Гемцивин

Гемцивин

лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

1 флакон с препаратом содержит:

Лиофилизированный порошок или лиофилизированная масса белого или почти белого цвета.

• Местнораспространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином или карбоплатином, а также в качестве монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2.
• Нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы в составе комбинированной терапии с паклитакселом после проведения неоадъювантной и/или адъювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению.
• Местнораспространённый или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточника, мочеиспускательного канала).
• Местнораспространённый или метастатический эпителиальный рак яичников в качестве монотерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе производных платины.
• Местнораспространённый или метастатический рак поджелудочной железы.
• Местнораспространённый или метастатический рак шейки матки.
• Рак желчевыводящих путей.

• Повышенная чувствительность к гемцитабину или другим компонентам препарата.
• Беременность и период кормления грудью.
• Возраст до 18 лет.

При нарушении функции печени и/или почек, сопутствующей лучевой терапии у пациентов с нарушением функции костного мозга, с сердечно-сосудистыми заболеваниями (в том числе в анамнезе).

Беременность

Нет достаточных данных о применении гемцитабина у беременных женщин. В исследованиях на животных наблюдалось токсическое действие на репродуктивную функцию. На основании результатов исследований на животных и механизма действия гемцитабина данный препарат не следует использовать в течение беременности без явной необходимости. Женщинам рекомендуется избегать наступления беременности в ходе терапии гемцитабином, а в случае если это произошло, немедленно сообщить лечащему врачу.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли гемцитабин с грудным молоком, и нельзя исключить нежелательные эффекты для грудных детей. Кормление грудью на протяжении лечения гемцитабином следует прекратить.

Фертильность

В исследованиях фертильности гемцитабин вызывал гипосперматогенез у самцов мышей.

Поэтому мужчинам, получающим терапию гемцитабином, не рекомендуется зачатие ребёнка в течение и на протяжении до 6 месяцев после окончания лечения, а также рекомендуется обратиться за дополнительной консультацией по поводу криоконсервации спермы до начала лечения, поскольку из-за терапии гемцитабином есть вероятность развития бесплодия.

Терапия препаратом Гемцивин может быть назначена только врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых препаратов.

После разведения препарат Гемцивин вводят методом внутривенной инфузии в течение 30 минут. Препарат Гемцивин во время инфузии переносится хорошо, может назначаться амбулаторно. В случае экстравазации инфузия должна быть сразу прекращена и затем возобновлена, используя другой кровеносный сосуд. После введения препарата необходимо внимательно следить за состоянием пациента.

Местнораспространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином или карбоплатином, а также в качестве монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2

Монотерапия: рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1, 8, и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Доза может быть уменьшена с каждым циклом или в течение цикла на основании степени токсичности, наблюдаемой у пациента.

Комбинированная терапия с цисплатином: рекомендованная доза препарата — 1250 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Доза может быть уменьшена с каждым циклом или в течение цикла на основании степени токсичности, наблюдаемой у пациента. Цисплатин вводится в дозе от 75 до 100 мг/м² один раз каждые 3 недели.

Комбинированная терапия с карбоплатином: рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м² или 1200 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла. Карбоплатин вводится из расчёта показателя AUC (площадь под кривой «концентрация-время») 5,0 мг/мл × мин в 1 день цикла после инфузии гемцитабина. Доза может быть уменьшена с каждым циклом или в течение цикла на основании степени токсичности, наблюдаемой у пациента.

Нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы в составе комбинированной терапии с паклитакселом после проведения неоадъювантной и/или адъювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению

Комбинированная терапия с паклитакселом: паклитаксел вводится в дозе 175 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение 3 часов в 1 день 21-дневного цикла с последующим введением гемцитабина. Рекомендованная доза препарата — 1250 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла. Доза может быть уменьшена с каждым циклом или в течение цикла на основании степени токсичности, наблюдаемой у пациента.

Перед началом комбинированной терапии (гемцитабин + паклитаксел) абсолютное число гранулоцитов в крови у пациентов должно быть не менее 1500/мкл.

Местнораспространённый или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточника, мочеиспускательного канала)

Монотерапия: рекомендованная доза препарата — 1250 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Доза может быть уменьшена с каждым циклом или в течение цикла на основании степени токсичности, наблюдаемой у пациента.

Комбинированная терапия с цисплатином: рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1,8 и 15 дни в сочетании с цисплатином, который вводится в рекомендуемой дозе 70 мг/м² в 1 день сразу после инфузии гемцитабина или во 2 день каждого 28-дневного цикла. Доза может быть уменьшена с каждым циклом или в течение цикла на основании степени токсичности, наблюдаемой у пациента.

Клинические исследования показали, что при дозе цисплатина 100 мг/м² наблюдается более выраженная миелосупрессия.

Местнораспространённый или метастатический эпителиальный рак яичников в качестве монотерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе производных платины

Монотерапия: рекомендованная доза препарата — 800–1250 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Доза может быть уменьшена с каждым циклом или в течение цикла на основании степени токсичности, наблюдаемой у пациента.

Комбинированная терапия с карбоплатином: рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла.

Карбоплатин вводится из расчёта показателя AUC 4,0 мг/мл × мин сразу после инфузии гемцитабина в 1 день каждого 21-дневного цикла. Доза может быть уменьшена с каждым циклом или в течение цикла на основании степени токсичности, наблюдаемой у пациента.

Местнораспространённый или метастатический рак поджелудочной железы

Монотерапия: рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут один раз в неделю в течение периода до 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Доза может быть уменьшена с каждым циклом или в течение цикла на основании степени токсичности, наблюдаемой у пациента.

Местнораспространённый или метастатический рак шейки матки Рак шейки матки

Комбинированная терапия с цисплатином: при местнораспространённом раке при последовательной химиолучевой терапии (неоадъювантно) и при метастатическом раке цисплатин вводится в дозе 70 мг/м² в 1 день цикла с последующим введением гемцитабина. Гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла. Доза может быть уменьшена с каждым циклом или в течение цикла на основании степени токсичности, наблюдаемой у пациента.

При местнораспространённом раке при одновременной химиолучевой терапии цисплатин вводится в дозе 40 мг/м² с последующим (непосредственно после введения цисплатина) введением гемцитабина. Гемцитабин вводится 1 раз в неделю в течение 6 недель за 1–2 часа до начала лучевой терапии в дозе 125 мг/м² в виде внутривенной инфузии.

Рекомендуется следующий режим лучевой терапии: облучение 50,4 Гр внешнего источника на все поле облучения в 28 фракциях, 1,8 Гр/день, 5 дней в неделю в течение 6 недель химиотерапии.

Рак желчевыводящих путей

Комбинированная терапия с цисплатином: цисплатин вводится в дозе 70 мг/м² в виде внутривенной инфузии в 1 день цикла с последующим введением гемцитабина.

Гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла. Доза может быть уменьшена с каждым циклом или в течение цикла на основании степени токсичности, наблюдаемой у пациента.

Коррекция дозы

Коррекция дозы по причине гематологической токсичности

При любом показании перед каждым введением гемцитабина необходимо контролировать количество тромбоцитов и гранулоцитов в крови.

В случае развития гематологической токсичности доза гемцитабина может быть уменьшена, либо его введение отложено в соответствии со следующими схемами:

А.

* Пропущенная доза не должна вводиться в течение цикла до тех пор, пока абсолютное число гранулоцитов не достигнет показателя как минимум 0,5 × 10⁹/л, а число тромбоцитов не достигнет показателя 50 × 10⁹/л.

Б.

* Пропущенная доза не должна вводиться в течение цикла. Терапия начнётся в 1 день следующего цикла, как только абсолютное число гранулоцитов достигнет показателя как минимум 1,5 × 10⁹/л, а число тромбоцитов достигнет показателя 100 × 10⁹/л.

В.

* Пропущенная доза не должна вводиться в течение цикла. Терапия начнётся в 1 день следующего цикла, как только абсолютное число гранулоцитов достигнет показателя как минимум 1,5 × 10⁹/л, а число тромбоцитов достигнет показателя 100 × 10⁹/л.

При любом показании в последующих циклах доза гемцитабина должна быть снижена до 75 % от начальной дозы первого цикла при наличии следующих видов гематологической токсичности:

• абсолютное число гранулоцитов <500 × 10⁶/л в течение более 5 дней
• абсолютное число гранулоцитов <100 × 10⁶/л в течение более 3 дней
• фебрильная нейтропения число тромбоцитов <25 × 10⁹/л
• задержка цикла лечения более чем на 1 неделю вследствие токсичности

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить регулярное обследование пациента и контролировать функцию печени и почек. В зависимости от степени токсичности, наблюдаемой у пациента, дозу можно снижать с каждым циклом или в течение цикла.

Как правило, при тяжёлой (3 или 4 степени) негематологической токсичности, за исключением случаев тошноты/рвоты, терапию гемцитабином следует временно прекратить или уменьшить дозу препарата на основании решения лечащего врача.

Терапия должна быть приостановлена до тех пор, пока, по мнению врача, токсичность не разрешится.

Для получения информации о коррекции дозы цисплатина, карбоплатина и паклитаксела при комбинированной терапии следует обратиться к соответствующим инструкциям по медицинскому применению.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

Гемцитабин хорошо переносился у пациентов старше 65 лет. Нет данных о том, что для пожилых пациентов необходима коррекция дозы, помимо той, что рекомендована для всех пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени и почек

Применять гемцитабин у пациентов с печёночной недостаточностью или с нарушенной функцией почек следует с осторожностью, так как полученных в ходе клинических исследований данных недостаточно для предоставления чётких рекомендаций относительно коррекции дозы у данных популяций пациентов.

Дети (младше 18 лет)

Гемцитабин не рекомендуется для применения у детей младше 18 лет, поскольку данные о безопасности и эффективности применения гемцитабина у детей ограничены.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

При приготовлении и утилизации раствора для инфузии должны соблюдаться стандартные меры безопасности для работы с цитотоксическими средствами. Перемещение раствора для инфузии должно выполняться в безопасном боксе; необходимо использовать защитные халаты и перчатки. При отсутствии безопасного бокса оборудование должно быть дополнено защитной маской и защитными очками.

При попадании препарата в глаза может возникнуть серьёзное раздражение. Глаза следует незамедлительно и тщательно промыть водой. Если раздражение не проходит, необходимо обратиться к врачу. В случае попадания раствора на кожу следует тщательно промыть кожу водой.

В качестве растворителя используется только 0,9 % раствор натрия хлорида без консервантов. Максимальная концентрация гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл.

Растворы, приготовленные с концентрацией выше 40 мг/мл, могут сопровождаться неполным растворением.

1. Растворение и любое последующее разбавление следует выполнять с соблюдением методов асептики.

2. Для приготовления концентрата содержимое флакона 200 мг растворяют не менее, чем в 5 мл, 1000 мг — не менее, чем в 25 мл, 1400 мг — не менее, чем в 35 мл, и 1500 мг — не менее, чем в 37,5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций. Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным.

   Приготовленный концентрат гемцитабина, содержащий нужную дозу препарата, перед введением разбавляют 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций в количестве, достаточном для 30-минутной внутривенной инфузии.

3. Перед парентеральным введением необходимо визуально контролировать приготовленный раствор на наличие механических примесей и изменение цвета. При наличии механических включения раствор препарата не используют для введения.

С микробиологической точки зрения приготовленный раствор должен быть использован немедленно.

Самыми распространёнными нежелательными реакциями, связанными с терапией гемцитабином, являются тошнота со рвотой или без рвоты, повышенный уровень печёночных трансаминаз (АСТ/АЛТ) и щелочной фосфатазы, отмечавшиеся приблизительно у 60 % пациентов; протеинурия и гематурия, отмечавшиеся примерно у 50 % пациентов; одышка, отмечавшаяся у 10-40 % пациентов (с наибольшей частотой у больных раком лёгкого); аллергическая кожная сыпь, наблюдавшаяся приблизительно у 25 % пациентов и связанная с зудом у 10 % пациентов.

На частоту и степень тяжести нежелательных реакций влияют доза, скорость инфузии и интервалы между введениями препарата. К дозолимитирующим нежелательным реакциям относятся снижение числа тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

Данные клинических исследований Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (>10 %); часто (1 %, <10 %); нечасто (>0,1 % ,<1 %); редко (>0,01 %, <0,1 %); очень редко (<0,01 %); с неизвестной частотой (не может быть определена на основании доступных данных).

Инфекции и инвазии

часто — инфекции, с неизвестной частотой — сепсис.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы

очень часто — анемия, лейкопения (как правило, наблюдается угнетение функции костного мозга лёгкой или средней степени тяжести, и в основном оказывает действие на число гранулоцитов) и тромбоцитопения; часто фебрильная нейтропения; очень редко — тромбоцитоз, тромботическая микроангиопатия.

Нарушения со стороны иммунной системы

очень редко — анафилактическая реакция.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

часто — анорексия.

Нарушения со стороны нервной системы

часто — головная боль, бессонница, сонливость; нечасто — нарушение мозгового кровообращения; очень редко — синдром обратимой задней энцефалопатии.

Нарушения со стороны сердца

нечасто — сердечная недостаточность; аритмия, преимущественно суправентрикулярная; редко — инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны сосудов

редко — снижение артериального давления, клинические признаки периферического васкулита и гангрены; очень редко — синдром повышенной проницаемости капилляров.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

очень часто — одышка (как правило, лёгкой степени тяжести и проходящая без лечения); часто — кашель, ринит; нечасто — бронхоспазм (как правило, лёгкой степени тяжести и кратковременный, однако, может потребоваться проведение парентеральной терапии), интерстициальный пневмонит; редко — отёк лёгких, респираторный дистресс-синдром взрослых.

Нарушения со стороны системы желудочно-кишечного тракта

очень часто — тошнота, рвота; часто — диарея, стоматит и язвенное поражение слизистой оболочки полости рта, запор; очень редко — ишемический колит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

очень часто — повышение концентрации «печёночных» трансаминаз (ACT и АЛТ) и щелочной фосфатазы; часто — повышение концентрации билирубина; нечасто — гепатотоксичность тяжёлой степени, включая печёночную недостаточность, в некоторых случаях с летальным исходом; редко — повышение концентрации гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

очень часто — аллергические кожные высыпания, сопровождающиеся зудом, алопеция; часто — зуд, потливость; редко — язвы, образование везикул и нарывов, шелушение, кожные реакции тяжёлой степени, включая десквамацию и буллезное поражение кожи; очень редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, с неизвестной частотой — псевдоцеллюлит.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

часто — боль в спине, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

очень часто — протеинурия лёгкой степени и гематурия; нечасто — почечная недостаточность, гемолитико-уремический синдром.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

очень часто — гриппоподобные симптомы (наиболее частыми симптомами были лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, астения и анорексия; также сообщалось о случаях развития кашля, ринита, недомогания, потоотделения и проблем со сном), отёк/периферический отёк, в том числе отёк лица (как правило, после прекращения терапии наблюдалось разрешение отёка), часто — лихорадка, астения, озноб; редко — реакции в месте введения (как правило, лёгкой степени).

Травмы, отравления и осложнения процедур

редко — лучевая токсичность, повторное возникновение лучевых ожогов.

Применение гемцитабина в комбинации с паклитакселом при раке молочной железы

Частота гематологической токсичности 3 и 4 степени тяжести, в частности нейтропении, увеличивается, когда гемцитабин применяется в комбинации с паклитакселом. Однако увеличение частоты данных нежелательных реакций не связано с увеличением частоты инфекций или геморрагических проявлений. Утомляемость и фебрильная нейтропения возникают чаще, когда гемцитабин применяется в комбинации с паклитакселом.

Утомляемость, не связанная с анемией, обычно проходит после первого цикла.

Нежелательные явления 3 степени тяжести

Гематологическая токсичность:

анемия — 5,7 %, тромбоцитопения — 5,3 %, нейтропения — 31,3 %

Негематологическая токсичность:

фебрильная нейтропения — 4,6 %, повышенная утомляемость — 5,7 %, диарея — 3,1 %, моторная нейропатия — 2,3 %, сенсорная нейропатия — 5,3 %.

Нежелательные явления 4 степени тяжести

Гематологическая токсичность:

анемия — 1,1 %, тромбоцитопения — 0,4 %, нейтропения — 17,2 % (нейтропения 4 степени длительностью более 7 дней была зарегистрирована у 12,6 % пациентов).

Негематологическая токсичность:

фебрильная нейтропения — 0,4 %, повышенная утомляемость — 0,8 %, моторная нейропатия — 0,4 %, сенсорная нейропатия — 0,4 %.

Применение гемцитабина в комбинации с цисплатином при раке мочевого пузыря

Нежелательные явления 3 степени тяжести

Гематологическая токсичность:

анемия — 24 %, тромбоцитопения — 29 %.

Негематологическая токсичность:

тошнота и рвота — 22 %, диарея — 3 %, инфекция — 2 %, стоматит — 1 %.

Нежелательные явления 4 степени тяжести

Гематологическая токсичность:

анемия — 4 %, тромбоцитопения — 29 %.

Негематологическая токсичность:

инфекция — 1 %.

Применение гемцитабина в комбинации с карбоплатином при раке яичников

Нежелательные явления 3 степени тяжести

Гематологическая токсичность:

анемия — 22,3 %, нейтропения — 41,7 %, тромбоцитопения — 30,3 %, лейкопения — 48,0 %.

Негематологическая токсичность:

кровотечение — 1,8 %, фебрильная нейтропения — 1,1 %.

Нежелательные явления 4 степени тяжести

Гематологическая токсичность:

анемия — 5,1 %, нейтропения — 28,6 %, тромбоцитопения — 4,6 %, лейкопения — 5,1 %.

Негематологическая токсичность:

инфекция без нейтропении — 0,6 %.

Антидот для гемцитабина неизвестен. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при введении однократных доз вплоть до 5,7 г/м² внутривенно в течение 30 минут каждые две недели. В случае подозрения на передозировку, пациент должен находиться под постоянным врачебным контролем, включая подсчёт формулы крови. При необходимости пациенту проводят симптоматическое лечение.

Лучевая терапия

Одновременное применение (совместное или с интервалом ≤7 дней): токсичность, сопряжённая с таким мультимодальным лечением, зависит от множества различных факторов: дозы гемцитабина, частоты введения гемцитабина, дозы лучевой терапии, техники планирования лучевой терапии, типа и объёма облучаемой ткани. Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующим действием. В единственном исследовании, в котором гемцитабин вводился в дозе 1000 мг/м² в течение 6 недель одновременно с терапевтическим облучением грудной клетки у пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого, была зафиксирована значительная токсичность в виде тяжёлого и потенциально опасного для жизни воспаления слизистых оболочек, главным образом эзофагита; а также пневмонита, особенно у пациентов с большим объёмом облучения тканей (медиана объёма облучения 4795 см³). Проводившиеся позже исследования (исследования II фазы при немелкоклеточном раке лёгкого) свидетельствуют о целесообразности введения гемцитабина в более низких дозах с сопутствующей лучевой терапией с прогнозируемой токсичностью. Лучевая терапия на область грудной клетки (СОД 66 Гр) проводилась одновременно с химиотерапией гемцитабином в дозе 600 мг/м² (4 введения) и цисплатином в дозе 80 м/м² (2 введения) в течение 6 недель. Оптимальный режим для безопасного введения гемцитабина с терапевтическими дозами лучевой терапии ещё не установлен для всех типов новообразований.

Последовательное применение (интервал более 7 дней): кроме лучевой реакции при введении гемцитабина более чем за 7 дней до или после лучевой терапии, увеличения токсичности не зарегистрировано. Эти данные позволяют предположить, что гемцитабин можно вводить через одну неделю после лучевой терапии или после того, как будут разрешены острые последствия лучевой терапии.

И при одновременном, и при последовательном применении гемцитабина с лучевой терапией были зарегистрированы лучевые повреждения облучаемых тканей (например, эзофагит, колит и пневмонит).

Другие

Не рекомендуется совместное применение с живыми вакцинами желтой лихорадки и другими живыми вакцинами, вследствие риска системного заболевания с возможным летальным исходом, особенно у пациентов с иммуносупрессией.

Несовместимость

Нельзя смешивать гемцитабин с другими лекарственными препаратами и растворителями за исключением указанных в разделе «Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий».

Поделиться этой страницей