Алпелисиб

Алпелисиб —ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), специфично подавляющий Р13Ка. По данным исследований in vitro и in vivo, активирующие мутации в гене PIK3CA, кодирующем каталитическую α-субъединицу PI3K, ведут к активации PI3Kα и Akt-зависимой передаче сигнала, трансформации клеток и развитию опухолей.

В клеточных линиях рака молочной железы алпелисиб подавлял фосфорилирование мишеней PI3K, в том числе Akt, и демонстрировал активность в клеточных линиях, несущих мутацию PIK3CA. In vivo алпелисиб ингибировал PBK/Akt-зависимую передачу сигнала и подавлял рост опухоли у животных с ксенотрансплантатами опухолей, в том числе с ксенотрансплантатами рака молочной железы.

Показано, что ингибирование PI3K на фоне терапии алпелисибом усиливает транскрипцию эстрогенового рецептора (ER) в клетках рака молочной железы. В исследованиях на животных с ксенотрансплантатами опухолей, состоящих из клеток ER-положительного рака молочной железы, несущих мутацию PIK3CA, показано, что комбинация алпелисиба и фулвестранта обладает более выраженным противоопухолевым действием по сравнению с каждым из препаратов в отдельности.

Электрофизиологическое исследование сердца

Для оценки влияния алпелисиба на интервал QTcF у пациентов с распространённым злокачественным новообразованием получали серийные электрокардиограммы (ЭКГ) как после однократного применения, так и в случае применения после достижения равновесной концентрации. В ходе анализа было показано отсутствие клинически значимого удлинения интервала QTcF (>20 мсек) в случае применения алпелисиба в рекомендуемой дозе 300 мг как в комбинации с фулвестрантом, так и в отдельности.

Фармакокинетику алпелисиба изучали у здоровых добровольцев и взрослых пациентов с солидными опухолями. В случае применения алпелисиба во время еды его максимальная равновесная концентрация в плазме крови (C_max) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) увеличивались пропорционально дозе в диапазоне доз от 30 до 450 мг (0,1–1,5 от одобренной рекомендованной дозы). Среднее значение коэффициента накопления алпелисиба составляет 1,3–1,5, а его равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 3 дней в случае ежедневного применения. У взрослых пациентов, получавших лпелисиб в дозе 300 мг в исследовании SOLAR-1, средние равновесные значения C_max и AUC_0–24hr алпелисиба по данным популяционного анализа составили соответственно 2480 нг/мл (коэффициент вариации (CV%): 23 %) и 33224 нг × ч/мл (CV %: 21 %).

Всасывание

После применения алпелисиба внутрь, медиана времени до достижения максимальной концентрации в плазме (T_max) составила от 2,0 до 4,0 часов, вне зависимости от дозы, времени или режима терапии.

Влияние пищи

В случае однократного приёма алпелисиба в сочетании с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира (985 калорий, 58,1 г жира) AUC алпелисиба увеличивалась на 73 %, а C_max — на 84 %; на фоне приёма низкокалорийной пищи с низким содержанием жира (334 калорий, 8,7 г жира) AUC алпелисиба увеличивалась на 77 %, а C_max — на 145 %.

Клинически значимых различий в значениях AUC алпелисиба на фоне приёма низкокалорийной пищи с низким содержанием жира и высококалорийной пищи с высоким содержанием жира не наблюдалось.

Распределение

Кажущийся объём распределения алпелисиба в равновесном состоянии (V_ss/F) по расчётам составляет 114 л (при межсубъектном CV % 46 %). Степень связывания алпелисиба с белками плазмы крови составляет 89 % и не зависит от концентрации.

Метаболизм

В исследованиях in vitro было показано, что основным путём метаболизма препарата является амидный гидролиз под действием химических веществ и ферментов с образованием метаболита BZG791 совместно с небольшим вкладом изофермента CYP3A4.

Выведение

Период полувыведения алпелисиба составляет 8–9 часов. Среднее прогнозируемое значение (CV %) клиренса алпелисиба в случае его приёма во время еды составляет 9,2 л/ч (21 %).

После однократного приёма внутрь радиоактивно меченого алпелисиба в дозе 400 мг натощак 81 % от введённой дозы обнаруживались в кале (36 % в виде неизменённого вещества, 32 % в виде метаболита BZG791), а 14 % — в моче (2 % в виде неизменённого вещества, 7,1 % в виде метаболита BZG791). На долю метаболитов, образующихся при участии изофермента CYP3A4, и глюкуронидов приходилось приблизительно 12 % и 15 % от дозы соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Клинически значимых различий в фармакокинетике алпелисиба у лиц, различающихся по возрасту (от 21 до 87 лет), полу, расе/этнической принадлежности (японского происхождения или европеоидной расы), массе тела (от 37 до 181 кг), степени нарушений функции почек (от лёгких до средних; клиренс креатинина (CLcr) от 30 до <90 мл/мин при расчёте по формуле Кокрофта-Голта) или степени нарушений функции печени (от лёгких до тяжёлых; класс A, B и C по классификации Чайлд-Пью) не ожидается. Влияние тяжёлых нарушений функции почек (CLcr <30 мл/мин) на фармакокинетику алпелисиба неизвестно.

Алпелисиб показан, в комбинации с фулвестрантом, для лечения женщин в постменопаузе и мужчин с распространённым или метастатическим раком молочной железы, несущим гормональные (HR)-рецепторы, в отсутствие рецепторов к эпидермальному фактору роста человека-2 (HER2), при наличии мутации PIK3CA, в случае прогрессирования на фоне или после гормональной терапии.

Повышенная чувствительность к алпелисибу, беременность, лактация.

При развитии у пациентов реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции), тяжёлых кожных реакций (включая синдром Стивенса-Джонсона, многоформную экссудативную эритему), пневмонита и гипергликемии, при одновременном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4, ингибиторами BCRP (белка резистентности рака молочной железы); необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, получающих алпелисиб одновременно с субстратами изофермента CYP2C9.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения алпелисиба при беременности у человека не проведено.

Исследования развития эмбриона и плода на крысах и кроликах показали, что пероральное применение алпелисиба во время органогенеза оказывает токсическое и тератогенное действие на эмбрион и плод. У крыс и кроликов после пренатального воздействия алпелисиба повышалась частота постимплантационных потерь, снижения массы тела плода и возрастал риск патологии плода уже при применении в дозах ниже соответствующих экспозиции у человека (при уровнях экспозиции в организме матери, составлявших >0,8 в пересчёте на AUC) от экспозиции у человека при использовании максимальных рекомендованных доз, составляющих 300 мг.

В исследованиях влияния на развитие эмбриона и плода на крысах и кроликах в период беременности алпелисиб применялся перорально в дозах до 30 мг/кг/сутки на протяжении периода органогенеза.

Применение алпелисиба внутрь у крыс приводило к снижению массы тела матери или отсутствия его увеличения, снижению потребления пищи и смерти эмбриона при применении в дозе 30 мг/кг/сутки, что приблизительно в 3 раза (на основе AUC) выше экспозиции у человека при применении рекомендованной дозы 300 мг/сутки. При применении в дозе 10 мг/кг/сутки (что соответствует приблизительно 0,8 от экспозиции у человека при применении рекомендованной дозы 300 мг/сутки) отмечалось снижение прибавки массы тела у матери, увеличение желудочков головного мозга у плода, снижение массы тела плода, снижение оссификации костей и патология скелета.

В пилотном исследовании эмбриофетальной токсичности у кроликов введение препарата в дозе 30 мг/кг/сут приводило к отсутствию жизнеспособных плодов (постимплантационная гибель плодов).

В дозе >15 мг/кг/сутки наблюдалось повышение частоты смертности эмбриона и плода, а также врождённых дефектов, главным образом, дефектов хвоста и головы, что сопровождалось повышением уровня глюкозы в сыворотке крови матери. Доза 15 мг/кг/сутки у кроликов соответствует экспозиции, приблизительно в 5 раз (на основании AUC) превышающей экспозицию у человека при применении препарата в рекомендованной дозе 300 мг/сут.

Женщинам рекомендуется пройти тестирование на беременность перед началом лечения.

Женщины детородного возраста и мужчины ведущие половую жизнь должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения алпелисибом и как минимум в течение 1 недели после приёма последней дозы.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если у партнёрши пациента, принимающего алпелисиб, наступает беременность, врачу необходимо сообщить о возможных неблагоприятных эффектах для плода. Если алпелисиб применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение алпелисиба у беременных женщин противопоказано, за исключением отсутствия альтернатив, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения алпелисиба в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли алпелисиб в человеческое грудное молоко. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Кормление грудью противопоказано во время лечения алпелисибом и в течение 1 недели после приёма последней дозы алпелисиба.

Фертильность

По данным исследований на животных, алпелисиб может нарушать фертильность у мужчин и женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом.

Рекомендуемая доза алпелисиба составляет 300 мг 1 раз в сутки, во время приёма пищи.

Курс лечения алпелисибом следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Резюме профиля безопасности

Общая оценка профиля безопасности алпелисиба основана на данных клинического исследования III фазы с участием у 571 пациентки с HR-положительным, HER2- отрицательным распространённым или метастатическим раком молочной железы с мутацией PIK3CA или без неё.

Пациентки получали либо алпелисиб в комбинации с фулвестрантом (n = 284), либо плацебо в комбинации с фулвестрантом (n = 287). Фулвестрант в дозе 500 мг вводили внутримышечно в дни 1 и 15 цикла 1, а затем в день 1 каждого 28-дневного цикла.

Два пациента (0,7 %) умерли на фоне применения алпелисиба в комбинации с фулвестрантом по причинам, отличным от основного злокачественного новообразования.

Причины смерти включали остановку дыхания и кровообращения у одного пациента и второе первичное злокачественное новообразование у другого пациента. Ни в одном случае связь с исследуемой терапией не подозревалась.

Серьёзные нежелательные реакции возникли у 35 % пациенток, получавших алпелисиб в комбинации с фулвестрантом. К серьёзным нежелательным реакциям, возникшим у >2 % пациенток, получавших алпелисиб в комбинации с фулвестрантом, относились гипергликемия (10 %), сыпь (3,5 %), диарея (2,8 %), острое поражение почек (2,5 %), боль в животе (2,1 %) и анемия (2,1 %).

У 4,2 % пациенток (12/284), получавших алпелисиб и фулвестрант, и у 1,4 % пациенток (4/287), получавших плацебо и фулвестрант, был отмечен остеонекроз челюсти (ОНЧ). Все пациентки, у которых возник ОНЧ, в качестве предшествующих или сопутствующих препаратов получали бисфосфонаты или ингибиторы RANK.L (лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа B).

У 4,6 % от общего числа пациентов, получавших алпелисиб в комбинации с фулвестрантом, по причине НЛР были окончательно отменены и препарат Пикрэй, и фулвестрант. а у 21 % пациентов был окончательно отменен только препарат Пикрэй.

Наиболее частыми НЛР, требовавшими окончательной отмены терапии алпелисибом (>2 % пациентов, получавших Пикрэй в комбинации с фулвестрантом), являлись гипергликемия (6 %), сыпь (4,2 %), диарея (2,8 %) и повышенная утомляемость (2,5 %).

Уменьшение дозы по причине НЛР имело место у 55 % пациентов, получавших Пикрэй в комбинации с фулвестрантом. Наиболее частыми НЛР, требовавшими уменьшения дозы алпелисиба (>2 % пациентов, получавших алпелисиб и фулвестрант), являлись гипергликемия (29 %), сыпь (9 %), диарея (6 %), стоматит (3,5 %) и воспаление слизистых (2,1 %).

К наиболее частым нежелательным реакциям, включая нарушения лабораторных показателей (любой степени, частота >20 %), относились повышение уровня глюкозы сыворотки крови, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, диарея, сыпь, лимфопения, повышение концентрации гаммаглутамилтрансферазы (γ-ГТ), тошнота, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышенная утомляемость, снижение уровня гемоглобина, повышение активность липазы, пониженный аппетит, стоматит, рвота, снижение массы тела, гипокальцемия, гипогликемия, увеличенное активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) и алопеция.

НЛР и нарушения лабораторных показателей перечислены в табл. 6 и табл. 7

НЛР в клинических исследованиях III фазы (Таблица 6) сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Частота встречаемости оценивалась следующим образом: «очень часто» — >10 %, «часто» — >1 – <10 %, «нечасто» — >0,1 % – <1 %, «редко» — >0,01 % – <0,1 %, «очень редко» — <0,01 %, включая отдельные сообщения, частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным). В пределах каждой категории НЛР распределены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Для пациенток с сыпью степени 2 или 3 медиана времени до возникновения сыпи 2 или 3 степеней составила 12 дней. Часть пациенток (n = 86) до появления сыпи получала профилактические средства, в том числе терапию блокаторами H₁-гистаминовых рецепторов. У этих пациенток сыпь отмечалась реже, чем в общей популяции, причём это касается сыпи любой степени выраженности (27 % против 54 %), сыпи степени 3 (12 % против 20 %) и сыпи, требовавшей окончательной отмены алпелисиба (3,5 % против 4,2 %). У 141 из 153 пациенток, у которых возникла сыпь, она впоследствии разрешилась.

Сообщения о случаях передозировки алпелисибoм в клинических исследованиях ограничены, максимальная доза составляла до 450 мг/сут. НЛР, возникшие в случае передозировки, соответствовали изученному профилю безопасности (см. раздел «Побочные действия»). В случае передозировки показана соответствующая симптоматическая терапия. Антидот к алпелисибу отсутствует.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию алпелисиба в плазме крови

Индукторы изофермента CYP3A4

Применение алпелисиба одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 может приводить к снижению концентрации алпелисиба в плазме крови и снижению его активности. Следует избегать применения алпелисиба одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4.

Ингибиторы BCRP

Применение алпелисиба одновременно с ингибитором BCRP может приводить к увеличению концентрации алпелисиба в плазме крови и увеличению риска его токсического действия. Следует избегать применения ингибиторов BCRP у пациентов, получающих терапию алпелисибом. При невозможности использовать альтернативные средства на фоне применения алпелисиба в комбинации с ингибиторами BCRP следует тщательно контролировать усиление нежелательных реакций.

Лекарственные препараты, концентрация в плазме которых может изменяться под действием алпелисиба

Субстраты изофермента CYP3A4

Применение алпелисиба одновременно с субстратами изофермента CYP2C9 (например, варфарином) может приводить к снижению концентрации таких препаратов в плазме крови.

Следует тщательно контролировать состояние пациентов, получающих алпелисиб одновременно с субстратами изофермента CYP2C9, так как концентрации последних в плазме крови могут снижаться, приводя к снижению их активности.

Препараты, снижающие pH

При одновременном применении антагониста H₂-гистаминовых рецепторов ранитидина в комбинации с однократным приёмом алпелисиба внутрь в дозе 300 мг отмечалось некоторое снижение биодоступности и системного воздействия алпелисиба. При приёме низкокалорийной пищи с низким содержанием жира AUC_inf снижалась в среднем на 21 %, а C_max — на 36 % при использовании ранитидина. При приёме натощак эффект был более выражен: отмечалось снижение AUC_inf на 30 % и C_max на 51 % при применении ранитидина по сравнению с приемом натощак без сопутствующего применения ранитидина. Приём алпелисиба сразу после еды можно сочетать с препаратами, снижающими кислотность.

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил значительного влияния препаратов, снижающих кислотность, включая ингибиторов протонной помпы, антагонистов H₂-гистаминовых рецепторов и антацидов, на фармакокинетику алпелисиба.

Гиперчувствительность (включая анафилактические реакции)

У пациентов, получавших алпелисиб в клинических исследованиях, отмечались выраженные реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции и анафилактический шок), которые проявляются, в том числе, одышкой, чувством приливов, сыпью, лихорадкой или тахикардией (см. раздел «Побочное действие»). Частота возникновения реакций гиперчувствительности степени 3 и 4 составляла 0,7 %. У пациентов с выраженными реакциями гиперчувствительности терапия алпелисибом должна быть прекращена окончательно. Необходимо немедленно начать соответствующую терапию.

Тяжёлые кожные реакции

У пациентов, получавших алпелисиб в клинических исследованиях, описаны тяжёлые кожные реакции, в том числе синдром Стивенса-Джонсона и многоформная экссудативная эритема (см. раздел «Побочное действие»). Синдром Стивенса-Джонсона и многоформная экссудативная эритема были описаны в 0,4 % и 1,1 % случаев, соответственно. У пациентов с синдромом Стивенса-Джонсона, многоформной экссудативной эритемой или токсическим эпидермальным некролизом в анамнезе не следует начинать терапию алпелисибом.

Пациентам необходимо сообщить о характерных проявлениях тяжёлых кожных реакций (например, о продромальных проявлениях, включающих лихорадку, гриппоподобные симптомы, появление язвочек на слизистых оболочках или прогрессирующие кожные высыпания). При возникновении признаков тяжёлых кожных реакций терапию алпелисибом следует прервать до выявления причины их возникновения, рекомендуется консультация дерматолога. При подтверждении наличия синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза или многоформной экссудативной эритемы терапию алпелисибом следует окончательно прекратить. У пациентов, с тяжёлыми кожными реакциями в анамнезе, не следует возобновлять терапию алпелисибом.

Если вышеуказанные заболевания подтверждены не были, возможно прерывание терапии, снижение дозы или прекращение терапии.

Гипергликемия

У пациентов, получавших алпелисиб, отмечались случаи тяжёлой гипергликемии, включая кетоацидоз. Гипергликемия была описана у 64,8 % пациентов, получавших алпелисиб. Имеются данные о развитии гипергликемии 3 степени (ГПН >250–500 мг/дл) или 4 (ГПН >500 мг/дл) у 33 % и 3,4 % пациентов, соответственно, в клиническом исследовании III фазы. Кетоацидоз отмечался у 0,7 % пациентов. Среди пациентов с гипергликемией степени ≥2 (ГПН 160–50 мг/дл), медиана времени до первого выявления составила 15 дней (диапазон: 5–517 дней) по данным лабораторных исследований.

Из 187 участников с гипергликемией 163 (87 %) пациента получали гипогликемическую терапию, 142 из 187 (76 %) пациента получали метформин в качестве монотерапии или в комбинации с другими гипогликемическими препаратами. Для пациентов с гипергликемией степени ≥2, у которых степень выраженности симптомов уменьшилась по крайней мере на 1, медиана времени до улучшения, считая от даты первого эпизода, составила 8 дней (диапазон: от 2 до 65 дней).

У 96 % пациентов с повышенным уровнем ГПН, которые продолжали получать фулвестрант после отмены алпелисиба (52/54), значение ГПН вернулось к исходному уровню.

До начала применения алпелисиба следует определить значения ГПН и уровень HbAlc (гликированного гемоглобина), а также оптимизировать уровень глюкозы в сыворотке крови. После начала терапии алпелисибом уровень глюкозы и/или ГПН следует контролировать по крайней мере один раз в неделю на протяжении первых 2 недель, а затем не реже одного раза в 4 недели и по клиническим показаниям. Уровень HbAlc следует контролировать каждые 3 месяца и по клиническим показаниям.

Если у пациента после начала терапии алпелисибом возникла гипергликемия, уровень глюкозы сыворотки крови и/или ГПН следует контролировать по клиническим показаниям и не реже 2 раз в неделю до тех пор, пока уровень глюкозы в крови или ГПН не нормализуются. На фоне применения гипогликемических препаратов уровень глюкозы в сыворотке крови или ГПН следует продолжать определять не реже 1 раза в неделю на протяжении 8 недель, а затем 1 раз в 2 недели и по клиническим показаниям. Необходима консультация специалиста, имеющего опыт лечения гипергликемии, относительно изменения образа жизни пациента.

Безопасность алпелисиба у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа или неконтролируемым сахарным диабетом 2-го типа не установлена, поскольку такие пациенты не включались в исследование. Пациенты, в анамнезе у которых имелся сахарный диабет 2-го типа, включались в исследование. Таким пациентам может потребоваться более интенсивная гипогликемическая терапия. Необходимо тщательно контролировать состояния пациентов с сахарным диабетом.

В зависимости от выраженности гипергликемии, может потребоваться временная отмена алпелисиба, уменьшение его дозы или его окончательная отмена.

Необходимо сообщить пациентам о характерных проявлениях гипергликемии (например, выраженной жажде, учащённом мочеиспускании или увеличенном объёме мочи, а также повышении аппетита с потерей веса).

Пневмонит

У пациентов, получавших алпелисиб, было описано развитие пневмонита, в том числе случаи тяжёлого пневмонита/острой интерстициальной болезни лёгких. Пневмонит отмечался у 1,8 % пациентов, получавших алпелисиб. Пациентам рекомендуется незамедлительно сообщать о возникновении новых или нарастании имеющихся симптомов со стороны дыхательной системы, в случае их возникновения необходимо немедленно прервать лечение алпелисибом и провести обследование на наличие пневмонита. У пациентов с неспецифическими проявлениями со стороны дыхательной системы, в частности, гипоксией, кашлем, одышкой или появлением интерстициальных инфильтратов по данным рентгенологических исследований, а также у пациентов, у которых были исключены инфекционные, опухолевые и другие причины в ходе обследования, следует рассмотреть возможность наличия неинфекционного пневмонита. У всех пациентов с подтверждённым пневмонитом следует прекратить терапию алпелисибом.

Диарея

У пациентов, получавших алпелисиб, отмечались случаи тяжёлой диареи, включая обезвоживание и острое поражение почек. На фоне применения алпелисиба диарея возникала у большей части (58 %) пациентов. Диарея степени 3 возникла у  7 % пациентов.

Для пациентов с диареей степени 2 или 3 медиана времени до начала диареи составила 46 дней (диапазон: от 1 до 442 дней).

Уменьшение дозы алпелисиба потребовалось 6 % пациентов, а у 2,8 % пациентов препарат по причине диареи был окончательная отменен. У 63 % из 164 пациентов (104/164) для купирования симптомов потребовалось применить противодиарейные средства (например, лоперамид).

В зависимости от выраженности диареи, может потребоваться временная отмена алпелисиба, уменьшение его дозы или его окончательная отмена.

Не проводилось исследований для определения влияния алпелисиба на способность управлять транспортными средствами, механизмами. При необходимости выполнения подобных действий необходимо соблюдать осторожность, так как алпелисиб способен вызывать тошноту, рвоту и головную боль.

• АТХ

  L01XX65, L01EM03

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Код МКБ 10

  C50.9 Злокачественное новообразование молочной железы неуточнённой части

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)