Азилсартана медоксомил + Хлорталидон

Азилсартан + Хлорталидон — антигипертензивное, диуретическое, блокирующее AT₁-рецепторы средство.

Азилсартана медоксомил

Блокирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II, в результате чего понижается высвобождение норадреналина из окончаний симпатических волокон, сосудосуживающий эффект, секреция альдостерона корой надпочечников и увеличивается содержание брадикинина за счёт уменьшения его инактивации ангиотензинпревращающим ферментом.

Брадикинин стимулирует В₂-кининовые рецепторы эндотелия сосудов, что приводит к быстрому высвобождению простациклина и прочих сосудорасширяющих веществ, которые вызывают расслабление гладких мышц.

Уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов, не влияя на частоту сердечных сокращений.

Антигипертензивный эффект азилсартана медоксомила развивается в течение первых 2 недель применения с достижением максимального терапевтического эффекта через 4 недель. Снижение артериального давления после приёма внутрь однократной дозы обычно достигается в течение нескольких часов и сохраняется в течение 1 суток.

Хлорталидон

Тиазидоподобный диуретик — подавляет активную реабсорбцию ионов натрия в почечных канальцах (начальная часть дистального извитого канальца нефрона), увеличивая выведение ионов натрия и хлора и усиливая диурез. Кроме того, хлорталидон увеличивает выведение ионов калия, магния и бикарбоната, задерживает ионы кальция и мочевую кислоту. Антигипертензивное действие хлорталидона связано с выведением жидкости и натрия из организма. Диуретический эффект развивается через 2–3 часа после приёма хлорталидона внутрь и сохраняется в течение 2–3 суток.

Антигипертензивный эффект хлорталидона развивается постепенно, с достижением максимального терапевтического эффекта через 2–4 недели после начала терапии.

Азилсартана медоксомил

После приёма внутрь до 60 % абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,5–3 часа. Связь с белками плазмы составляет 99 %.

Проникает через гематоэнцефалический барьер. Азилсартан метаболизируется до двух первичных метаболитов преимущественно в печени. Основной метаболит в плазме крови формируется О-деалкилированием и обозначается как метаболит М-II, второстепенный метаболит образовывается декарбоксилированием и обозначается как метаболит М-I. Значения AUC для этих метаболитов у человека составляют соответственно 50 % и менее 1 % по сравнению с данным показателем азилсартана. Основным ферментом, обеспечивающим метаболизм азилсартана, является изофермент CYP2C9.

Период полувыведения составляет 11 часов. Азилсартан и его метаболиты выводятся из организма как через кишечник, так и почками. Исследования показали, что после приёма внутрь азилсартана медоксомила, около 55 % (преимущественно в виде метаболита М-I) обнаруживается в кале и около 42 % (15 % — в виде азилсартана, 19 % — в виде метаболита М-II) — в моче.

Хлорталидон

После приёма внутрь до 64 % абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 12 часов. Связь с белками плазмы составляет 75 %, в том числе с эритроцитами.

Метаболизм в печени. Хлорталидон в основном выводится в неизменённом виде. Данных о сравнительных количествах хлорталидона, выводимого в неизменённом виде и в виде метаболитов, нет.

Период полувыведения составляет 40–50 часов. Элиминация почками, большей частью в неизменённом виде. Являясь тиазидоподобным диуретиком, хлорталидон экскретируется в грудное молоко.

Эссенциальная гипертензия (пациенты, которым показана комбинированная терапия).

• Гиперчувствительность к активным веществам;
• рефрактерная гипокалиемия;
• анурия;
• одновременный приём алискирена и алискиренсодержащих препаратов у пациентов с сахарным диабетом или умеренным или тяжёлым нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м²);
• тяжёлые формы сахарного диабета;
• нарушения функции печени тяжёлой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) (отсутствует опыт применения);
• почечная недостаточность тяжёлой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) (отсутствует опыт применения);
• беременность и период грудного вскармливания;
• дети: возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

• Тяжёлая хроническая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации NYHA);
• нарушение функции почек (клиренс креатинина более 30 мл/мин);
• нарушение функции печени лёгкой и умеренной степени (5–9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• двусторонний стеноз почечных артерий и стеноз артерии единственной функционирующей почки;
• ишемическая кардиомиопатия;
• ишемические цереброваскулярные заболевания;
• состояние после трансплантации почки;
• состояния, сопровождающиеся снижением объёма циркулирующей крови (в том числе рвота, диарея, приём высоких доз диуретиков), а также диета с ограничением поваренной соли;
• первичный гиперальдостеронизм; гиперурикемия и подагра; бронхиальная астма;
• системная красная волчанка; стеноз аортального и митрального клапана;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• возраст старше 75 лет;
• гипокалиемия.

Применение при беременности

Опыт применения препарата у беременных отсутствует. Приём препарата во время беременности и в период кормления грудью не рекомендуется.

У новорождённых, матери которых получали терапию азилсартана медоксомилом, может развиться артериальная гипотензия, в связи с чем, новорождённые должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Хлорталидон проникает через плацентарный барьер в пуповинную кровь и может вызвать желтуху плода или новорождённого, тромбоцитопению и также другие нежелательные реакции, отмеченные у взрослых. Сразу после подтверждения беременности следует прекратить приём препарата и, если это необходимо, перейти на применение препаратов с доказанной безопасностью применения во время беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Отсутствуют сведения в отношении человека о способности азилсартана и/или его метаболитов проникать в грудное молоко. В исследованиях на животных выявлено, что азилсартан и его метаболит M-II выделяются в молоко лактирующих крыс. Хлорталидон проникает через плацентарный барьер и выявляется в пуповинной крови, крови плода и грудном молоке. При необходимости применения препарата в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание либо приём препарата. Предпочтительно применение препаратов с доказанной безопасностью во время кормления грудью.

Принимается внутрь по 1 таблетке один раз в сутки (с утра).

Высшая суточная доза: 2 таблетки.

Высшая разовая доза: 80 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки. При необходимости доза может быть увеличена вдвое.

Высшая суточная доза: 160 мг (2 таблетки).

Продолжительность курса лечения: следует принимать ежедневно, без перерыва.

В случае прекращения лечения пациенту необходимо сообщить об этом врачу.

Комбинация азилсартана медоксомила и хлорталидона

• Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — анемия.
• Со стороны нервной системы: часто — головокружение, постуральное головокружение; нечасто — обморок (синкопе), парестезия.
• Со стороны сосудов: часто — выраженное снижение артериального давления.
• Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — диарея, тошнота; нечасто — рвота.
• Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь, зуд; редко — ангионевротический отёк.
• Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — мышечные спазмы.
• Со стороны обмена веществ и питания: часто — гиперурикемия; нечасто — гипокалиемия, повышение содержания калия, гипонатриемия, обострение течения подагры.
• Влияние на результаты лабораторных и инструментальны исследований: очень часто — повышение концентрации креатинина; часто — повышение концентрации мочевины; нечасто — повышение концентрации глюкозы.
• Общие нарушения: часто — повышенная утомляемость, периферические отёки.

Азилсартана медоксомил

• Центральная и периферическая нервная система: головная боль, головокружение, нарушения сна, парестезии, спутанность сознания.
• Дыхательная система: сухой кашель, одышка, синусит, бронхоспазм.
• Система кроветворения: анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения.
• Сердечно-сосудистая система: артериальная гипотензия, тахикардия, редко — боль в грудной клетке, приливы крови.
• Пищеварительная система: глоссит, рвота, диарея, запор, редко — гепатит, холестатическая желтуха, панкреатит.
• Костно-мышечная система: миалгия, судороги икроножных мышц.
• Дерматологические реакции: сыпь.
• Органы чувств: шум в ушах, нарушения вкусового восприятия, нечёткость зрения.
• Мочевыводящая система: дизурия, редко — острая почечная недостаточность.
• Репродуктивная система: эректильная дисфункция.
• Аллергические реакции.

Хлорталидон

• Центральная и периферическая нервная система: головная боль, головокружение, парестезия, адинамия, апатия, депрессия, сонливость, спутанность сознания.
• Система кроветворения: гемолитическая анемия, эозинофилия, агранулоцитоз.
• Сердечно-сосудистая система: артериальная гипотония, ортостатическая гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмия, снижение объёма циркулирующей крови, возможное незаращение Боталлова протока у недоношенных.
• Водно-электролитный обмен: гиповолемия, дегидратация, гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия, гипомагниемия, метаболический алкалоз.
• Пищеварительная система: сухость слизистой оболочки полости рта, жажда, снижение аппетита, тошнота, рвота, запор или диарея, холестатическая желтуха, обострение панкреатита.
• Костно-мышечная система: миастения, судороги икроножных мышц (тетания).
• Дерматологические реакции: кожный зуд, эксфолиативный дерматит, многоформная экссудативная эритема, фотосенсибилизация
• Органы чувств: затуманенное зрение, ксантопсия, шум в ушах, потеря слуха.
• Репродуктивная система: снижение потенции.
• Мочевыводящая система: гиперурикемия с обострением подагры, острая задержка мочи, интерстициальный нефрит, гематурия, глюкозурия, развитие нефрокальциноза и нефролитиаза у недоношенных детей.
• Аллергические реакции.

Азилсартана медоксомил (монотерапия)

Опыт применения азилсартана медоксомила у взрослых в дозах до 320 мг/сутки на протяжении 7 дней показывает, что препарат хорошо переносится.

Симптомы: выраженное снижение артериального давления, головокружение.

Лечение: при выраженном снижении артериального давления придать пациенту положение «лёжа», ноги приподнять, проводить мероприятия по увеличению объёма циркулирующей крови; симптоматическая терапия.

Азилсартан не выводится из системного кровотока посредством диализа.

Хлорталидон (монотерапия)

Симптомы: тошнота, слабость, головокружение, нарушения водно-электролитного баланса.

Лечение: специфического антидота нет.

При выраженном снижении артериального давления промыть желудок, проводить мероприятия по нормализации водно-электролитного баланса (инфузионная терапия); симптоматическая терапия.

Азилсартана медоксомил

Усиливает гипогликемическое действие инсулина и пероральных сахароснижающих препаратов.

Усиливает токсические эффекты препаратов лития.

Натрия хлорид, нестероидные противовоспалительные препараты уменьшают гипотензивное действие азилсартана медоксомила.

При одновременном применении с калийсберегающими диуретиками (амилорид, триамтерен, спиронолактон), продуктами с высоким содержанием калия развивается гиперкалиемия.

Повышается риск развития лейкопении при одновременном применении с цитостатиками, аллопуринолом, системными глюкокортикостероидами, прокаинамидом, иммунодепрессантами.

При одновременном применении с препаратами для общего наркоза и для местной анестезии возможно развитие артериальной гипотензии.

Хлорталидон

Улучшает гипотензивный эффект ингибиторов АПФ, теофиллина, варфарина, диазоксида.

Уменьшает эффект тубокурарина.

Ослабляет действие норадреналина и противодиабетических препаратов.

Повышает ототоксичность цисплатина, аминогликозидов, этакриновой кислоты.

При одновременном применении с сердечными гликозидами возрастает риск развития гипокалиемии, следовательно, сердечной аритмии.

Индометацин и сукральфат снижают эффект за счёт ингибирования синтеза простагландина.

Пробенецид блокирует экскрецию и увеличивает содержание хлорталидона в плазме крови.

Не рекомендуется сочетание хлорталидона с цефалоспоринами, гентамицином, иными средствами, оказывающими нефротоксическое действие.

Артериальная гипотензия на фоне нарушения водно-электролитного баланса

У пациентов со сниженным объёмом циркулирующей крови и/или гипонатриемией (в результате рвоты, диареи, приёма больших доз диуретиков или соблюдения диеты с ограничением приёма поваренной соли) может развиваться клинически значимая артериальная гипотензия после начала терапии препаратом. Гиповолемию и водно-электролитный баланс следует скорректировать перед началом лечения. Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием к дальнейшему лечению, которое может быть продолжено после стабилизации артериального давления.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина более 30 мл/мин) следует применять препарат с осторожностью. Рекомендуется регулярно контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в сыворотке крови. Таким пациентам требуется тщательный подбор дозы с постоянным наблюдением и контролем артериального давления. Повышение концентрации креатинина чаще отмечается у пациентов с умеренным и тяжёлым нарушением функции почек.

Хлорталидон может вызывать азотемию.

В случае прогрессирующего ухудшения функции почек (повышение азота мочевины крови рекомендуется временное прекращение терапии диуретиками или их полная отмена.

Двойная блокада РААС

Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек зависят в большой степени от активности РААС (например пациенты с тяжёлой хронической сердечной недостаточностью — IV функциональный класс по классификации NYHA, тяжёлой степенью почечной недостаточности или стенозом почечных артерий), лечение препаратами, действующими на РААС, такими как ингибиторы АПФ и АРАII, связано с возможностью развития острой артериальной гипотензии, азотемии, олигурии или редко — острой почечной недостаточности. Возможность развития перечисленных эффектов не может быть исключена и при применении препарата.

Резкое снижение артериального давления у пациентов с ишемической кардиомиопатией или ишемическими цереброваскулярными заболеваниями может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Нарушение функции печени

Данные о клиническом опыте применения препарата у пациентов с нарушениями функции печени тяжёлой степени отсутствуют, поэтому применение препарата у данной категории пациентов не рекомендуется. По причине ограниченного опыта применения следует с осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой и умеренной степени (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), поскольку даже небольшие нарушения водно-электролитного баланса при приёме диуретиков могут спровоцировать печёночную кому. Рекомендуется активно контролировать состояние таких пациентов.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно резистентны к терапии гипотензивными препаратами, влияющими на РААС. В связи с этим препарат не рекомендуется назначать таким пациентам.

Гипокалиемия

При терапии хлорталидоном возможно развитие гипокалиемии. Необходимо регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови. У пациентов, принимающих сердечные гликозиды, гипокалиемия может предрасполагать к аритмии.

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, требующими повышенного внимания и быстроты реакции — риск развития головокружения и повышенной утомляемости.

Спортсмены должны быть информированы о том, что хлорталидон может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Хлорталидон относится к классу S5 «Диуретики и маскирующие агенты» запрещённого списка WADA.

ПРИМЕЧАНИЕ: обнаружение в пробе спортсмена в любое время или в соревновательный период, в зависимости от ситуации, любого количества субстанций, разрешённых к применению при соблюдении порогового уровня концентрации, например: формотерола, сальбутамола, катина, эфедрина, метилэфедрина и псевдоэфедрина, в сочетании с диуретиком или маскирующим агентом, будет считаться неблагоприятным результатом анализа (AAF), если только у спортсмена нет одобренного разрешения на терапевтическое использование (ТИ) этой субстанции в дополнение к разрешению на терапевтическое использование диуретика.

Глоссарий

• АТХ

  C09DA09

• Фармакологическая группа

  Антагонисты рецепторов ангиотензина II (AT₁-подтип) в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

  I15 Вторичная гипертензия

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)