Форстео^®

Механизм действия

Терипаратид — рекомбинантный человеческий паратиреоидный гормон, получаемый с использованием штамма Escherichia coli (с помощью технологии рекомбинирования ДНК). Эндогенный паратиреоидный гормон (ПТГ), представляющий собой последовательность из 84 аминокислотных остатков, является основным регулятором кальциевого и фосфорного метаболизма в костях и почках. Терипаратид (рекомбинантный человеческий ПТГ (1-34)) является активным фрагментом эндогенного человеческого ПТГ.

Физиологическое действие ПТГ заключается в стимуляции формирования костной ткани посредством прямого влияния на остеобласты. ПТГ опосредованно увеличивает кишечную абсорбцию и канальцевую реабсорбцию кальция, а также экскрецию фосфатов почками. Фармакодинамические свойства Биологическое действие ПТГ осуществляется за счёт связывания со специфическими ПТГ-рецепторами на поверхности клеток. Терипаратид связывается с теми же рецепторами и оказывает такое же действие на кости и почки, как и ПТГ.

Ежедневное однократное введение терипаратида стимулирует образование новой костной ткани на трабекулярной и кортикальной (периостальной и/или эндостальной) поверхностях костей с преимущественной стимуляцией активности остеобластов по отношению к активности остеокластов. Это подтверждается повышением содержания маркеров образования костной ткани в сыворотке крови: костно-специфической щелочной фосфатазы и карбокситерминального пропептида проколлагена I типа (PICP). Повышение содержания маркеров образования костной ткани сопровождается вторичным повышением уровня маркеров костной резорбции в моче: N-телопептида (NTX) и дезоксипиридинолина (DPD), что отражает физиологическое взаимодействие процессов формирования и резорбции костной ткани в ремоделировании скелета. Через 2 часа после введения терипаратида наблюдается кратковременное повышение концентрации сывороточного кальция, которое достигает максимальных значений через 4–6 часов и возвращается к исходным показателям в течение 16–24 часов. Кроме того, может наблюдаться транзиторная фосфатурия и незначительное кратковременное снижение содержания фосфора в сыворотке крови.

Клиническая эффективность

Постменопаузальный остеопороз

В основное клиническое исследование терипаратида было включено 1637 пациенток с постменопаузальным остеопорозом, средний возраст которых составил 69,5 лет.

На момент начала исследования 90 % пациенток перенесли 1 или более переломов позвонков и средняя минеральная плотность кости (МПК) позвонков была эквивалентна Т-критерию -2,6. Все пациентки ежедневно принимали 1000 мг кальция и. по меньшей мере, 400 МЕ витамина D.

Результаты терапии терипаратидом в течение до 24 месяцев (средняя длительность терапии составляла 19 месяцев) свидетельствуют о статистически значимом снижении частоты переломов. Частота возникновения новых переломов позвонков (>1 перелома, по результатам рентгенографии в начале и в конце исследования) в группе терипаратида и в группе плацебо составила 5,0 % и 14,3% соответственно (р<0,001 по сравнению с группой плацебо, снижение относительного риска — 65 %).

Частота возникновения множественных переломов позвонков (>2 переломов, по результатам рентгенографии в начале и в конце исследования) в группе терипаратида и в группе плацебо составила 1,1 % и 4.9% соответственно (р<0,001 по сравнению с группой плацебо, снижение относительного риска — 77 %).

Частота возникновения невертебральных низкоэнергетических переломов (переломов при минимальной травме) в группе терипаратида и в группе плацебо составила 2,6 % и 5,5% соответственно (р<0,025 по сравнению с группой плацебо, снижение относительного риска — 53 %).

Частота возникновения основных невертебральных низкоэнергетических переломов (бедренная кость, лучевая кость, плечевая кость, ребра, кости таза) в группе терипаратида и в группе плацебо составила 1,5 % и 3,9% соответственно (р<0,025 по сравнению с группой плацебо, снижение относительного риска — 62 %).

После 19 месяцев лечения (средняя длительность терапии) было отмечено увеличение МПК поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости по сравнению с плацебо на 9 % и 4% соответственно (р<0,001). Наблюдение после окончания терапии: после окончания терапии терипаратидом 1262 женщины с постменопаузальным остеопорозом из основного исследования были включены в катамнестическое исследование. Основная цель исследования заключалась в сборе данных по безопасности терипаратида. В течение этого наблюдательного периода была разрешена другая терапия остеопороза и проводилась дополнительная оценка переломов позвонков. В среднем в течение 18 месяцев после прекращения терапии терипаратидом в группе пациенток, ранее принимавших терипаратид, число пациенток, по меньшей мере, с одним новым переломом позвонка было ниже на 41 % по сравнению с группой плацебо (p = 0.004).

В рамках открытого исследования 503 пациентки с постменопаузальным тяжёлым остеопорозом и низкоэнергетическими переломами (переломы при минимальной травме) в течение предшествующих трёх лет (83 % ранее получали терапию по поводу остеопороза) получали терипаратид на протяжении 24 месяцев. По истечении 24 месяцев МПК в поясничном отделе позвоночника, в проксимальном отделе бедренной кости и шейке бедренной кости увеличилась по сравнению с началом исследования в среднем на 10,5 %, 2.6% и 3,9% соответственно. С 18 до 24 месяцев МПК в поясничном отделе позвоночника, в проксимальном отделе бедренной кости и шейке бедренной кости увеличилась на 1,4 %, 1,2% и 1,6% соответственно.

Остеопороз у мужчин

В клиническом исследовании мужчин с остеопорозом, обусловленным гипогонадизмом (определённым по низкому уровню свободного тестостерона утром или повышенной концентрации фолликулостимулирующего гормона или лютеинизирующего гормона) или с идиопатическим остеопорозом приняли участие 437 пациентов, средний возраст которых составил 58,7 лет. На момент начала исследования МПК позвонков и шейки бедренной кости по Т-критерию составила от -2.2 до -2,1 соответственно. На момент начала исследования у 35 % пациентов в анамнезе имели место переломы позвонков, у 59 % пациентов — переломы другой локализации. Ежедневно все пациенты принимали 1000 мг кальция и, по меньшей мере, 400 МЕ витамина D. Значительное увеличение минеральной плотности кости в поясничном отделе позвоночника было отмечено через 3 месяца. После 12 месяцев терапии МПК поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости увеличилась на 5 % и 1% соответственно, по сравнению с плацебо.

Остеопороз при длительной терапии глюкокортикостероидами

Эффективность терипаратида при остеопорозе, обусловленном длительным лечением глюкокортикостероидами была доказана в ходе 18-месячного рандомизированного двойного слепого клинического исследования с активным препаратом сравнения (алендронат 10 мг/день; 428 пациентов, средний возраст которых составил 57 лет).

На момент начала исследования у 28 % пациентов был зарегистрирован 1 и более перелом позвонков.

Ежедневно все пациенты принимали 1000 мг кальция и 800 МЕ витамина D. В исследование было включено 277 женщин в постменопаузальном периоде, 67 женщин в пременопаузальном периоде и 83 мужчины. После 18 месяцев терапии МПК поясничного отдела позвоночника увеличилась на 7,2 % (на 3,4% в группе алендроната, р<0,001), МПК проксимального отдела бедренной кости увеличилась на 3,6 % (на 2,2% в группе алендроната, р<0,01), МПК шейки бедра увеличилась на 3,7 % (на 2,1% в группе алендроната, р<0,05).

У пациентов, принимавших терипаратид, в период исследования от 18 месяцев до 24 месяцев терапии МПК поясничного отдела позвоночника, проксимального отдела бедренной кости и шейки бедра увеличилась дополнительно на 1,7 %, 0,9%, и 0.4% соответственно.

В группе терипаратида после 36 месяцев терапии новые переломы позвонков были выявлены у 1,7 % пациентов (7,7% в группе алендроната, p = 0,01), новые невертебральные переломы выявлены у 7.5 % пациентов (7.0% в группе алендроната, p = 0,84).

У женщин в пременопаузальном периоде после 18 месяцев терапии увеличение МПК было значительно выше в группе терипаратида по сравнению с алендронатом: МПК поясничного отдела позвоночника увеличилась на 4,2 % (-1,9% в группе алендроната, р<0,001), МПК проксимального отдела бедренной кости увеличилась на 3,8 % (0,9% в группе алендроната, p = 0,005).

Процессы минерализации происходят без признаков токсического действия на клетки костной ткани, а сформированная под воздействием терипаратида костная ткань имеет нормальное строение (без образования ретикулофиброзной костной ткани и фиброза костного мозга). Терипаратид снижает риск развития переломов независимо от возраста, исходных показателей костного метаболизма или величины МПК (снижение относительного риска возникновения новых переломов составляет 65%).

Всасывание

Терипаратид хорошо всасывается при подкожном введении.

Распределение

Абсолютная биодоступность препарата составляет приблизительно 95 %. Объём распределения приблизительно равен 1,7 л/кг. Максимальная концентрация терипаратида достигается через 30 минут после подкожного введения 20 мкг препарата и превышает в 4–5 раз верхнюю границу нормального уровня ПТГ, последующим снижением концентрации до неопределяемых величин в течение 3 часов.

Метаболизм и выведение

Период полувыведения терипаратида при подкожном введении составляет около 1 часа, что отражает время, требуемое на абсорбцию.

Периферический метаболизм ПТГ происходит преимущественно в печени посредством неспецифических ферментативных механизмов с последующей экскрецией через почки. Подобно эндогенному ПТГ терипаратид не накапливается в костях или других тканях. Влияния возраста (возрастная группа от 31 до 85 лет) на фармакокинетику терипаратида не отмечено.

У пациентов с почечной недостаточностью лёгкой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина от 30 до 72 мл/мин) фармакокинетика препарата не изменяется. Несмотря на то, что системная экспозиция терипаратида у мужчин ниже на 20–30 %, чем у женщин, рекомендуемая доза терипаратида не меняется в зависимости от пола.