Гепотидацин

Гепотидацин — триазаценафтиленовый антибиотик, ингибитор топоизомеразы Ⅱ типа. Ингибирует репликацию бактериальной ДНК с помощью нового механизма действия и нового сайта связывания и обеспечивает для большинства патогенов хорошо сбалансированное ингибирование двух различных ферментов топоизомеразы Ⅱ типа. Это обеспечивает активность против большинства штаммов целевых уропатогенов (таких как E. coli и S. saprophyticus) и N. gonorrhoeae, включая изоляты, устойчивые к современным антибиотикам. Из-за хорошо сбалансированного ингибирования двух ферментов, чтобы существенно повлиять на чувствительность к гепотидацину, необходимы мутации, специфичные для гепотидацина в обоих ферментах.

Абсорбция

Биодоступность при введении — ~45 %.

Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TC_max) — ~2 часа.

Максимальная плазменная концентрация (C_max) — 4,2 мкг/мл.

AUC_0–12 — 22,8 мкг × ч/мл.

Устойчивое состояние достигается к 3-м суткам.

Распределение

Связь с белками плазмы — ~25–41 %.

Объём распределения (V_d) — 172,9 л.

Биотрансформация

Основной путь — окислительный метаболизм с участием CYP3A4.

Основной метаболит — M4 (11 % циркулирующих веществ, связанных с препаратом).

Элиминация

Конечный период полувыведения — 9,3 часа.

Общий клиренс (Cl) — 33,4 л/час.

Выделение с фекалиями ~52 % (30 % без изменений), с мочой — ~31 % (20 % в неизменённом виде; основной путь выведения абсорбированного гепотидацина).

Лечение взрослых женщин и детей в возрасте 12 лет и старше, весом не менее 40 кг, при неосложнённых инфекций мочевыводящих путей (ИМП), вызванных восприимчивыми микроорганизмами (например, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Citrobacter freundii complex, Staphylococcus saprophyticus и Enterococcus faecalis).

Исследуется на предмет оценки фармакокинетики, эффективности, переносимости и безопасности при терапии неосложнённой цервикальной и уретральной гонореи Neisseria gonorrhoeae, включая штаммы с множественной лекарственной устойчивостью.

Гиперчувствительность к гепотидацину; тяжёлая печёночная недостаточность; тяжёлая почечная недостаточность.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований о возможности применения гепотидацина у беременных женщин не проведено.

В экспериментальных исследованиях, проведённых на животных (мыши, крысы), наблюдалось снижение веса плода и увеличение смертности плода (поздняя резорбция) при воздействии ~0,8-1 × максимальной рекомендуемой дозы для человека (МРДЧ).

В исследовании пренатального и постнатального развития мышей не было выявлено никаких неблагоприятных последствий для развития при воздействии ~3 × МРДЧ.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о возможности применения гепотидацина в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли гепотидацин в человеческое грудное молоко.

В экспериментальных исследованиях гепотидацин выделяется в молоко лактирующих животных.

У пациентов с лёгкой тяжестью печёночной недостаточности (класс A по классификации Чайлд-Пью) — корректировка дозировки не рекомендуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью со средней степенью тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью) — корректировка дозировки не рекомендуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) — избегать применения из-за повышенного системного воздействия гепотидацина и риска удлинения интервала QT.

Лёгкая или умеренная почечная недостаточность — корректировка дозировки не рекомендуется.

Тяжёлая стадия почечной недостаточности — избегать применения из-за повышенного системного воздействия гепотидацина и риска удлинения интервала QT.

Перорально (внутрь).

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Очень часто — диарея (16 %).

Часто — тошнота (9 %), боль в животе (4 %), вздутие живота (3 %), головная боль (2 %), мягкий кал (2 %), головокружение (2 %), рвота (2 %), вульвовагинальный кандидоз (1 %).

<1 % — вздутие живота, диспепсия (включая дискомфорт в эпигастрии, отрыжку), гиперсаливация; предобморочное состояние, дизартрия; инфекция Clostridioides difficile; мышечные спазмы; приливы; тахикардия; нечёткость зрения; вертиго; усталость; повышение уровня АЛТ/АСТ;сыпь, гипергидроз; реакции гиперчувствительности.

Сильные ингибиторы CYP3A4

Из-за повышенного воздействия гепотидацина следует избегать совместного применения с сильными ингибиторами CYP3A4.

Сильные индукторы CYP3A4

В связи с уменьшением воздействия гепотидацина следует избегать его совместного применения с сильными индукторами CYP3A4.

Субстраты, чувствительные к CYP3A4

Избегать совместного применения с препаратами, которые активно метаболизируются CYP3A4 и имеют узкий терапевтический индекс (например, хинидин, циклоспорин).

Дигоксин

В связи с повышенным системным воздействием дигоксина следует рассмотреть возможность мониторинга концентрации дигоксина в сыворотке крови, если это необходимо, при совместном применении.

Холинергические препараты

При совместном назначении необходимо наблюдение за чрезмерной нервно-мышечной блокадой или чрезмерными холинергическими эффектами.

Гепотидацин является ингибитором ацетилхолинэстеразы, существует вероятность усиления эффекта при одновременном применении с сукцинилхолиновыми блокаторами нервно-мышечной передачи, что может привести к задержке восстановления нервно-мышечной функции.

Гепотидацин может усиливать действие других ингибиторов ацетилхолинэстеразы (например, донепезила).

Антихолинергические препараты

При совместном назначении необходим контроль антихолинергических препаратов на предмет снижения эффективности. Потенциал антагонистического эффекта с системными антихолинергическими препаратами (например, бензатропином, оксибутинином) или недеполяризующими нервно-мышечными блокаторами.

Препараты, удлиняющие интервал QTc

Необходимо избегать сочетанного применения с препаратами, удлиняющими интервал QTc. Могут возникнуть аддитивные эффекты. Если одновременное введение неизбежно, следует контролировать и корректировать отклонения электролитного баланса сыворотки и проводить ЭКГ перед введением и во время лечения в соответствии с клиническими показаниями.

Удлинение интервала QTc

• Наблюдается зависимое от дозы и концентрации удлинение интервала QTc.
• Рекомендуется избегать применения гепотидацина у пациентов с анамнезом удлинения интервала QTc или у пациентов с соответствующими предшествующими заболеваниями сердца, у пациентов, принимающих антиаритмические препараты или другие препараты, которые могут потенциально удлинять интервал QTc.
• В связи с повышенным системным воздействием гепотидацина и риском удлинения интервала QTc следует избегать одновременного применения с сильным CYP3A4 или у пациентов с тяжёлой почечной или печёночной недостаточностью.
• Если одновременное введение неизбежно, следует контролировать и корректировать отклонения электролитного баланса сыворотки и проводить ЭКГ перед введением и во время лечения в соответствии с клиническими показаниями.

Ингибирование ацетилхолинэстеразы

• Гепотидацин — обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы.
• Побочные реакции, включая дизартрию, предобморочное состояние, мышечные спазмы, диарею, тошноту, рвоту, боли в животе, гиперсаливацию и гипергидроз, которые потенциально связаны с ингибированием ацетилхолинэстеразы, наблюдавшиеся в клинических испытаниях.
• Усиление холинергических эффектов может быть связано с серьёзными побочными реакциями, включая атриовентрикулярную блокаду, брадикардию, бронхоспазм, судороги/судороги и вазовагальный обморок.
• Наблюдение за пациентами с заболеваниями, которые могут обостриться из-за ингибирования ацетилхолинэстеразы.
• Гепотидацин может усиливать нервно-мышечные эффекты миорелаксации сукцинилхолинового типа во время анестезии и эффекты других ингибиторов ацетилхолинэстеразы
• Необходим мониторинг за чрезмерной нервно-мышечной блокадой или чрезмерными холинергическими эффектами.
• Поскольку гепотидацин может противодействовать действию системных антихолинергических препаратов или недеполяризующих нервно-мышечных блокаторов, необходимо контролировать их при совместном применении.

Реакции гиперчувствительности

• Сообщалось о реакциях гиперчувствительности.
• Противопоказано пациентам с анамнезом тяжёлой гиперчувствительности к гепотидацину; перед началом лечения следует выяснить информацию о предыдущей гиперчувствительности.
• При возникновении аллергической реакции прекратить приём и примите соответствующие меры поддержки.

Инфекция Clostridioides difficile

• Антибактериальные препараты изменяют нормальную флору толстой кишки, что приводит к чрезмерному росту C. difficile.
• C. difficile продуцирует токсины A и B, которые способствуют развитию диареи, связанной с C. difficile (CDAD); изоляты C. difficile, продуцирующие гипертоксин , вызывают повышенную заболеваемость и смертность, поскольку эти инфекции могут быть резистентными к антимикробной терапии и могут потребовать колэктомии.
• CDAD регистрируется при использовании практически всех антибактериальных средств и может варьироваться по степени тяжести от лёгкой диареи до фатального колита.
• Рассмотрите возможность CDAD у всех пациентов с диареей после антибактериальной терапии.
• Тщательно изучите историю болезни пациента, поскольку сообщалось о случаях развития CDAD спустя 2 месяца после приёма препарата.
• Если есть подозрение на CDAD или он подтверждён, может потребоваться прекращение приёма антибактериальных препаратов, не направленных против C. difficile.
• Назначить соответствующее регулирование жидкости и электролитов, белковые добавки, антибактериальную терапию C. difficile и хирургическое обследование по клиническим показаниям.

Развитие бактерий, устойчивых к лекарственным препаратам

В целях снижения риска развития устойчивых к лекарственным препаратам бактерий и сохранить эффективность применять только для лечения инфекций, которые, как доказано или есть веские основания полагать, вызваны восприимчивыми бактериями.

При назначении необходимо использовать информацию о культуре бактерий и восприимчивости, если она доступна, для выбора или изменения антибактериальной терапии. Если такие данные отсутствуют, местная эпидемиология и модели восприимчивости могут способствовать выбору эмпирической терапии.

• АТХ

  J01XX13

• Фармакологическая группа

  Прочие антибиотики

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)