Агомелатин

Агомелатин оказывает антидепрессивное фармакологическое действие. Улучшение состояния наступает в течение 2 недель от начала терапии.

Антидепрессант, агонист мелатониновых МТ₁- и МТ₂-рецепторов и антагонист серотониновых 5-HT_2c-рецепторов.

За счёт антагонистического действия на рецепторы серотонина препарат вызывает высвобождение дофамина и норадреналина, особенно в области префронтальной коры мозга, что вызывает антидепрессивный эффект. Воздействие на мелатониновые рецепторы обеспечивает восстановление циркадных (суточных) ритмов организма, улучшает качество сна при хроническом стрессе и депрессии, устраняет бессонницу. Нормальную структуру сна препарат не нарушает.

Агомелатин активен на валидированных моделях депрессии (тест приобретённой беспомощности, тест отчаяния, хронический стресс умеренной выраженности), равно как и на моделях с десинхронизацией циркадных ритмов, а также в экспериментальных ситуациях тревоги и стресса. Показано, что агомелатин не влияет на захват моноаминов и не имеет сродства к α-, β-адренорецепторам, гистаминовым рецепторам, холинорецепторам, допаминовым и бензодиазепиновым рецепторам.

Показана эффективность краткосрочного применения агомелатина (терапия 6–8 недель) в дозах 25–50 мг у пациентов с большими депрессивными эпизодами.

Также показана эффективность применения агомелатина у пациентов с более тяжёлыми формами депрессивного расстройства (оценка по шкале Гамильтона ≥25). Агомелатин был также эффективен при изначально высоких уровнях тревоги, равно как и при сочетании тревожных и депрессивных расстройств.

Подтверждён поддерживающий антидепрессивный эффект агомелатина (при продолжительности исследования 6 месяцев) в дозе 25-50 мг 1 раз/сут. Результаты исследования подтвердили противорецидивную эффективность агомелатина, которая оценивалась по времени до наступления рецидива заболевания (р=0.0001).

Агомелатин не оказывает отрицательного воздействия на внимательность и память, у пациентов с депрессией агомелатин в дозе 25 мг увеличивает продолжительность фазы медленного сна без изменения количества и продолжительности фаз быстрого сна. Приём агомелатина в дозе 25 мг также способствует более быстрому наступлению сна и улучшению его качества (начиная с первой недели лечения) и снижению частоты сердечных сокращений; при этом заторможенности в дневное время не отмечается. На фоне приёма агомелатина отмечена тенденция к снижению частоты сексуальной дисфункции (влияние на возбуждение и оргазм).

Приём агомелатина не оказывает влияния на массу тела, частоту сердечных сокращений и артериальное давление, не вызывает сексуальных нарушений, не вызывает синдрома отмены (даже при резком прекращении лечения) и синдрома привыкания.

Всасывание и биодоступность

Быстро и почти полностью (свыше 80 %) всасывается при приёме внутрь, достигая максимальной концентрации (C_max) в крови через 1–2 часа, но быстро разрушается в печени. Общая биодоступность порядка 3–5 %. Биодоступность у женщин выше, чем у мужчин. Биодоступность увеличивается на фоне приёма пероральных контрацептивов и снижается на фоне курения.

При назначении терапевтических доз C_max препарата увеличивалась пропорционально дозировке. При приёме более высоких доз отмечался более выраженный эффект первого прохождения через печень. Приём пищи (как обычной, так и с высоким содержанием жиров) не влиял ни на биодоступность, ни на степень всасывания. На фоне приёма пищи с высоким содержанием жиров межиндивидуальная вариабельность показателей увеличивалась.

Распределение

V_ss составлял порядка 35 л.

Связывание с белками плазмы — 95 %, независимо от концентрации препарата, возраста или наличия почечной недостаточности. При печёночной недостаточности отмечалось двукратное увеличение свободной фракции препарата.

Биотрансформация

После приёма внутрь агомелатин подвергается быстрому окислению, в основном за счёт изоферментов CYP1A2 и CYP2С9. Изофермент CYP2С19 также участвует в метаболизме агомелатина, однако его роль менее значима.

Основные метаболиты в виде гидроксилированного и деметилированного агомелатина неактивны, быстро связываются и выводятся почками.

Выведение

Период полувыведения (T_½) составляет 1–2 часа. Метаболический клиренс составляет около 1 100 мл/мин. Выведение происходит в основном почками (80 %) в виде метаболитов. Метаболиты агомелатина фармакологически неактивны и выводятся из организма почками (с мочой). При повторном назначении препарата кинетика не меняется.

Лечение большого депрессивного расстройства или биполярного психоза у взрослых.

Печёночная недостаточность, цирроз, заболевание печени в активной фазе; одновременное применение сильных ингибиторов цитохрома CYP1A2 (таких как флувоксамин, ципрофлоксацин); злоупотребление алкоголем, детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к агомелатину или любому из вспомогательных веществ препарата; пациенты с непереносимостью лактозы: лактазной недостаточностью, галактоземией и глюкозогалактозной мальабсорбцией.

Маниакальные или гипоманиакальные эпизоды (в анамнезе), беременность.

Применение при беременности

В опытах на животных не выявлено опосредованных или прямых вредных воздействий на развитие плода и эмбриона, течение беременности, постнатальное развитие и родовую деятельность.

Агомелатин не следует применять во время беременности, кроме случаев явной необходимости, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

В экспериментах на животных было показано, что агомелатин и его метаболиты выделяются с грудным молоком.

Данных о том, выделяется ли агомелатин с грудным молоком у человека нет.

При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Противопоказано при:

• печёночной недостаточности,
• циррозе,
• заболевании печени в активной фазе.

При слабой и умеренной печёночной недостаточности суточная доза — 25 мг.

С осторожностью применять при больших депрессивных эпизодах у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжёлой степени.

Противопоказания: детский возраст до 18 лет (из-за отсутствия достаточного опыта клинического применения).

Для пожилых пациентов (старше 65 лет) количество клинических данных ограничено, и эффективность препарата не была достоверно показана, поэтому следует применять агомелатин с осторожностью.

Внутрь, независимо от приёма пищи, таблетку следует проглатывать целиком, не разжёвывая. Рекомендуемая доза — 25 мг 1 раз в сутки (вечером). Максимальная суточная доза — 50 мг 1 раз (вечером).

При слабой и умеренной печёночной недостаточности суточная доза — 25 мг.

Приём препарата прекращают по рекомендации врача после нормализации состояния пациента.

Лекарственную терапию депрессий следует проводить, по крайней мере, ещё в течение 6 месяцев после полного прекращения симптомов.

Для прекращения лечения нет необходимости в постепенном снижении дозы.

При пропуске приёма очередной дозы препарата, во время следующего приёма его дозу не следует увеличивать.

Со стороны центральной нервной системы

Часто — тревожность, головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, мигрень; нечасто — парестезии; неуточнённая частота — суицидальные мысли и поведение.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — тошнота, диарея, запор, боль в эпигастрии, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT) более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы; редко — гепатит.

Дерматологические реакции

Часто — потливость; нечасто — экзема; редко — эритематозная сыпь.

Со стороны органа зрения

Нечасто — нечёткое зрение.

Со стороны органа слуха

Нечасто — шум в ушах.

Со стороны костно-мышечной системы

Часто — боль в области спины.

Прочие

Часто — утомляемость.

Данные о передозировке агомелатина ограничены.

Симптомы

Сонливость, боль в эпигастрии, беспокойство, слабость, тревога, ажитация, напряжение, головокружение, цианоз, недомогание.

Лечение

Специфические антидоты для агомелатина неизвестны. Рекомендуется симптоматическое лечение и мониторинг в специализированных отделениях с последующим наблюдением.

Агомелатин метаболизируется в печени при участии преимущественно изоферментов CYP1А2 (90 %) и при участии CYP2C9/19 (10 %). Поэтому любые препараты, метаболизм которых зависит от этих изоферментов, могут повышать или уменьшать биодоступность агомелатина.

Флувоксамин, является сильным ингибитором изофермента CYP1A2 и умеренным ингибитором изофермента CYP2C9 и существенно замедляет метаболизм агомелатина, при этом концентрация агомелатина увеличивается примерно в 60 (12–412) раз. Поэтому одновременное применение агомелатина и сильных ингибиторов изофермента CYP1A2 (таких как флувоксамин, ципрофлоксацин) противопоказано.

Одновременное применение агомелатина и эстрогенов, которые являются умеренными ингибиторами изофермента CYP1A2, приводит к увеличению концентрации агомелатина в несколько раз. Хотя комбинированное применение агомелатина и эстрогенов не сопровождалось ухудшением профиля безопасности проводимой терапии, следует соблюдать осторожность при одновременном применении агомелатина с другими умеренными ингибиторами изофермента CYP1A2 (такими как пропранолол, грепафлоксацин, эноксацин) до накопления достаточного клинического опыта.

Не рекомендуется применение агомелатина совместно с этанолом.

Сообщалось о случаях поражения печени, включая печёночную недостаточность (приводивших в исключительных случаях к летальному исходу или требовавших трансплантации печени у пациентов с ранее имеющимися факторами риска поражения печени), повышение уровня печёночных ферментов более чем в 10 раз относительно верхней границы нормы, гепатит и желтуху у пациентов, принимавших агомелатин, в пострегистрационный период. Большинство этих нарушений возникало в первые месяцы лечения. Характер поражения печени представляется главным образом гепатоцеллюлярным. Как правило, после прекращения терапии уровни трансаминаз возвращались к нормальным значениям. Рекомендуется контролировать функцию печени в начале терапии и затем периодически, через 3, 6 (окончание купирующего периода терапии), 12 и 24 недели (окончание поддерживающего периода терапии) после начала терапии, и в дальнейшем в соответствии с клинической ситуацией. При увеличении дозы следует контролировать функцию печени с той же частотой, что и в начале применения препарата.

При повышении активности трансаминаз в сыворотке крови следует провести повторное исследование в течение 48 часов. Если активность трансаминаз более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, приём препарата следует прекратить. В дальнейшем следует регулярно контролировать функциональное состояние печени до нормализации активности трансаминаз.

При проявлении симптомов и признаков возможных нарушений функции печени (таких как тёмная моча, обесцвеченный стул, желтизна кожи/глаз, боль в правой верхней части живота, недавно появившаяся постоянная и необъяснимая утомляемость) приём препарата следует немедленно прекратить.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с факторами риска развития нарушений функции печени, такими как ожирение (избыточная масса тела), неалкогольный жировой гепатоз, сахарный диабет, употребление алкоголя в значительных количествах или приём препаратов, способных вызывать нарушение функции печени.

Эффективность применения препарата у пожилых пациентов (в возрасте 75 лет и старше) не установлена. В связи с этим агомелатин не следует назначать пациентам этой возрастной группы.

Не следует назначать препарат для лечения больших депрессивных эпизодов у пожилых пациентов с деменцией (из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения препарата у данной группы пациентов).

У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью значимого изменения фармакокинетических параметров не отмечалось. Однако опыт применения агомелатина при больших депрессивных эпизодах у пациентов со средней и тяжёлой степенью почечной недостаточности ограничен. При назначении препарата таким пациентам следует соблюдать осторожность.

Следует соблюдать осторожность при применении агомелатина у пациентов с биполярными расстройствами, маниакальными или гипоманиакальными эпизодами в анамнезе. При появлении симптомов мании следует прекратить приём препарата.

При депрессивном состоянии повышен риск суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (событий, связанных с суицидом). Риск сохраняется до наступления отчётливой ремиссии. Пациенты должны находиться под медицинским наблюдением вплоть до улучшения состояния (после начала терапии может пройти несколько недель, прежде чем состояние улучшится). Клинический опыт свидетельствует, что риск суицида может увеличиваться на ранних этапах наступления ремиссии.

Исследований по изучению влияния препарата агомелатина на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводилось. Следует помнить о том, что головокружение и сонливость — частые побочные эффекты агомелатина.

• АТХ

  N06AX22

• Фармакологическая группа

  Антидепрессанты

• Коды МКБ 10

  F31 Биполярное аффективное расстройство

  F32 Депрессивный эпизод

  F33 Рекуррентное депрессивное расстройство

  F41.2 Смешанное тревожное и депрессивное расстройство

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)