Амлодипин + Индапамид + Периндоприла аргинин

Фармакологическое действие — диуретическое, гипотензивное, блокирующее кальциевые каналы, блокирующее ангиотензинпревращающий фермент.

Комбинация, включающая в себя три антигипертензивных компонента, каждый из которых дополняет действие других по контролю артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией. Амлодипин — БКК, производное дигидропиридина, индапамид — сульфонамидный диуретик, периндоприла аргинин — ингибитор АПФ.

Фармакологические свойства комбинации сочетают в себе свойства каждого из её действующих веществ. Помимо этого, комбинация амлодипин + индапамид + периндоприла аргинин усиливает антигипертензивное действие каждого из компонентов.

Механизм действия

Амлодипин

БМКК III поколения, ингибирует трансмембранное поступление Ca²⁺ в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов, расслабляя их. Снижает общее периферическое сопротивление сосудов, что способствует снижению артериального давления (в положении лёжа и стоя). Частота сердечных сокращений и концентрация катехоламинов при длительном применении существенно не изменяется. Повышается скорость клубочковой фильтрации и эффективный почечный кровоток плазмы без изменения фильтрационной способности почек и протеинурии. У пациентов с нормальной функцией ЛЖ изменяются гемодинамические показатели сердца в покое и при физической нагрузке: незначительно повышается сердечный индекс без изменения максимальной скорости нарастания давления и КДО в ЛЖ. Снижение артериального давления не сопровождается отрицательным инотропным действием даже при одновременном применении с бета-адреноблокаторами. Не изменяются функция SA узла, AV проводимость.

Индапамид

Производное сульфонамида с индольным кольцом, относящееся к фармакологической группе тиазидоподобных диуретиков, которое действует путём уменьшения реабсорбции натрия в кортикальном сегменте петли нефрона. Индапамид повышает экскрецию натрия и хлоридов с мочой и в меньшей степени — экскрецию калия и магния, тем самым повышая диурез и оказывая антигипертензивное действие.

Антигипертензивная активность индапамида связана с улучшением эластических свойств артерий и снижением артериолярного сопротивления и общего периферического сопротивления сосудов.

В клинических исследованиях II и III фаз при использовании индапамида в режиме монотерапии в дозах, не оказывающих выраженного диуретического эффекта, был продемонстрирован 24-часовой гипотензивный эффект.

Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка сердца.

Увеличение дозы тиазидных диуретиков выше определённых сопровождается достижением плато терапевтического эффекта, но сопровождается возникновением побочных реакций. Если терапия не приводит к желаемому терапевтическому эффекту, дозу лекарственного средства увеличивать не следует.

Было также показано, что при кратковременном, средней продолжительности и длительном применении у пациентов с артериальной гипертензией индапамид:

• не влияет на показатели липидного обмена, в том числе на уровень триглицеридов, Хс, ЛПНП и ЛПВП;
• не влияет на показатели обмена углеводов, в том числе у пациентов сахарным диабетом.

Периндоприл

Периндоприл — ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (ингибитор АПФ). АПФ или кининаза II, является экзопептидазой, которая осуществляет превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II. Помимо этого, фермент стимулирует выработку альдостерона корой надпочечников и разрушение брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, до неактивного гептапептида. В результате периндоприл:

• снижает секрецию альдостерона;
• по принципу отрицательной обратной связи увеличивает активность ренина в плазме крови;
• при длительном применении уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов, что обусловлено в основном действием на сосуды в мышцах и почках.

Эти эффекты не сопровождаются задержкой ионов натрия или жидкости, или развитием рефлекторной тахикардии при длительном применении.

Периндоприл оказывает антигипертензивное действие у пациентов как с низкой, так и с нормальной активностью ренина в плазме крови.

Периндоприл оказывает терапевтическое действие благодаря активному метаболиту периндоприлату. Другие метаболиты не обладают фармакологической активностью. Периндоприл нормализует работу сердца, снижая преднагрузку и постнагрузку благодаря:

• сосудорасширяющему действию на вены, возможно, связанному с активацией системы простагландины;
• снижению общего периферического сопротивления сосудов.

При изучении показателей гемодинамики у пациентов с хронической сердечной недостаточностью было выявлено:

• снижение давления наполнения в левом и правом желудочках сердца;
• снижение общего периферического сопротивления сосудов;
• увеличение сердечного выброса и увеличение сердечного индекса;
• усиление мышечного периферического кровотока.

Также повышалась переносимость физической нагрузки.

Комбинация амлодипин + индапамид + периндоприла аргинин

Комбинированное применение периндоприла, индапамида и амлодипина не изменяет их фармакокинетические характеристики по сравнению с раздельным приёмом этих препаратов.

Амлодипин

Абсорбция, распределение, связывание с белками плазмы

Амлодипин хорошо всасывается при приёме внутрь в терапевтических дозах, при этом максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6–12 часов после приёма. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80 %. Объём распределения составляет около 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что приблизительно 97,5 % циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови.

Одновременный приём пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Метаболизм и выведение

Терминальный период полувыведения амлодипина из плазмы крови составляет около 35–50 часов, что согласуется с его приёмом один раз в сутки. Амлодипин активно метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, при этом 10 % исходного лекарственного средства в неизменном виде и 60 % метаболитов выводятся с мочой.

Тяжёлое нарушение функции печени

Имеются очень ограниченные клинические данные по применению амлодипина у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени. У пациентов с печёночной недостаточностью клиренс амлодипина уменьшается, что приводит к увеличению периода полувыведения и AUC приблизительно на 40–60 %.

Пожилые пациенты

T_max амлодипина в плазме крови не различается у пожилых и молодых людей. Клиренс амлодипина у пожилых пациентов имеет тенденцию к уменьшению, в результате чего увеличиваются AUC и период полувыведения. Увеличение AUC и периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовали ожидаемым величинам для данных возрастных групп пациентов.

Индапамид

Всасывание

Высвободившийся индапамид быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте.

Приём пищи незначительно повышает скорость всасывания, но не влияет на полноту всасывания.

Максимальная концентрация индапамида в плазме крови достигается приблизительно через 12 часов после перорального приёма однократной дозы; при повторных приёмах колебания концентрации индапамида в плазме крови в промежуток между 2 приёмами сглаживаются. Наблюдается внутрииндивидуальная вариабельность показателей всасывания индапамида.

Распределение

Связывание индапамида с белками плазмы крови составляет 79 %. период полувыведения составляет 14–24 часа (в среднем — 18 часов). Равновесная концентрация достигается через 7 дней. Повторный приём не приводит к накоплению.

Выведение

Выведение индапамида происходит в основном с мочой (70 % дозы) и калом (22 %) в форме неактивных метаболитов.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические показатели не изменяются.

Периндоприл

Всасывание, метаболизм

При приёме внутрь периндоприл быстро всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1 час после приёма внутрь.

Периндоприл является пролекарством, то есть не обладает фармакологической активностью. Около 27 % от дозы периндоприла, принятой внутрь, поступает в кровоток в виде активного метаболита — периндоприлата. Помимо активного метаболита — периндоприлата образуется ещё 5 метаболитов, которые не обладают фармакологической активностью. C_max периндоприлата в плазме крови достигается через 3–4 часа после приёма внутрь. Приём пищи замедляет превращение периндоприла в периндоприлат, таким образом влияя на биодоступность. Поэтому периндоприл следует принимать 1 раз в сутки, утром, перед приёмом пищи.

Существует линейная зависимость концентрации периндоприла в плазме крови от принятой внутрь дозы.

Распределение

Объём распределения свободного периндоприлата составляет примерно 0,2 л/кг. Степень связывания периндоприлата с белками плазмы крови (в основном с АПФ) составляет около 20 % и носит дозозависимый характер.

Выведение

Период полувыведения периндоприла из плазмы крови составляет 1 час. Периндоприлат элиминируется из организма почками. Конечный период полувыведения свободной фракции составляет около 17 часов, равновесное состояние достигается в течение 4 суток. Выведение периндоприлата замедлено у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с сердечной и почечной недостаточностью. Коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью проводится с учётом степени нарушения функции почек (клиренса креатинина). Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Фармакокинетика периндоприла изменяется у пациентов с циррозом печени: печёночный клиренс уменьшается в 2 раза. Однако количество образующегося периндоприлата не уменьшается, поэтому коррекция дозы не требуется.

Лечение пациентов с артериальной гипертензией при снижении артериального давления на фоне приёма амлодипина, индапамида и периндоприла в тех же дозах.

• Повышенная чувствительность к действующим веществам, входящим в состав комбинации, производным сульфонамида, дигидропиридина, другим ингибиторам АПФ;
• пациенты, находящиеся на гемодиализе;
• нелеченая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации; тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• почечная недостаточность умеренной степени (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) для дозировки комбинации периндоприл + индапамид 10/2,5 мг (то есть комбинации амлодипин + индапамид + периндоприла аргинин 5 + 2,5 + 10 мг и 10 + 2,5 + 10 мг);
• ангионевротический отёк (отёк Квинке) на фоне приёма ингибиторов АПФ в анамнезе;
• наследственный/идиопатический ангионевротический отёк;
• печёночная энцефалопатия;
• тяжёлая печёночная недостаточность;
• гипокалиемия;
• тяжёлая артериальная гипотензия (сАД менее 90 мм рт.ст.);
• шок (включая кардиогенный);
• обструкция выносящего тракта левого желудочка (например клинически значимый стеноз устья аорты);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
• одновременное применение с алискиренсодержащими лекарственными средствами у пациентов с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²);
• двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки;
• одновременное применение с лекарственными средствами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт»;
• одновременное применение с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT;
• одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия и лития, у пациентов с повышенным содержанием калия в плазме крови;
• беременность и период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

• Наличие только одной функционирующей почки;
• нарушения водно-электролитного баланса;
• системные заболевания соединительной ткани;
• терапия иммуносупрессорами, аллопуринолом, прокаинамидом (риск развития нейтропении, агранулоцитоза); острый инфаркт миокарда (и в течение 1 месяца после инфаркта миокарда);
• синдром слабости синусного узла (выраженная тахи- и брадикардия);
• одновременное назначение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4;
• печёночная недостаточность лёгкой и средней степени тяжести;
• угнетение костномозгового кроветворения;
• сниженный объём циркулирующей крови (приём диуретиков, диета с ограничением поваренной соли, рвота, диарея, гемодиализ);
• гиперурикемия (особенно сопровождающаяся подагрой и уратным нефролитиазом);
• одновременное применение дантролена, эстрамустина;
• лабильность артериального давления;
• перед процедурой афереза ЛПНП с помощью декстрана сульфата;
• состояние после трансплантации почки;
• пациенты негроидной расы;
• ишемическая болезнь сердца;
• цереброваскулярные заболевания;
• реноваскулярная гипертензия;
• сахарный диабет;
• хроническая сердечная недостаточность (III и IV функциональный класс по классификации NYHA);
• одновременное применение калийсодержащих заменителей пищевой соли;
• хирургическое вмешательство/общая анестезия;
• гемодиализ с использованием высокопроточных мембран;
• одновременное проведение десенсибилизирующей терапии аллергенами (в том числе ядом перепончатокрылых);
• аортальный стеноз/митральный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• пожилой возраст.

Применение при беременности

Применение комбинации амлодипин + индапамид + периндоприла аргинин при беременности противопоказано.

Амлодипин

Безопасность применения амлодипина при беременности не установлена.

В экспериментальных исследованиях на животных фетотоксическое и эмбриотоксическое действие амлодипина установлены при применении его в высоких дозах.

Индапамид

В настоящий момент нет достаточного количества данных о применении индапамида во время беременности (описано менее 300 случаев). Длительное применение тиазидных диуретиков в III триместре беременности может вызывать гиповолемию у матери и снижение маточно-плацентарного кровотока, что приводит к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода. В редких случаях на фоне приёма диуретиков незадолго до родов у новорождённых развивается гипогликемия и тромбоцитопения.

Исследования на животных не выявили прямое или непрямое воздействие на репродуктивную токсичность.

Периндоприл

Применение ингибиторов АПФ не рекомендовано к применению в I триместре беременности. Применение ингибиторов АПФ противопоказано во II и III триместре беременности.

В настоящий момент нет неопровержимых эпидемиологических данных о тератогенном риске при приёме ингибиторов АПФ в I триместре беременности. Однако небольшое увеличение риска возникновения нарушений развития плода исключить нельзя. При планировании беременности следует отменить комбинацию и назначить другие гипотензивные средства, разрешённые для применения при беременности. При выявлении беременности следует немедленно прекратить терапию ингибиторами АПФ и при необходимости назначить другую гипотензивную терапию.

Известно, что воздействие ингибиторов АПФ на плод во II и III триместрах беременности может приводить к нарушению его развития (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и развитию осложнений у новорождённого (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если пациентка получала ингибиторы АПФ во время II или III триместра беременности, рекомендуется провести УЗИ новорождённого для оценки состояния черепа и функции почек.

Новорождённые, матери которых получали ингибиторы АПФ во время беременности, должны находиться под тщательным медицинским контролем из-за риска развития артериальной гипотензии.

Применение в период грудного вскармливания

Комбинация амлодипин + индапамид + периндоприла аргинин противопоказана в период грудного вскармливания. Необходимо оценить значимость терапии для матери и принять решение о прекращении грудного вскармливания или приёма комбинации.

Амлодипин

Отсутствует информация относительно экскреции амлодипина с грудным молоком.

Индапамид

В настоящий момент нет достоверной информации о выделении индапамида или его метаболитов с грудным молоком. Приём тиазидных диуретиков вызывает уменьшение количества грудного молока или подавление лактации. У новорождённого при этом может развиться повышенная чувствительность к производным сульфонамидов и гипокалиемия. Риск для плода/новорождённого не может быть исключён.

Периндоприл

Вследствие отсутствия информации, касающейся применения периндоприла в период кормления грудью, приём периндоприла не рекомендован, предпочтительнее придерживаться в период кормления грудью альтернативного лечения с более изученным профилем безопасности, особенно при кормлении новорождённых и недоношенных детей.

Фертильность

Амлодипин

У некоторых пациентов, получавших лечение БКК, было отмечено обратимое снижение подвижности сперматозоидов. Клинических данных, касающихся потенциального эффекта амлодипина на репродуктивную функцию, недостаточно.

Периндоприл + индапамид

В доклинических исследованиях было показано отсутствие воздействия на репродуктивную функцию у крыс обоего пола. Предположительно влияние на фертильность у человека отсутствует.

Планирование беременности

При планировании беременности или её наступлении на фоне приёма комбинации следует немедленно прекратить приём и назначить альтернативную гипотензивную терапию с доказанным профилем безопасности.

Внутрь, по 1 таблетке 1 раз в сутки предпочтительно утром перед приёмом пищи.

Доза препарата подбирается после ранее проведённого титрования доз отдельных компонентов. Максимальная суточная доза — 1 таблетка в дозировке 10,0 мг + 2,5 мг + 10,0 мг.

Препарат противопоказан пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин). Пациентам с почечной недостаточностью средней тяжести (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) препарат противопоказан в дозировке 5,0 мг + 2,5 мг + 10,0 мг и 10,0 мг + 2,5 мг + 10,0 мг. Рекомендуется начинать терапию с подбора доз монокомпонентов.

Постоянное медицинское наблюдение должно включать в себя регулярный контроль концентрации креатинина и калия в плазме крови. Одновременное применение с алискиреном противопоказано у пациентов с нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела).

Пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью препарат противопоказан.

Для пациентов с лёгкой или умеренной печёночной недостаточностью подбор дозы необходимо проводить с осторожностью, так как нет однозначных рекомендаций по дозировке амлодипина для данной группы пациентов.

Выведение периндоприлата у пациентов пожилого возраста замедлено. Терапия должна проводиться с учётом функции почек.

Профиль безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось при лечении периндоприлом, индапамидом и амлодипином в качестве монотерапии были головокружение, головная боль, парестезии, вертиго, сонливость, нарушения зрения, звон в ушах, сердцебиение, приливы крови к коже лица, снижение артериального давления (и эффекты, связанные с гипотензией), кашель, одышка, желудочно-кишечные расстройства (боль в животе, запор, диарея, извращение вкуса, тошнота, диспепсия, рвота), кожный зуд, сыпь, в том числе макулопапулезная, мышечные спазмы, припухлость в области лодыжек, астения, отёки и усталость.

Список побочных реакций приведён ниже.

Побочные реакции, которые были отмечены при терапии периндоприлом, индапамидом или амлодипином, приведены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA в виде следующей градации (классификация ВОЗ по частоте развития): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000); неуточнённой частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Амлодипин

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — ринит.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны иммунной системы: очень редко — реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — анорексия; очень редко — гипергликемия; редко — повышение аппетита.

Нарушения психики: нечасто — бессонница, лабильность настроения (включая тревожность), депрессия, необычные сновидения, повышенная возбудимость; редко — спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль, сонливость; нечасто — парестезия, гипестезия, дисгевзия (нарушение вкуса), тремор; нечасто — обморок; очень редко — паросмия (извращение обоняния); гипертонус, периферическая нейропатия, мигрень, апатия, ажитация, атаксия, амнезия; частота неизвестна — экстрапирамидные нарушения.

Со стороны органа зрения: нечасто — нарушение зрения (включая диплопию), аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — звон в ушах.

Со стороны сердца: часто — ощущение сердцебиения; очень редко — нарушения ритма сердца (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий); инфаркт миокарда, возможно, вследствие избыточного снижения артериального давления у пациентов из группы высокого риска, развитие или усугубление течения хронической сердечной недостаточности.

Со стороны сосудов: часто — приливы крови к коже лица; нечасто — артериальная гипотензия (избыточное снижение артериального давления) и симптомы, связанные с этим; очень редко — васкулит, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — одышка, носовое кровотечение; очень редко — кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — боль в животе, тошнота; нечасто — запор, диарея, диспепсия, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, изменение ритма дефекации, метеоризм; очень редко — панкреатит, гастрит, гиперплазия дёсен.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — гепатит, холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожный зуд, кожная сыпь, алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, экзантема, повышенное потоотделение; очень редко — крапивница, ангионевротический отёк, отёк Квинке, реакции фоточувствительности, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, ксеродермия, холодный пот; редко — дерматит.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — спазмы мышц, артроз, артралгия, миалгия, боль в спине; редко — миастения.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — нарушение мочеиспускания, никтурия, поллакиурия (учащённое мочеиспускание), болезненное мочеиспускание.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — эректильная дисфункция, гинекомастия.

Общие расстройства и симптомы: часто — отёки, периферические отёки (лодыжек и стоп), повышенная утомляемость; нечасто — астения, боль, в том числе в грудной клетке, недомогание, озноб, жажда.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — повышение/снижение массы тела; очень редко — повышение активности печёночных трансаминаз, гипербилирубинемия.

Индапамид

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — агранулоцитоз, апластическая анемия, лейкопения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: очень редко — гиперкальциемия; частота неизвестна — гипонатриемия, снижение содержание калия и развитие гипокалиемии, особенно значимое для пациентов, относящихся к группе риска.

Со стороны нервной системы: редко — головная боль, парестезия, вертиго; частота неизвестна — обморок.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна — нарушение зрения (включая диплопию), миопия, нечёткость зрения.

Со стороны сердца: очень редко — нарушения ритма сердца (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий); частота неизвестна — полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (возможно со смертельным исходом).

Со стороны сосудов: очень редко — артериальная гипотензия (избыточное снижение артериального давления) и симптомы, связанные с этим.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто — рвота; очень редко — панкреатит; редко — запор, тошнота, сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — нарушение функции печени; частота неизвестна — гепатит, возможно развитие печёночной энцефалопатии в случае печёночной недостаточности.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — пурпура; часто — макулопапулёзная сыпь; очень редко — крапивница, ангионевротический отёк, отёк Квинке, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна — реакции фоточувствительности, возможно обострение уже имеющейся системной красной волчанки.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко — почечная недостаточность.

Общие расстройства и симптомы: редко — повышенная утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна — повышение активности печёночных трансаминаз, удлинение интервала QT на ЭКГ, повышение концентрации мочевой кислоты в крови.

Периндоприл

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень редко — ринит.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — агранулоцитоз, панцитопения, лейкопения, нейтропения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения; нечасто — эозинофилия.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — гипогликемия, гиперкалиемия, обратимая после отмены препарата, гипонатриемия.

Нарушения психики: нечасто — лабильность настроения (включая тревожность), нарушение сна; очень редко — спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль, парестезия, вертиго, дисгевзия (извращение вкуса); нечасто — обморок; нечасто — сонливость; очень редко — инсульт, возможно вследствие чрезмерного снижения артериального давления у пациентов из группы высокого риска.

Со стороны органа зрения: часто — нарушение зрения (включая диплопию).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — звон в ушах.

Со стороны сердца: нечасто — ощущение сердцебиения, тахикардия; очень редко — стенокардия, нарушение ритма сердца (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий); инфаркт миокарда, возможно, вследствие избыточного снижения артериального давления у пациентов из группы высокого риска.

Со стороны сосудов: часто — артериальная гипотензия (избыточное снижение артериального давления) и симптомы, связанные с этим нечасто — васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель, одышка; нечасто — бронхоспазм; очень редко — эозинофильная пневмония.

Со стороны органов пищеварения: нечасто — сухость слизистой оболочки полости рта; часто — боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; очень редко — панкреатит, ангионевротический отёк кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — гепатит, холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожный зуд, кожная сыпь; нечасто — крапивница, ангионевротический отёк, отёк Квинке, повышенное потоотделение; нечасто — реакции фоточувствительности, пемфигоид; очень редко — мультиформная эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — спазмы мышц; нечасто — артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — почечная недостаточность; очень редко — острая почечная недостаточность.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — эректильная дисфункция.

Общие расстройства и симптомы: часто — астения; нечасто — периферические отёки (лодыжек и стоп); нечасто — недомогание, лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации креатинина в крови; редко — повышение активности печёночных трансаминаз, гипербилирубинемия; очень редко — снижение Hb и гематокрита.

Травмы, отравления, осложнения после вмешательств: нечасто — падения.

Информация о передозировке комбинации амлодипин + индапамид + периндоприла аргинин отсутствует.

Симптомы

Наиболее вероятными симптомами при передозировке являются выраженное снижение артериального давления с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в том числе с развитием шока и летального исхода). Иногда выраженное снижение артериального давления сопровождается тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания, олигурией, которая может перейти в анурию (в результате гиповолемии). Также могут наблюдаться нарушения водно-электролитного баланса (гипонатриемия, гипокалиемия).

Лечение

Меры неотложной помощи направлены на удаление препарата из желудочно-кишечного тракта: промывание желудка и/или приём активированного угля с последующим восстановлением водно-электролитного баланса. При выраженном снижении артериального давления следует уложить пациента с возвышенным положением нижних конечностей, при необходимости провести коррекцию гиповолемии (например внутривенная инфузия 0,9 % раствора натрия хлорида).

Периндоприлaт, активный метаболит периндоприла, удаляется с помощью диализа. Амлодипин прочно связывается с белками плазмы крови, поэтому диализ неэффективен. Индапамид не удаляется с помощью гемодиализа.

Амлодипин

Амлодипин может безопасно применяться одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приёма внутрь.

Ингибиторы изофермента CYP3A4. При одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пожилых пациентов (от 69 до 87 лет) с артериальной гипертензией, отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57 %. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22 %). Несмотря на то что клиническое значение этих эффектов до конца неясно, они могут быть более ярко выражены у пожилых пациентов.

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4.

Кларитромицин. Кларитромицин является ингибитором изофермента CYP3A4. Существует повышенный риск развития артериальной гипотензии у пациентов, получающих кларитромицин одновременно с амлодипином. При одновременном применении амлодипина с кларитромицином рекомендуется тщательно наблюдать за состоянием пациентов.

Индукторы изофермента CYP3A4. Данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Одновременное применение индукторов изофермента CYP3A4 (например рифампицин, зверобой продырявленный) и амлодипина может приводить к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Следует с осторожностью применять амлодипин и индукторы изофермента CYP3A4.

Циметидин. При одновременном применении амлодипина с циметидином фармакокинетика амлодипина не меняется.

Грейпфрутовый сок. Одновременный однократный приём 240 мл грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина, однако следует учитывать возможность генетического полиморфизма изофермента CYP3A4. В связи с этим, одновременное применение комбинации амлодипина и аторвастатина и грейпфрута или грейпфрутового сока не рекомендуется в виду возможного повышения биодоступности амлодипина у некоторых пациентов, что может приводить к усилению антигипертензивного эффекта амлодипина.

НПВС. В отличие от других БКК, клинически значимое взаимодействие амлодипина не было обнаружено при совместном применении с НПВС, особенно индометацином.

Алюминий/магнийсодержащие антациды. Однократный приём этих антацидов не оказывает существенное влияние на фармакокинетику амлодипина.

Силденафил. Однократный приём 100 мг силденафила у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияние на параметры фармакокинетики амлодипина. При одновременном применении каждое из этих лекарственных средств снижает артериальное давление.

Дигоксин. При одновременном применении амлодипина с дигоксином у здоровых добровольцев сывороточная концентрация и почечный клиренс дигоксина не изменяются.

Этанол (алкогольные напитки). При однократном и повторном применении в дозе 10 мг амлодипин не оказывает существенное влияние на фармакокинетику этанола.

Варфарин. Амлодипин не влияет на изменение ПВ, вызванное варфарином.

Циклоспорин. Исследования взаимодействия амлодипина и циклоспорина проводились только у пациентов после трансплантации почки. Эти исследования показали, что амлодипин может либо не влиять на C_min циклоспорина в плазме крови, либо повышать её вплоть до 40 %. Следует рассмотреть возможность контроля концентрации циклоспорина в плазме крови у пациентов после трансплантации почки при применении такой комбинации.

Такролимус. Существует риск повышения концентрации такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином. Во избежание развития токсичности такролимуса при применении амлодипина у пациентов, получающих лечение такролимусом, требуется мониторинг его концентрации в крови и коррекция дозы при необходимости.

Дантролен. В опытах на животных при одновременном применении верапамила и дантролена внутривенно отмечались случаи летальной фибрилляции предсердий и сердечно-сосудистой недостаточности в связи с развитием гиперкалиемии. В связи с риском гиперкалиемии рекомендуется избегать применения БКК, таких как амлодипин, у пациентов с подозрением или подтверждённой злокачественной гипертермией, а также во время лечения данного состояния.

Симвастатин. Многократное одновременное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению концентрации симвастатина на 77 % по сравнению с монотерапией симвастатином. Следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг/сут.

Влияние на результаты лабораторных тестов. Неизвестно.

Другие лекарственные средства. Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия БКК при совместном применении с тиазидными и петлевыми диуретиками, верапамилом, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их антигипертензивного действия при совместном применении с альфа₁-адреноблокаторами, нейролептиками. Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного эффекта обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые БКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических лекарственных средств, вызывающих удлинение интервала QT (например амиодарон и хинидин). При совместном применении БКК с препаратами лития возможно усиление нейротоксичности лития (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах). Амлодипин не влияет in vitro на степень связывания с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.

Индапамид

Комбинации препаратов, применение которых не рекомендуется

Литийсодержащие средства. При одновременном применении индапамида и литийсодержащих препаратов может наблюдаться повышение уровня лития в плазме крови с признаками передозировки, как при бессолевой диете (пониженная экскреция лития с мочой). Однако если применение диуретиков является необходимым, требуется тщательный мониторинг лития в плазме и коррекция дозировки.

Комбинации, при применении которых требуется соблюдение мер предосторожности

Лекарственные средства, вызывающие тахикардию типа «пируэт»: антиаритмические препараты IА класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид); антиаритмические средства III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид); некоторые антипсихотические препараты — фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифторперазин); бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд); бутирофеноны (дроперидол, галоперидол); другие — бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, винкамицин для внутривенного введения.

Существует повышенный риск желудочковых аритмий, особенно тахикардии типа «пируэт», при сочетанном применении этих препаратов с индапамидом (гипокалиемия как фактор риска).

Перед назначением препаратов, вызывающих тахикардию типа «пируэт», на фоне приёма комбинации амлодипин + индапамид следует провести исследование с целью выявления гипокалиемии и провести коррекцию при необходимости. Требуется мониторинг клинического состояния, электролитов плазмы и ЭКГ.

При наличии гипокалиемии следует применять лекарственные средства, не вызывающие тахикардию типа «пируэт».

НПВС (системное применение), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, высокие дозы салициловой кислоты (≥3 г/сут). Возможно снижение антигипертензивного эффекта индапамида.

Риск развития острой почечной недостаточности у пациентов с дегидратацией (сниженной КФ). В начале лечения следует проводить гидратацию и мониторинг функции почек.

Ингибиторы АПФ. Риск внезапной гипотензии и/или острой почечной недостаточности в начале лечения ингибитором АПФ на фоне уже имеющегося снижения уровня натрия (особенно у пациентов со стенозом почечной артерии).

При артериальной гипертензии, если предшествующее лечение диуретиками могло вызвать уменьшение уровня натрия, необходимо:

• за 3 дня до начала лечения ингибитором АПФ прекратить приём диуретиков. В дальнейшем, при необходимости, приём диуретиков можно возобновить;
• или назначить ингибитор АПФ в низкой начальной дозе и постепенно повышать дозу.

При хронической сердечной недостаточности лечение ингибиторами АПФ следует начинать с низких доз с возможным предварительным снижением доз диуретиков.

Во всех случаях следует проводить мониторинг функции почек (уровня креатинина в плазме крови) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

Другие лекарственные средства, вызывающие гипокалиемию — амфотерицин В (внутривенно), глюко- и минералокортикоиды (системное назначение), тетракозактид, слабительные, стимулирующие моторику кишечника: повышенный риск развития гипокалиемии (аддитивный эффект).

Следует проводить мониторинг концентрации калия в плазме крови и при необходимости — её коррекцию. Это особенно актуально при сопутствующем лечении сердечными гликозидами. Следует использовать слабительные препараты, не стимулирующие моторику кишечника.

Сердечные гликозиды. Гипокалиемия усиливает токсические эффекты сердечных гликозидов.

Следует проводить мониторинг концентрации калия в плазме крови и показателей ЭКГ, а также коррекцию лечения при необходимости.

Баклофен: усиление антигипертензивного эффекта. В начале лечения следует проводить гидратацию и мониторинг функции почек.

Аллопуринол. Одновременное применение с индапамидом может увеличивать риск возникновения реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу.

Комбинации лекарственных средств, требующие внимания

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен). Хотя у некоторых пациентов применение комбинаций является целесообразным, может возникать гипокалиемия или гиперкалиемия (особенно у пациентов с почечной недостаточностью и сахарным диабетом). Следует наблюдать за концентрацией калия в плазме крови и показателями ЭКГ и, если необходимо, пересматривать лечение.

Метформин. Функциональная почечная недостаточность, которая может возникать на фоне диуретиков, особенно петлевых, при одновременном назначении метформина повышает риск развития молочнокислого ацидоза. Не следует применять метформин, если уровень креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодсодержащие контрастные препараты. При дегидратации, вызванной диуретиками, имеется повышенный риск развития острой почечной недостаточности, в особенности при использовании высоких доз йодсодержащих контрастных лекарственных средств.

Перед введением йодсодержащего лекарственного средства следует компенсировать потерю жидкости.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики: наблюдается повышенный риск ортостатической гипотензии и усиления антигипертензивного эффекта (аддитивный эффект).

Кальцийсодержащие лекарственные средства. Вследствие снижения выведения кальция с мочой имеется риск гиперкальциемии.

Циклоспорин, такролимус. Наблюдается риск повышения уровня креатинина в плазме крови без каких-либо изменений концентрации циркулирующего циклоспорина, даже при отсутствии потери воды/натрия.

Кортикостероиды, тетракозактид (системное применение). Снижение антигипертензивного эффекта (задержка воды/натрия вследствие приёма кортикостероидов).

Периндоприл

Одновременное применение не рекомендуется

Алискирен. Одновременное применение периндоприла с алискиреном противопоказано у пациентов с СД или с умеренным и тяжёлым нарушением функции почек (Cl креатинина менее 60 мл/мин).

Калийсберегающие диуретики, препараты калия и калийсодержащие заменители пищевой соли. На фоне терапии ингибиторами АПФ содержание калия в плазме крови, как правило, остаётся в пределах нормы, но возможно развитие гиперкалиемии. Одновременный приём калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), препаратов калия и калийсодержащих заменителей пищевой соли может приводить к существенному повышению содержания калия в плазме крови. При необходимости одновременного приёма ингибитора АПФ с вышеуказанными препаратами (в случае гипокалиемии) следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в плазме крови и параметров ЭКГ.

Эстрамустин. Одновременное применение ингибиторов АПФ с эстрамустином сопровождается риском развития ангионевротического отёка.

Одновременное применение, требующее особого внимания

Двойная блокада РААС у пациентов с атеросклерозом, хронической сердечной недостаточностью или сахарным диабетом, сопровождающимся поражением органов-мишеней ассоциирована с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушением функции почек (в том числе развитием острой почечной недостаточности) в сравнении с применением препарата одной из перечисленных групп. Двойная блокада РААС возможна только в отдельных случаях под тщательным контролем функции почек.

НПВС, включая высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК) (более 3 г/сут).Одновременное применение ингибиторов АПФ с НПВС (включая АСК в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС) может привести к снижению антигипертензивного эффекта, а также к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, и повышению содержания калия в плазме крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при применении указанной комбинации, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и проводить регулярный контроль функции почек, как в начале лечения, так и в процессе лечения.

Гипогликемические средства (производные сульфонилмочевины и инсулин)

Ингибиторы АПФ могут усиливать гипогликемический эффект инсулина и производных сульфонилмочевины у пациентов с сахарным диабетом. Развитие гипогликемии наблюдается очень редко (вероятно, за счёт увеличения толерантности к глюкозе и снижения потребности в инсулине).

Одновременное применение, требующее внимания

Диуретики (тиазидные и петлевые). У пациентов, получающих диуретики, особенно при избыточном выведении жидкости и/или электролитов, в начале терапии ингибитором АПФ может наблюдаться значительное снижение артериального давления. Риск развития артериальной гипотензии можно уменьшить путём отмены диуретика, коррекции гиповолемии и электролитного баланса, а также назначая периндоприл в низкой дозе (2 мг/сут), постепенно её увеличивая.

Аллопуринол, цитостатические и иммунодепрессивные препараты, ГКС (при системном применении) и прокаинамид. Одновременное применение с ингибиторами АПФ может увеличивать риск развития лейкопении.

Препараты для общей анестезии. Одновременное применение ингибиторов АПФ и средств для общей анестезии может приводить к усилению антигипертензивного эффекта.

Препараты золота. При применении ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, у пациентов, получающих в/в препарат золота (натрия ауротиомалат), был описан симптомокомплекс, включающий гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту, артериальную гипотензию.

Симпатомиметики. Могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, витаглиптин). Одновременное применение с ингибиторами АПФ может повышать риск развития ангионевротического отёка вследствие подавления активности дипептидилпептидазы IV (ДПП-IV) глиптином.

В связи с возможностью возникновения слабости, головокружения на фоне применения комбинации амлодипин + индапамид + периндоприла аргинин необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Индапамид может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Индапамид относится к классу S5 «Диуретики и маскирующие агенты» запрещённого списка WADA.

Индапамид не следует применять для повышения спортивных результатов, поскольку это представляет собой серьёзный риск для здоровья.

ПРИМЕЧАНИЕ: обнаружение в пробе спортсмена в любое время или в соревновательный период, в зависимости от ситуации, любого количества субстанций, разрешённых к применению при соблюдении порогового уровня концентрации, например: формотерола, сальбутамола, катина, эфедрина, метилэфедрина и псевдоэфедрина, в сочетании с диуретиком или маскирующим агентом, будет считаться неблагоприятным результатом анализа (AAF), если только у спортсмена нет одобренного разрешения на терапевтическое использование (ТИ) этой субстанции в дополнение к разрешению на терапевтическое использование диуретика.

Глоссарий

• АТХ

  C09BX01

• Фармакологические группы

  Противовирусные средства (исключая ВИЧ)

  Диуретики в комбинации с другими препаратами

  Блокаторы кальциевых каналов в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

  I15 Вторичная гипертензия