Гемцитабин-Келун-Казфарм

лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

1 флакон с лиофилизатом содержит:

Лиофилизат белого или почти белого цвета.

- Местнораспространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином или карбоплатином, а также в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2 (по шкале ECОG-BОЗ);

- Нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы в составе комбинированной терапии с паклитакселом после проведения неоадъювантной и/или адъювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению;

- Местнораспространённый или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточника, мочеиспускательного канала);

- Местнораспространённый или метастатический эпителиальный рак яичников в качестве монотерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе платиносодержащих препаратов;

- Местнораспространённый или метастатический рак поджелудочной железы;

- Местнораспространённый или метастатический рак шейки матки;

- Рак желчевыводящих путей;

- Показана эффективность гемцитабина при распространённом мелкоклеточном раке лёгкого и распространённом рефрактерном раке яичка.

- Повышенная чувствительность к гемцитабину или другим компонентам препарата.

- Беременность и период грудного вскармливания.

- Детский возраст до 18 лет (отсутствие достаточных данных по эффективности и безопасности).

При нарушении функции печени и/или почек, угнетении костномозгового кроветворения (в том числе на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (в том числе в анамнезе).

Беременность и период грудного вскармливания являются противопоказанием.

Гемцитабин-Келун-Казфарм вводится внутривенно капельно в течение 30 минут.

Перед каждым введением гемцитабина необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. При признаках угнетения функции костного мозга, вызванного препаратом, необходимо приостановить лечение и скорректировать дозу.

Немелкоклеточный рак лёгкого (местнораспространённый или метастатический) в качестве терапии первой линии

Монотерапия:

Рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м² площади поверхности тела в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия с цистатином:

Рекомендованная доза препарата — 1250 мг/м² площади поверхности тела в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м² площади поверхности тела в 1, 8 и 15 дни каждого 28- дневного цикла.

Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м² площади поверхности тела в 1 день цикла после инфузии гемцитабина на фоне гипергидратации.

Комбинированная терапия с карбоплатином:

Рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м² площади поверхности тела или 1200 мг/м² площади поверхности тела в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла.

Карбоплатин вводится из расчёта AUC (площадь под кривой «концентрация-время») в дозе 5,0 мг/мл/мин в 1 день цикла после инфузии гемцитабина.

Рак молочной железы (нерезектабельный, местнорецидивируюший или метастатический)

Комбинированная терапия с паклитакселом:

В качестве терапии первой линии при прогрессировании заболевания после неоадъювантной и/или адъювантной терапии, включающей антрациклины, при отсутствии противопоказаний к ним.

Паклитаксел вводится в дозе 175 мг/м² площади поверхности тела внутривенно капельно в течение 3 часов в 1 день 21-дневного цикла с последующим введением гемцитабина. Рекомендованная доза препарата — 1250 мг/м² площади поверхности тела в 1 и 8 дни каждого 21 -дневного цикла.

Перед началом комбинированной терапии (гемцитабин + паклитаксел) абсолютное число гранулоцитов в крови у пациентов должно быть не менее 1500/мкл.

Уротелиальный рак (рак мочевого пузыря (местнораспространённый, метастатический и поверхностный), почечной лоханки, мочеточников, мочеиспускательного канала)

Монотерапия:

Рекомендованная доза препарата — 1250 мг/м² площади поверхности тела в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия с цисплатином:

Рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м² площади поверхности тела в 1, 8 и 15 дни в сочетании с цисплатином, который вводится в дозе 70 мг/м² площади поверхности тела сразу после инфузии гемцитабина в 1 или во 2 день каждого 28-дневного цикла.

Клинические исследования показали, что при дозе цисплатина 100 мг/м² площади поверхности тела наблюдается более выраженная миелосупрессия.

Эпителиальный рак яичников (местнораспространённый или метастатический, резистентный к производным платины)

Монотерапия:

Рекомендованная доза препарата — 800-1250 мг/м² площади поверхности тела в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия:

Рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м² площади поверхности тела в 1 и 8 дни в сочетании с карбоплатином из расчёта AUC в дозе 4,0 мг/мл/мин, который вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1 день каждого 21-дневного цикла.

Рак поджелудочной железы (местнораспространённый или метастатический, в том числе резистентный к терапии фторурацилом)

Монотерапия:

Рекомендованная доза препарата 1000 мг/м² площади поверхности тела один раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Рак шейки матки (местнораспространённый или метастатический)

Комбинированная терапия с цисплатином:

При местнораспространённом раке при последовательной химиолучевой терапии (неоадъювантно) и при метастатическом раке цисплатин вводится в дозе 70 мг/м² площади поверхности тела в 1 день цикла на фоне гипергидратации с последующим введением гемцитабина. Гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м² площади поверхности тела в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла.

При местнораспространённом раке при одновременной лучевой терапии цисплатин вводится в дозе 40 мг/м² площади поверхности тела с последующим (непосредственно после введения цисплатина) введением гемцитабина. Гемцитабин вводится 1 раз в неделю за 1–2 часа до начала лучевой терапии в дозе 125 мг/м² площади поверхности.

Рак желчевыводящих путей

Комбинированная терапия с цисплатином:

Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м² площади поверхности тела в 1 день цикла на фоне гипергидратации с последующим введением гемцитабина.

Гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м² площади поверхности тела в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла.

Коррекция дозы

В случае развития гематологической токсичности доза гемцитабина может быть уменьшена, либо его введение отложено в соответствии со следующими схемами:

А. Коррекция дозы гемцитабина в рамках цикла при уротелиальном раке, немелкоклеточном раке лёгкого, раке поджелудочной железы в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином

Б. Коррекция дозы гемцитабина в рамках цикла при раке молочной железы в комбинации с паклитакселом

В. Коррекция дозы гемцитабина в рамках цикла при раке яичников в комбинации с карбоплатином

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить регулярное обследование пациентов и контролировать функцию печени и почек. В зависимости от степени токсичности дозу можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового цикла ступенчато. Введение препарата должно быть отложено до тех пор, пока, по мнению врача, токсичность не разрешится.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты:

Данные, позволяющие предположить необходимость коррекции дозы Гемцитабин-Келун- Казфарм у пожилых пациентов отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции печени и почек:

Следует с осторожностью применять Гемцитабин-Келун-Казфарм у пациентов с почечной недостаточностью или с нарушением функции печени и почек в связи с отсутствием достаточных данных из клинических исследований по применению препарата у данной категории пациентов.

Почечная недостаточность лёгкой и средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Дети:

Гемцитабин-Келун-Казфарм изучался в ограниченных исследованиях I и II фазы у детей с различными типами новообразований. Данных этих исследований недостаточно для доказательства эффективности и безопасности применения гемцитабина у детей.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

В качестве растворителя используется только 0,9 % раствор натрия хлорида без консервантов. Для приготовления раствора для инфузий содержимое флакона 200 мг растворяют в не менее, чем 5 мл, и 1000 мг — в не менее, чем 25 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций. Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным.

Максимальная концентрация гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл. Разведение гемцитабина до концентраций, превышающих 40 мг/мл, может приводить к неполному растворению, которого следует избегать.

Приготовленный раствор гемцитабина, содержащий нужную дозу препарата, перед введением разбавляют 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций в количестве, достаточном для 30- минутной внутривенной инфузии.

Перед парентеральным введением необходимо визуально контролировать приготовленный раствор на наличие механических примесей и изменение цвета.

Неиспользованный раствор должен быть утилизирован согласно руководству по безопасному обращению с цитотоксическими лекарственными препаратами.

Меры предосторожности при обращении с цитотоксическими лекарственными препаратами

При приготовлении и обращении с цитотоксическими лекарственными препаратами нужно соблюдать соответствующие меры предосторожности. Приготовление растворов для инъекций цитотоксических веществ должно проводиться обученным квалифицированным персоналом, обладающим знаниями об используемых препаратах. Данная процедура должна проводиться в специально предназначенной зоне. Следует применять соответствующие средства защиты для глаз, одноразовые перчатки, маску для защиты лица и одноразовый фартук. Необходимо соблюдать меры предосторожности, чтобы избежать случайного попадания лекарственного препарата в глаза. В случае непредвиденной контаминации глаз необходимо немедленно тщательно промыть обильным количеством воды. Любые отходы и неиспользованный препарат должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥10 %); часто (≥1% до <10%); нечасто (≥0,1 % до <1 %); редко (≥ 0,01 % до < 0,1%); очень редко (<0,01 %).

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — анемия, лейкопения и тромбоцитопения; часто — фебрильная нейтропения; очень редко — тромбоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко — анафилактическая реакция.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — анорексия.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль, повышенная сонливость, бессонница; нечасто — нарушение мозгового кровообращения; очень редко — синдром обратимой задней энцефалопатии.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — сердечная недостаточность аритмия, преимущественно суправентрикулярная; редко — инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто — отёки, периферические отёки; редко — снижение артериального давления, васкулит периферических сосудов, гангрена; очень редко — синдром повышенной проницаемости капилляров.

Нарушения со стороны дыхательной системы: очень часто — одышка; часто — кашель, ринит; нечасто — бронхоспазм, интерстициальный пневмонит; редко — отёк лёгкого, острый респираторный дистресс-синдром взрослых.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, повышение активности печёночных трансаминаз (аспартатаминотрансферазы (АЛТ) и аланинаминотрансферазы (ACT)) и щелочной фосфатазы; часто — диарея, запор, стоматит, язвенное поражение слизистой оболочки полости рта, повышение концентрации билирубина; нечасто — гепатотоксичность тяжёлой степени, включая печёночную недостаточность, в некоторых случаях с летальным исходом; редко — повышение концентрации гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ); очень редко — ишемический колит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — аллергические кожные высыпания лёгкой степени, сопровождающиеся зудом, алопеция (обычно минимальная потеря волос); часто — зуд, повышенная потливость; редко — язвы, образование везикул, шелушение, кожные реакции тяжёлой степени, включая десквамацию и буллезное поражение кожи; очень редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — гематурия и протеинурия лёгкой степени; нечасто — почечная недостаточность; редко — повышение концентрации креатинина, мочевины и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) при гемолитикоуремическом синдроме.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — боль в спине, ми ал гия.

Прочие: очень часто — гриппоподобный синдром.

Также были зарегистрированы случаи недомогания, потливость; часто — повышение температуры тела, озноб, астения; редко — реакции в месте инъекции преимущественно лёгкой степени.

Гиперчувствительность: анафилактоидные реакции регистрировались очень редко.

Лучевая токсичность регистрировалась редко (см. Взаимодействие с другими видами терапии).

Применение гемцитабина в комбинации с паклитакселом при раке молочной железы

Нежелательные явления III степени тяжести

Гематологическая токсичность:

Анемия — 5,7 %, тромбоцитопения — 5,3 %, нейтропения — 31,3%.

Негематологическая токсичность:

Фебрильная нейтропения — 4,6 %, повышенная утомляемость — 5,7 %, диарея — 3,1%, моторная нейропатия — 2,3 %, сенсорная нейропатия — 5,3 %.

Нежелательные явления IV степени тяжести

Гематологическая токсичность:

Анемия — 1,1 %, тромбоцитопения — 0,4 %, нейтропения — 17,2% (нейтропения IV степени тяжести длительностью более 7 дней была зарегистрирована у 12,6 % пациентов).

Негематологическая токсичность:

Фебрильная нейтропения — 0,4 %, повышенная утомляемость — 0,8 %, моторная нейропатия — 0,4 %, сенсорная нейропатия — 0,4 %.

Применение гемцитабина в комбинации с цисплатином при раке мочевого пузыря

Нежелательные явления III степени тяжести

Гематологическая токсичность:

Анемия — 24 %, тромбоцитопения — 29%.

Негематологическая токсичность:

Тошнота и рвота — 22 %, диарея — 3%, инфекция — 2 %, стоматит — 1%.

Нежелательные явления IV степени тяжести

Гематологическая токсичность:

Анемия — 4 %, тромбоцитопения — 29%.

Негематологическая токсичность:

Инфекция — 1 %.

Применение гемцитабина в комбинации с карбоплатином при раке яичников

Нежелательные явления III степени тяжести

Гематологическая токсичность:

Анемия — 22,3 %, нейтропения — 41,7%, тромбоцитопения — 30,3 %, лейкопения — 48,0%.

Негематологическая токсичность:

Кровотечение — 1,8 %, фебрильная нейтропения — 1,1 %.

Нежелательные явления IV степени тяжести

Гематологическая токсичность:

Анемия — 5,1 %, нейтропения — 28,6%, тромбоцитопения — 4,6 %, лейкопения — 5,1%.

Негематологическая токсичность:

Инфекция без нейтропении — 0,6%.

Антидот для Гемцитабин-Келун-Казфарм неизвестен. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при введении однократных доз вплоть до 5,7 г/м² площади поверхности тела внутривенно в течение 30 минут каждые две недели. В случае подозрения на передозировку, пациент должен находиться под постоянным врачебным контролем, включая подсчёт формулы крови. При необходимости пациенту проводят симптоматическое лечение.

Лучевая терапия:

Одновременное применение (совместное или с интервалом менее 7 дней): токсичность, сопряжённая с таким мультимодальным лечением, зависит от множества различных факторов: дозы гемцитабина, частоты введения гемцитабина, дозы лучевой терапии, техники планирования лучевой терапии, типа и объёма облучаемой ткани.

Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. В единственном исследовании, где пациенты с немелкоклеточным раком лёгкого получали гемцитабин в дозе 1000 мг/м² площади поверхности тела в течение 6 недель в сочетании с терапевтическим облучением грудной клетки, была отмечена значительная токсичность в виде тяжёлого и потенциально угрожающего жизни воспаления слизистых оболочек, главным образом эзофагита, а также пневмонита, особенно у пациентов с большим объёмом облучения тканей (медиана объёма облучаемой ткани 4795 см³). Проводившиеся позже исследования (исследования II фазы при немелкоклеточном раке лёгкого) свидетельствует о целесообразности введения гемцитабина в более низких дозах с сопутствующей терапией с прогнозируемой токсичностью. Лучевая терапия на область грудной клетки (СОД 66 Гр) проводилась одновременно с химиотерапией гемцитабином в дозе 600 мг/м² (4 введения) с цисплатином в дозе 80 мг/м² (2 введения) в течение 6 недель.

Несколько исследований I и II фазы показали, что при немелкоклеточном раке лёгкого и раке поджелудочной железы целесообразнее проводить монотерапию гемцитабином (в дозе 300 мг/м²/неделя) параллельно с лучевой терапией. Оптимальный режим для безопасного введения гемцитабина с терапевтическими дозами лучевой терапии ещё не установлен для всех типов новообразований.

Последовательное применение (интервал более 7 дней): кроме лучевой реакции при введении гемцитабина более чем за 7 дней до и после лучевой терапии, увеличения токсичности не зарегистрировано. Эти данные позволяют предположить, что гемцитабин можно вводить через одну неделю после лучевой терапии или после того, как будут разрешены острые последствия лучевой терапии.

И при одновременном, и при последовательном применении гемцитабина с лучевой терапией были зарегистрированы лучевые повреждения облучаемых тканей (например, эзофагит, колит и пневмонит).

Другие

Не рекомендуется совместное применение с живыми вакцинами жёлтой лихорадки и другими живыми вакцинами, вследствие риска системного заболевания с возможным летальным исходом, особенно у пациентов с иммуносупрессией.

Лечение препаратом Гемцитабин-Келун-Казфарм можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения противоопухолевыми препаратами.

Гематологическая токсичность

Гемцитабин может подавлять функцию костного мозга, что проявляется в виде лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Перед каждым введением гемцитабина необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. При признаках угнетения функции костного мозга, вызванного препаратом, необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу.

Функция почек и печени

Необходимо проводить регулярное обследование пациента и оценку функции почек и печени. Применение гемцитабина у пациентов с сопутствующими метастазами в печени или гепатитом, алкоголизмом или циррозом печени в анамнезе увеличивает риск печёночной недостаточности. У пациентов, получавших гемцитабин, гемолитико-уремический синдром регистрировался в редких случаях. Терапия гемцитабином должна быть прекращена при появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение гемоглобина, тромбоцитопения, повышение концентрации, сывороточного билирубина. Почечная недостаточность может быть необратимой после прекращения терапии гемцитабином, в связи с чем может потребоваться гемодиализ.

Сосудистые нарушения

Синдром повышенной проницаемости капилляров, респираторный дистресс-синдром взрослых, синдром обратимой задней энцефалопатии с потенциально серьёзными последствиями наблюдалось у пациентов, получавших гемцитабин в монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Данные синдромы могут быть связаны с повреждением эндотелия сосудов, возможно, индуцированным гемцитабином. В случае их развития во время терапии следует прекратить лечение гемцитабином и принять необходимые меры.

Функция легких

Кроме респираторного дистресс-синдрома взрослых, другие нарушения функций лёгких, в некоторых случаях, тяжёлой степени (такие как отёк лёгких, интерстициальный пневмонит), были зарегистрированы у пациентов, получавших гемцитабин в монотерапии или в комбинации с другими цитостатиками. Этиология этих нарушений неизвестна. При развитии подобных осложнений следует отменить терапию гемцитабином и принять необходимые меры. Своевременное проведение симптоматической терапии может способствовать улучшению состояния пациентов.

Фертильность

В исследованиях по фертильности гемцитабин вызывал гипосперматогенез у самцов мышей. Поэтому мужчинам, принимающим гемцитабин, рекомендуется использовать надёжные контрацептивные методы во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания. Также до начала лечения следует обратиться за дополнительной консультацией в отношении криоконсервации спермы в связи с возможной потерей фертильности, вызванной применением препарата.

Увеличение длительности инфузии и частоты введений приводит к возрастанию токсичности.

В зависимости от степени токсичности дозу можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового цикла ступенчато.

Исследований влияния гемцитабина на способность управлять автотранспортными средствами и другими механизмами не проводилось. Тем не менее известно, что гемцитабин может вызывать сонливость от слабой до умеренной степени выраженности, особенно при совместном употреблении с алкоголем. Пациентов следует предостерегать от управления механизмами в тех случаях, когда они чувствуют сонливость.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 200 мг и 1000 мг.

В защищённом от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Срок хранения приготовленного раствора — не более 24 ч в защищённом от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Отпускают по рецепту

• Фармакотерапевтическая группа

  Противоопухолевое средство - антиметаболит

• АТХ

  L01BC05

• Действующее вещество

  Гемцитабин