови Ⅷ за соответствующий период времени не должна быть ниже указанного в таблице уровня активности в плазме (в % от нормального уровня или МЕ/дл). Таблица 3 может быть использована для расчёта доз препарата при кровотечениях и в хирургической практике.

Профилактика

Рекомендованный начальный режим составляет от 20 до 50 МЕ/кг препарата Афстила^® 2–3 раза в неделю. Режим можно корректировать в зависимости от клинического ответа пациента.

Дети

Дети в возрасте до 12 лет

Рекомендованный начальный режим у детей (в возрасте от 0 до <12 лет) составляет от 30 до 50 МЕ/кг препарата Афстила^® 2–3 раза в неделю. У детей в возрасте <12 лет может потребоваться более частое введение или более высокие дозы с целью восполнения высокого клиренса, характерного для данной возрастной группы.

Дети старше 12 лет

Для подростков старше 12 лет рекомендации по дозированию аналогичны рекомендациям для взрослых пациентов

Пожилые

Клинические исследования препарата Афстила^® не проводились у пациентов в возрасте старше 65 лет.

Инструкция по приготовлению раствора для внутривенного введения:

Общие инструкции

• Восстановленный раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным или желтоватым. После фильтрования/извлечения (см. ниже) и перед введением восстановленный раствор препарата следует проверить визуально на наличие механических включений и изменение цвета.
• Не использовать восстановленный раствор, в случае его помутнения или изменения цвета, а также, если в растворе наблюдаются механические включения.
• Приготовление восстановленного раствора препарата следует проводить в асептических условиях.
• Неиспользованный раствор или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Приготовление восстановленного раствора

Довести растворитель до комнатной температуры. Убедиться, что крышки типа «флип- офф» с флаконов с растворителем и препаратом удалены, пробки обработаны антисептическим раствором и высушены до открытия устройства для добавления растворителя Mix2Vial.

Забор и введение препарата

Для приготовления и введения препарата Афстила^® следует использовать только прилагаемые в комплекте растворитель и устройство для добавления растворителя Mix2Vial, так как в связи с адсорбцией фактора свёртывания крови Ⅷ на внутренней поверхности некоторых устройств для введения лечение может оказаться неэффективным.

При проведении инъекции не допускать попадания крови в шприц с препаратом, так как это может вызвать коагуляцию крови в шприце и попадания сгустков в кровоток пациента.

Восстановленный раствор препарата Афстила^® дальнейшему разведению не подлежит.

Восстановленный раствор препарата следует вводить в виде отдельной инъекции/инфузии внутривенно медленно. Приготовление восстановленного раствора проводят непосредственно перед применением.

Краткий обзор профиля безопасности

Гиперчувствительность или аллергические реакции (которые могут включать ангионевротический отёк, жжение и зуд в месте введения препарата, озноб, покраснение, генерализованную крапивницу, локализованную крапивницу, головную боль, гипотензию, летаргию, тошноту, беспокойство, тахикардию, чувство стеснения в груди, звон в ушах, рвоту, свистящее дыхание) наблюдались редко при применении препаратов фактора свёртывания крови Ⅷ, и могут в некоторых случаях прогрессировать с развитием тяжёлой анафилаксии (включая анафилактический шок).

Образование нейтрализующих антител (ингибиторов) может развиться у пациентов с гемофилией A, получающих фактор свёртывания крови Ⅷ, в том числе препарат Афстила^®. При появлении ингибиторов на фоне лечения отмечается развитие недостаточного клинического ответа. В таких случаях рекомендуется обращаться в специализированный центр лечения гемофилии.

Табличный перечень нежелательных реакций

В таблице ниже представлены нежелательные реакции с частотой возникновения согласно классификации органов и систем-органов MedDRA. Частота развития, приведённая в таблице ниже, была установлена в завершённых клинических исследованиях у пациентов, ранее получавших лечение при тяжёлой гемофилии A.

Частота указана по следующим категориям: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000) очень редко (<1/10000), неизвестно (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

* Частота приведена в соответствии с клиническими исследованиями всех препаратов фактора свёртывания крови Ⅷ, включающих пациентов с тяжёлой гемофилией A. РЛП = пациенты, ранее получавшие лечение.

Применение у детей

Различия в нежелательных реакциях, обусловленные возрастом, у пациентов детского возраста и взрослых пациентов отсутствовали.

Система сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях

Необходимо сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении лекарственного препарата. Специалистов здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

В завершённом клиническом исследовании пациент, получивший дозу, вдвое превышающую назначенную дозу препарата Афстила^® (111 МЕ/кг), испытывал головокружение, чувство жара и зуд, расценённые как «не связанные с препаратом» Афстила^®, а более вероятной причиной называли сопутствующее применение анальгетика.

Другие случаи передозировки не описаны.

Нет данных о лекарственном взаимодействии препарата Афстила^® с другими лекарственными средствами.

Фармацевтическая несовместимость

Для приготовления и введения препарата Афстила ^® следует использовать только прилагаемые в комплекте растворитель и устройство для добавления растворителя Mix2Vial. Не следует смешивать препарат Афстила^® с другими лекарственными средствами в одном шприце или инфузионной системе.

Для приготовления и введения препарата Афстила^® следует использовать только прилагаемые в комплекте растворитель и устройство для разведения. При проведении инъекции не допускать попадания крови в шприц с препаратом, так как это может вызвать коагуляцию крови в шприце и попадания сгустков в кровоток пациента.

Гиперчувствительность

При применении препарата Афстила^® возможно развитие аллергических реакций гиперчувствительности немедленного типа. При появлении симптомов гиперчувствительности применение препарата следует немедленно прекратить и обратиться за медицинской помощью.

Пациентов необходимо информировать о ранних симптомах реакций гиперчувствительности, таких как локализованная крапивница, генерализованная крапивница, чувство стеснения в груди, свистящее дыхание, гипотония и анафилаксия.

У пациентов с предшествующими реакциями гиперчувствительности следует провести соответствующую премедикацию.

В случае развития шока должна быть проведена стандартная противошоковая терапия.

Ингибиторы фактора свёртывания крови Ⅷ

У пациентов, получающих терапию препаратом Афстила^®, необходимо проводить мониторинг образования нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору свёртывания крови Ⅷ, используя лабораторные и клинические методы. Обычно эти ингибиторы представляют собой иммуноглобулины IgG, действие которых направлено против прокоагулянтной активности фактора свёртывания крови Ⅷ, которые количественно определяют в единицах Бетезда (БЕ) на мл плазмы крови, используя модифицированный анализ. Риск образования ингибиторов коррелирует с тяжестью заболевания, также, как и экспозицией фактора свёртывания крови Ⅷ и наиболее высок в течение первых 20 дней введения. В редких случаях возможно образование ингибиторов после первых 100 дней введения препарата.

Также следует контролировать появление ингибиторов при переводе пациентов с одного препарата фактора свёртывания крови Ⅷ на другой, так как наблюдались случаи повторного образования ингибиторов (в низком титре) у пациентов, получивших терапию препаратами фактора свёртывания крови Ⅷ в течение более 100 дней. В связи с этим рекомендовано тщательное наблюдение за всеми пациентами в отношении образования ингибиторов после любой смены препарата.

Клиническая значимость образования ингибиторов зависит от титра ингибитора: низкий титр ингибиторов, который обнаруживается в течение короткого периода или присутствует постоянно, связан с меньшим риском недостаточного клинического ответа, в сравнении с высоким титром ингибиторов.

В целом следует проводить тщательный мониторинг в отношении всех пациентов, получающих терапию препаратами фактора свёртывания крови Ⅷ, в отношении образования ингибиторов посредством проведения соответствующих клинических наблюдений и лабораторных исследований. Если не удалось достичь ожидаемого уровня активности фактора свёртывания крови Ⅷ, или если кровотечение не остановилось после введения соответствующей дозы препарата, следует провести обследование пациента на наличие ингибиторов фактора свёртывания крови Ⅷ. У пациентов с высоким содержанием ингибиторов терапия фактором свёртывания крови Ⅷ может быть неэффективной, и в таких случаях следует рассмотреть вопрос о других вариантах лечения.

Терапию таких пациентов должны проводить врачи, имеющие опыт лечения пациентов с гемофилией и ингибиторами фактора свёртывания крови Ⅷ.

Контроль лабораторных показателей

Если для определения активности фактора свёртывания крови Ⅷ у пациента используется одноступенчатый коагуляционный тест, его результат следует умножить на коэффициент пересчёта 2. Для определения активности фактора свёртывания крови Ⅷ у пациента настоятельно рекомендуется использовать хромогенный анализ (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сердечно-сосудистые заболевания

У пациентов с имеющимися сердечно-сосудистыми факторами риска применение препаратов фактора свёртывания крови Ⅷ может повышать риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

Осложнения, связанные с катетеризацией

При необходимости центрального венозного доступа (ЦВД) следует учитывать риск развития осложнений, связанных с ЦВД, включая местные инфекции, бактериемию и тромбоз в месте катетеризации.

Натрий

После восстановления препарат Афстила^® содержит до 7 мг (0,3 ммоль) натрия в 1 мл раствора. Пациентам, соблюдающим диету с ограничением потребления натрия, следует это учитывать.

Документация при терапии препаратом

Настоятельно рекомендуется каждый раз при применении препарата Афстила^® записывать наименование и номер серии препарата, чтобы обеспечить возможность отслеживания связи между пациентом и использованной серией лекарственного препарата.

Пациенты детского возраста

Перечисленные особые указания и меры предосторожности применимы как у взрослых, так и у детей.

Препарат Афстила^® не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако некоторые нежелательные реакции, связанные с действием препарата, могут оказывать влияние на концентрацию внимания и быстроту психомоторных реакций (см. раздел «Побочное действие»). Пациентам с подобными нарушениями следует воздержаться от управления транспортом, механизмами.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения, 250 ME, 500 ME, 1000 ME, 1500 ME, 2000 ME, 2500 ME или 3000 ME, в комплекте с растворителем (вода для инъекций).

Хранить при температуре от 2 до 8 °C. Не замораживать.

Допускается единовременное хранение при комнатной температуре до 25 °C в течение 3 месяцев в пределах срока годности, указанного на этикетке флакона и на картонной пачке.

После изъятия препарата из холодильника не допускается его повторное хранение в холодильнике. Дату изъятия препарата из холодильника для начала хранения при комнатной температуре следует указать на картонной пачке.

Хранить флакон с препаратом в оригинальной упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

• Фармакотерапевтическая группа

  Гемостатическое средство

• Действующее вещество

  Лоноктоког альфа