Донепезил

Донепезил — антихолинэстеразный препарат. Селективно и обратимо ингибирует ацетилхолинэстеразу, которая является основным преобладающим типом холинэстеразы в головном мозге. Донепезил ингибирует этот фермент более чем в 1 000 раз сильнее, чем бутирилхолинэстеразу — фермент, который находится в основном вне пределов центральной нервной системы.

Однократный приём 5 мг или 10 мг в равновесном состоянии (C_ss), сопровождается угнетением активности холинэстеразы (оценивается в оболочках эритроцитов) на 63,6 и 77,3 % соответственно.

Замедляет прогрессирование болезни Альцгеймера, уменьшает выраженность когнитивных симптомов, в ряде случаев восстанавливает дневную активность больных и облегчает уход за ними. Корректирует поведенческие нарушения, уменьшает апатию, галлюцинации и неосмысленные повторяющиеся движения.

Абсорбция

После перорального приёма максимальная плазменная концентрация (C_max) донепезила достигается примерно через 3–4 часа. Концентрации в плазме и площадь под кривой AUC повышаются пропорционально дозе. Период полувыведения составляет около 70 часов, поэтому систематическое применение однократных доз приводит к достижению равновесного состояния (C_ss), которое достигается в течение 2–3 недели после начала терапии. В равновесном состоянии концентрация донепезила в плазме и соответствующая фармакодинамическая активность незначительно меняются в течение дня. Приём пищи не влияет на всасывание донепезила.

Распределение

Связь с белками плазмы — 95 %. О связи с белками плазмы активного метаболита — 6-О-дес-метилдонепезила неизвестно. Распределение не изучалось. Донепезил и/или его метаболиты могут сохраняться в организме более 10 дней.

Метаболизм и элиминация

Донепезил подвергается метаболизму в печени и выводится, так же, как и его метаболиты образованных системой цитохром P450, в основном почками в неизменённом виде: примерно 57 % введённой дозы обнаружено в моче (17 % в неизменённом виде) и 14,5 % в — каловых массах.

После однократного приёма 5 мг концентрация неизменённого донепезила в плазме — 30 % от принятой дозы, 6-О-десметилдонепезила — 11 % (единственный метаболит, обладающий сходной активностью с донепезила гидрохлоридом), донепезил-цис-N-оксида — 9 %, 5-0- десметилдонепезила — 7 % и глюкуронового конъюгата 5-О-десметилдонепезила — 3 %. Период полувыведения донепезила составляет около 70 часов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пол, раса и курение не оказывают существенного влияния на концентрацию донепезила в плазме.

У пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции печени может наблюдаться повышенные равновесные концентрации донепезила в плазме крови.

Симптоматическое лечение деменции Альцгеймеровского типа лёгкой или средней степени тяжести.

• Повышенная чувствительность к донепезилу и производным пиперидина;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет.

• Хроническая обструктивная болезнь лёгких;
• бронхиальная астма;
• нарушения ритма сердца;
• общая анестезия;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• одновременный приём нестероидных противовоспалительных препаратов, холиноблокаторов или других ингибиторов холинэстеразы.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения донепезила при беременности не проведено. Неизвестно, оказывает ли препарат немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на плод.

Исследования на животных не выявили признаков тератогенности. Токсичность у животных наблюдалась в пред и послеродовой период, отмечено небольшое увеличение числа мертворождений и незначительное снижение выживаемости после родов.

Применение донепезила во время беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения донепезила в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли донепезил и его метаболиты в грудное молоко. Эксперименты выявили выделение донепезила в молоко лактирующих животных.

Рекомендуется прекратить кормление грудью в случае применения препарата.

Взрослым (в том числе пациентам пожилого возраста) назначают в начальной дозе 5 мг 1 раз в сутки. Приём в начальной дозе продолжают в течение не менее 4–6 недель, чтобы достичь равновесных концентраций донепезила и определить ранний клинический эффект терапии. Через 1 месяц дозу можно увеличить до 10 мг в сутки.

Максимальная суточная доза составляет 10 мг.

Поддерживающую терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект, который следует регулярно оценивать.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто — брадикардия; редко — синоатриальная блокада, AV-блокада.

Со стороны нервной системы

Часто — обморок, повышенная утомляемость, головокружение, головная боль, бессонница, галлюцинации, возбуждение, агрессивное поведение; нечасто — судорожные припадки; редко — экстрапирамидные симптомы.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — диарея, тошнота; часто — рвота, диспепсия, анорексия, желудочно-кишечные расстройства; нечасто — желудочно-кишечное кровотечение, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

Со стороны мочевыделительной системы

Часто — недержание мочи; редко — нарушение функции печени, в том числе гепатит.

Дерматологические реакции

Часто — сыпь, кожный зуд.

Лабораторные исследования

Нечасто — незначительное повышение активности мышечной фракции КФК в сыворотке крови.

Прочее

Боль различной локализации, гриппоподобный синдром, мышечные судороги.

Симптомы

Холинергический криз (выраженная тошнота, рвота, слюнотечение, повышенное потоотделение, брадикардия, снижение артериального давления, угнетение дыхания, коллапс, судороги). Возможна нарастающая миастения, которая может привести к летальному исходу в случае поражения дыхательных мышц.

Лечение

Симптоматическая терапия. В качестве антидота может быть использован атропин внутривенно в начальной дозе 1–2 мг, затем дозу подбирают в зависимости от эффекта. Неизвестно, удаляются ли донепезил и/или его метаболиты при диализе (гемодиализ, перитонеальный диализ или гемофильтрация).

Донепезил и/или продукты его метаболизма не ингибируют метаболизм теофиллина, варфарина, циметидина, дигоксина, тиоридазина, рисперидона и сертралина. Одновременный приём дигоксина, циметидина, тиоридазина, рисперидона и сертралина не влияет на метаболизм донепезила.

Применение донепезила одновременно с леводопой/карбидопой в течение 21 дня не оказывало влияния на концентрации этих препаратов в крови.

В метаболизме донепезила принимают участие изофермент цитохрома P450— CYP3A4 и в меньшей степени — CYP2D6. Кетоконазол и хинидин, являющиеся ингибиторами CYP3A4 и CYP2D6 соответственно, подавляют метаболизм донепезила. Следовательно, эти и другие ингибиторы CYP3A4, такие как итраконазол и эритромицин, и ингибиторы CYP2D6, такие как флуоксетин, могут ингибировать метаболизм донепезила. У здоровых добровольцев кетоконазол повышал средние концентрации донепезила примерно на 30 %. Одновременное применение донепезила не оказывает влияния на фармакокинетику кетоконазола.

Индукторы ферментов, такие как рифампицин, фенитоин, карбамазепин и этанол могут вызвать снижение уровней донепезила. Однако степень такого ингибирующего или индуцирующего действия не известна, поэтому применять подобные средства в сочетании с донепезилом следует осторожно.

Донепезил оказывает влияние на действие препаратов, обладающих антихолинергической активностью. Кроме того, при одновременном применении, донепезил может усиливать действие суксаметония бромида, других миорелаксантов или агонистов холинергических рецепторов и бета-адреноблокаторов, оказывающих влияние на проводимость сердца, хотя исследование in vitro показало, что донепезил оказывает минимальное действие на гидролиз сукцинилхолина.

При сочетанном применении донепезила и агонистов холинергических рецепторов, четвертичных антихолинергических препаратов, таких как гликопиррония бромид, описаны случаи атипичных изменений артериального давления и частоты сердечных сокращений.

Лечение должен назначать и проводить врач, имеющий опыт ведения больных с болезнью Альцгеймера. Одним из условий эффективной терапии является соответствующий уход за больным.

Поддерживающую терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект. Если терапевтический эффект исчезает, то донепезил следует отменить. После прекращения лечения наблюдается постепенное уменьшение действия донепезила, сообщения о синдроме отмены в случае резкого прекращения приёма отсутствуют. Индивидуальную реакцию на терапию донепезилом предсказать невозможно.

На период курса следует отказаться от приёма алкоголя.

Донепезил может усилить выраженность нервно-мышечной блокады, вызываемой деполяризующими миорелаксантами во время общей анестезии.

Ингибиторы холинэстеразы могут оказывать ваготоническое действие на частоту сердечных сокращений (в частности, вызывать брадикардию). Потенциальная возможность такого действия может иметь важное значение для больных с синдромом слабости синусового узла или другими нарушениями наджелудочковой проводимости, такими как синоатриальная или атриовентикулярная блокада.

В период лечения необходимо тщательно наблюдать больных, у которых имеется риск развития язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, например, пациентов с язвенной болезнью желудка в анамнезе или больных, получающих нестероидные противовоспалительные препараты, так как холиномиметики могут усиливать секрецию соляной кислоты в желудке. В то же время в клинических исследованиях не было отмечено увеличения частоты развития пептических язв или желудочно-кишечного кровотечения в сравнении с плацебо.

Ингибиторы холинэстеразы могут вызвать задержку мочи, хотя этот эффект не встречался в клинических исследованиях.

Полагают, что ингибиторы холинэстеразы в определённой степени способны вызвать генерализованные судороги, однако судорожная активность может быть также проявлением деменции Альцгеймеровского типа.

Учитывая холиномиметическое действие ингибиторов холинэстеразы, их следует назначать с осторожностью больным с бронхиальной астмой или обструктивными заболеваниями лёгких в анамнезе.

Деменция Альцгеймеровского типа сама может сопровождаться нарушением способности к управлению автомобилем и использованию сложной техники. Донепезил, в основном в начале лечения или при повышении дозы, может вызывать утомляемость, головокружение и судороги мышц. Вопрос о способности пациента с деменцией Альцгеймеровского типа во время приёма донепезила управлять автомобилем или пользоваться сложной техникой должен решить врач после оценки индивидуальной реакции пациента на лечение.

• АТХ

  N06DA02

• Фармакологическая группа

  м-, н-Холиномиметики, в том числе антихолинэстеразные препараты

• Коды МКБ 10

  F00 Деменция при болезни Альцгеймера

  G30 Болезнь Альцгеймера

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)