Гидрохлоротиазид + Кандесартан

Комбинированный препарат, в состав которого входят антагонист рецепторов ангиотензина II — кандесартан и тиазидный диуретик — гидрохлоротиазид. Обладает гипотензивным действием.

Гидрохлоротиазид

Тиазидный диуретик, действует в кортикальном сегменте петли Генле и дистальных отделах почечных канальцев. Тормозит реабсорбцию ионов хлора и натрия (за счёт антагонистического взаимодействия с транспортным ферментом Na⁺Cl^-) и усиливает реабсорбцию ионов кальция (механизм неизвестен). Повышение количества и/или скорости поступления ионов натрия и воды в кортикальный сегмент собирательных трубочек приводит к увеличению секреции и выведения ионов калия и водорода. У больных с нормальной функцией почек увеличение диуреза отмечается после однократного приёма гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг. Увеличение выведения с мочой ионов натрия и хлора и несколько менее выраженное увеличение выведения ионов калия зависят от дозы гидрохлоротиазида. После приёма гидрохлоротиазида внутрь диуретический и натрийуретический эффекты развиваются через 1–2 часа, достигают максимума через 4–6 часов и сохраняются в течение 10–12 часов. Диурез, вызванный тиазидами, сначала приводит к уменьшению объёма циркулирующей крови, сердечного выброса и системного артериального давления. Возможна активация системы ренин-ангиотензин-альдостерон. При длительном применении гидрохлоротиазида поддержание гипотензивного эффекта обеспечивается, вероятно, за счёт уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления. Сердечный выброс возвращается к исходным значениям, сохраняется небольшое уменьшение объёма плазмы и увеличение активности ренина плазмы.

Кандесартан

Антигипертензивное средство, антагонист рецепторов ангиотензина II. Блокирует АТ₁-рецепторы, что приводит к уменьшению биологических эффектов ангиотензина II (опосредованных рецепторами данного типа), в том числе сосудосуживающего действия, стимулирующего влияния на высвобождение альдостерона, регуляцию солевого и водного гомеостаза и стимуляцию клеточного роста. Антигипертензивное действие обусловлено снижением общего периферического сосудистого сопротивления без рефлекторного повышения частоты сердечных сокращений.

Не ингибирует АПФ. Не взаимодействует и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Гидрохлоротиазид

После приёма внутрь всасывается на 60–80 %. Время достижения максимальной плазменной концентрации составляет 1,5–3 часа. Изменения всасывания под влиянием приёма пищи не имеют клинического значения. В диапазоне терапевтических доз системная биодоступность гидрохлоротиазида примерно пропорциональна величине дозы. При регулярном приёме гидрохлоротиазида его фармакокинетика не изменяется. Гидрохлоротиазид накапливается в эритроцитах. В фазе выведения его концентрация в эритроцитах в 3–9 раз больше, чем в плазме крови. Связывание с белками плазмы крови — 40–70 %. V_SS в конечной фазе выведения составляет 3–6 л/кг (что эквивалентно 210–420 л при массе тела 70 кг). Метаболизируется в очень малой степени. Его единственным обнаруженным в следовых количествах метаболитом является 2-амино-4-хлоро-М-бензендисульфонамид. Выведение гидрохлоротиазида из плазмы двухфазно: период полувыведения начальной фазы составляет 2 часа, конечной фазы (через 10–12 часов после приёма) — около 10 часов. У пациентов с нормальной функцией почек выведение осуществляется почти исключительно почками. В целом 50–75 % принятой внутрь дозы выводится с мочой в неизменённом виде.

Кандесартан

Максимальная плазменная концентрация достигается в течение 3–4 часов. Концентрация в плазме возрастает линейно при увеличении дозы в терапевтическом интервале (до 32 мг). V_d — 0,13 л/кг. Связывание с белками плазмы — 99.8 %. Незначительно метаболизируется в печени (20–30 %) при участии CYP2C с образованием неактивного метаболита.

Конечный период полувыведения — 9 часов. Не кумулирует. Общий клиренс — 0,37 мл/мин/кг, при этом почечный клиренс — около 0,19 мл/мин/кг. Кандесартан выводится почками (путём клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции): 26 % — в виде кандесартана и 7 % — в виде неактивного метаболита; с желчью — 56 % и 10 %, соответственно. После однократного приёма в течение 72 часов выводится более 90 % дозы.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) C_max и AUC увеличиваются на 50 % и 80 %, соответственно, по сравнению с молодыми пациентами.

У пациентов с лёгкой и средней степенью нарушений функции почек C_max и AUC увеличиваются на 50 % и 70 %, соответственно, тогда как период полувыведения препарата не изменяется по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек C_max и AUC увеличиваются на 50 % и 110 %, соответственно, а период полувыведения увеличивается в 2 раза.

У пациентов с лёгкой и средней степенью нарушений функции печени наблюдалось повышение AUC на 23 %.

Артериальная гипертензия (лечение пациентов, которым показана комбинированная терапия).

• Повышенная чувствительность к кандесартану, гидрохлоротиазиду и другим производным сульфонамида;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• первичный гиперальдостеронизм;
• подагра;
• тяжёлое нарушение функции почек (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²);
• тяжёлые нарушения функции печени;
• холестаз;
• рефрактерная гипокалиемия, гиперкальциемия;
• одновременное применение с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²);
• состояние после трансплантации почки;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 18 лет.

• Одновременное применение с другими гипотензивными препаратами, калийнесберегающими диуретиками, амфотерицином, карбеноксолоном, пенициллина G натриевой солью, производными салициловой кислоты, сердечными гликозидами, антиаритмическими препаратами, препаратами лития, нестероидными противовоспалительными препаратами; колестиполом, колестирамином, тубокурарином, бета-адреноблокаторами, антихолинергическими препаратами, амантадином, цитотоксическими препаратами, глюкокортикостероидами, АКТГ, алкоголем, барбитуратами, общими анестетиками, эпинефрином, йодсодержащими препаратами;
• нарушение функции почек (клиренс креатинина более 30 мл/мин);
• недостаточность функции печени;
• тяжёлая хроническая сердечная недостаточность;
• двусторонний стеноз почечных артерий;
• стеноз артерии единственной почки;
• гемодинамически значимый стеноз аортального и/или митрального клапана;
• ишемическая болезнь сердца;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• снижение объёма циркулирующей крови;
• сахарный диабет;
• цереброваскулярные заболевания;
• острая миопия;
• закрытоугольная глаукома;
• системная красная волчанка.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения препарата при беременности не проведено.

При приёме ингибиторов АПФ беременными женщинами во II и III триместрах беременности наблюдались повреждение и гибель развивающегося плода. Известно, что терапия АРА II может вызывать нарушения развития плода (нарушение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и развитие осложнений у новорождённого (нарушение функции почек, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Тиазидные диуретики проникают через плацентарный барьер и обнаруживаются в пуповинной крови. Применение диуретиков у беременных не рекомендуется, так как возможно развитие фетальной или неонатальной желтухи, тромбоцитопении и возможно других нежелательных реакций, которые наблюдаются у взрослых.

В период лечения комбинацией гидрохлоротиазида и кандесартана женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если препарат применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение во время беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения препарата в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли кандесартан в грудное молоко. Кандесартан выделяется в молоко лактирующих крыс. Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко. Тиазидные диуретики при их применении в высоких дозах, вызывая интенсивный диурез, могут подавлять лактацию.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Внутрь, независимо от приёма пищи. Рекомендуемая доза — 1 таблетке 1 раз в сутки.

Гидрохлоротиазид

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, диарея; редко — панкреатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Ортостатическая гипотензия, тахикардия.

Со стороны обмена веществ

Гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гиперурикемия, гиперкальциемия.

Со стороны эндокринной системы

Гипергликемия.

Со стороны системы кроветворения

Редко — нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны органа зрения

Редко — нарушения зрения.

Со стороны центральной и периферической нервных систем

Слабость, утомляемость, головокружение, парестезии.

Аллергические реакции

Редко — аллергические дерматиты.

Кандесартан

Со стороны системы крови

Очень редко — лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Со стороны обмена веществ и питания

Очень редко — гиперкалиемия, гипонатриемия.

Со стороны центральной нервной системы

Часто — головокружение; очень редко — головная боль.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень редко — тошнота.

Со стороны органов дыхания

Очень редко — кашель.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко — повышение активности печёночных трансаминаз, нарушение функции печени, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко — кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, ангионевротический отёк.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень редко — боль в спине, артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень редко — почечная недостаточность

Симптомы

Анализ фармакологических свойств препарата позволяет предположить, что основным проявлением передозировки может быть клинически выраженное снижение артериального давления, головокружение. Были описаны отдельные случаи передозировки препарата (до 672 мг кандесартана), закончившиеся выздоровлением пациентов без тяжёлых последствий.

Основным проявлением передозировки гидрохлоротиазида является снижение объёма циркулирующей крови и нарушение водно-электролитного баланса. Также наблюдались такие симптомы, как головокружение, снижение артериального давления, сухость слизистой оболочки полости рта, тахикардия, желудочковая аритмия, потеря сознания и мышечные судороги.

Лечение

При развитии клинически выраженного снижения артериального давления необходимо проводить симптоматическое лечение и контролировать состояние пациента. Уложить пациента на спину и приподнять ноги. При необходимости следует увеличить объём циркулирующей крови, например, путём внутривенного введения 0,9 % раствора хлорида натрия. В случае необходимости могут быть назначены симпатомиметические средства. Выведение кандесартана и гидрохлоротиазида с помощью гемодиализа маловероятно.

Гидрохлоротиазид

Требуется осторожность при совместном применении с колестирамином и колестиполом. Одновременный приём анионообменных смол уменьшает всасывание гидрохлоротиазида. Колестирамин или колестипол при их однократном приёме связывают гидрохлоротиазид и уменьшают его всасывание из желудочно-кишечного тракта на 85 и 43 %, соответственно.

Диуретики, являющиеся производными сульфонамидов, следует принимать не менее чем за 1 час до или через 4–6 часов после приёма этих препаратов. Глюкокортикостероиды, кортикотропин, амфотерицин В (парентерально): при одновременном их приёме с гидрохлоротиазидом могут иметь место нарушения водно-электролитного баланса крови, в особенности, развитие гипокалиемии. При одновременном применении гидрохлоротиазида с солями кальция или с препаратами, содержащими кальций, возможно повышение содержания кальция в сыворотке крови, вследствие уменьшения его выведения.

При одновременном применении гидрохлоротиазида с сердечными гликозидами возможен риск развития аритмии.

Лекарственные средства, способные вызвать аритмию типа «пируэт» (особая форма полиморфной желудочковой тахикардии с волно-, винто- или веретенообразной конфигурацией желудочковых комплексов в сочетании с увеличением или уменьшением амплитуды зубцов комплекса QRS, которая может привести к фибриляции желудочков или асистолии): из-за риска развития гипокалиемии требуется осторожность при одновременном применении гидрохлоротиазида с некоторыми антиаритмическими средствами, нейролептиками и другими лекарственными средствами, которые могут удлинять интервал QT и вызывать аритмию типа «пируэт».

При совместном применении гидрохлоротиазида с недеполяризующими миорелаксантами — усиление действия недеполяризующих миорелаксантов. Тиазиды могут повышать риск развития побочных эффектов амантадина. Противоподагрические средства (пробенецид, сульфинпиразон, аллопуринол): может возникнуть необходимость в коррекции дозы гипоурикемического средства (повышение дозы пробенецида или сульфинпиразона), поскольку гидрохлоротиазид может повышать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Одновременное применение с тиазидными диуретиками может повышать частоту развития реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу.

Кандесартан

Снижает гипогликемическое действие инсулина и пероральных сахароснижающих препаратов.

Усиливает токсические эффекты препаратов лития.

Натрия хлорид, нестероидные противовоспалительные препараты снижают гипотензивное действие кандесартана.

При сочетании с калийсберегающими диуретиками (амилорид, триамтерен, спиронолактон), продуктами с высоким содержанием калия развивается гиперкалиемия.

При сочетании с цитостатиками, аллопуринолом, системными глюкокортикостероидами, прокаинамидом,иммунодепрессантами увеличивается риск развития лейкопении.

При сочетании с препаратами для общего наркоза и для местной анестезии возможно развитие артериальной гипотензии.

Одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (в том числе острая почечная недостаточность). Двойная блокада РААС при применении ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена не рекомендуется.

Если двойная блокада РААС считается абсолютно необходимой, то лечение должно происходить только под контролем врача и должно сопровождаться регулярным контролем функции почек, содержания электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и АРА II, не должны применяться одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Для пациентов с почечной недостаточностью при терапии комбинацией гидрохлоротиазида и кандесартана регулярно контролировать содержание калия, концентрацию креатинина и мочевой кислоты.

Данные о применении препарата, недавно перенёсших пересадку почки, отсутствуют.

Препараты, влияющие на РААС (например ингибиторы АПФ), могут привести к повышению концентрации мочевины в крови и концентрации креатинина в сыворотке пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки. Аналогичного эффекта следует ожидать и от АРА II.

У пациентов с дефицитом объёма циркулирующей крови и/или натрия возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии, поэтому не рекомендуется применять комбинацию гидрохлоротиазида и кандесартана до исчезновения данных симптомов.

У пациентов, получающих АРА II, во время проведения общей анестезии и при хирургических вмешательствах может развиться артериальная гипотензия в результате блокады РААС. Очень редко могут отмечаться случаи тяжёлой артериальной гипотензии, требующей внутривенного введения жидкости и/или сосудосуживающих средств.

Пациентам с нарушениями функции печени или прогрессирующей болезнью печени следует применять тиазидные диуретики с осторожностью, так как незначительные колебания объёма жидкости и водно-электролитного баланса могут вызвать печёночную кому.

Данные о применении комбинации гидрохлоротиазида и кандесартана у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью отсутствуют.

При назначении комбинации гидрохлоротиазида и кандесартана пациентам с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией или гемодинамически значимым стенозом аортального или митрального клапана следует соблюдать осторожность.

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно резистентны к терапии антигипертензивными средствами, влияющими на РААС, поэтому применять у таких пациентов комбинацию гидрохлоротиазида и кандесартана не рекомендуется.

Как и во всех случаях приёма препаратов, обладающих диуретическим действием, следует контролировать содержание электролитов в плазме крови.

Препараты на основе тиазидов, обладающие диуретическим действием, способны уменьшить выведение кальция почками и могут вызвать скачкообразные изменения и незначительное увеличение содержания кальция в плазме крови.

Гидрохлоротиазид, может вызывать нарушения водно-электролитного баланса (гиперкальциемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия и гипохлоремический алкалоз).

Выявленная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза.

Применение тиазидных диуретиков следует прекратить до получения результатов анализов исследования паращитовидных желёз.

Гидрохлоротиазид дозозависимо увеличивает выделение калия, что может стать причиной гипокалиемии. Подобное действие гидрохлоротиазида проявляется меньше, если применять его одновременно с кандесартаном. Риск гипокалиемии оказывается повышенным у пациентов с циррозом печени, повышенным диурезом, принимающих жидкость с пониженным содержанием солей, проходящих параллельно курс лечения глюкокортикостероидами или АКТГ.

На основании опыта применения препаратов, влияющих на РААС, одновременное применение комбинации гидрохлоротиазида и кандесартана и диуретических препаратов, увеличивающих выделение калия, можно компенсировать применением пищевых добавок, содержащих калий, или других препаратов, способных повысить содержание калия в плазме крови.

Применение комбинации гидрохлоротиазида и кандесартана может вызвать гипокалиемию, особенно у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью (подобные случаи документально не зарегистрированы). Тиазидные диуретики увеличивают выделение магния, что может вызвать гипомагниемию.

Применение тиазидных диуретиков способно изменить концентрацию глюкозы в крови вплоть до проявления латентнопротекающего сахарного диабета. Может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств, в том числе инсулина.

С применением тиазидных диуретиков связывают увеличение концентрации Хс и триглицеридов в плазме крови. Однако при применении комбинации гидрохлоротиазида и кандесартана наблюдалось минимальное количество либо отсутствие подобных эффектов.

Тиазидные диуретики увеличивают концентрацию мочевой кислоты в плазме крови и могут способствовать развитию симптомов подагры у предрасположенных пациентов.

Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек преимущественно зависят от активности РААС (например пациенты с тяжёлой хронической сердечной недостаточностью, заболеваниями почек, включая стеноз почечной артерии), особенно чувствительны к препаратам, действующим на РААС. Назначение подобных препаратов сопровождается у этих пациентов резкой артериальной гипотензией, азотемией, олигурией и реже — острой почечной недостаточностью.

Возможность развития перечисленных эффектов не исключена и при применении АРА II. Резкое снижение артериального давления у пациентов с ишемической кардиопатией, цереброваскулярными заболеваниями ишемического генеза при применении любых антигипертензивных средств может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Проявление реакций повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду наиболее вероятно у пациентов с бронхиальной астмой, аллергическими реакциями в анамнезе, что не исключает появления аллергической симптоматики у прочих пациентов.

При применении тиазидных диуретиков отмечены случаи обострения или появления симптомов застойной себореи.

При применении тиазидных диуретиков отмечались случаи ухудшения течения системной красной волчанки.

Гидрохлоротиазид может вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию острой миопии и вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают в себя: внезапное снижение зрения или боль в глазах, которые проявляются, как правило, в течение нескольких часов или недель от начала терапии гидрохлоротиазидом. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к стойкой потере зрения. Лечение: как можно скорее прекратить приём гидрохлоротиазида. Если внутриглазное давления остаётся неконтролируемым, может потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы является аллергическая реакция на сульфонамиды или бензилпенициллины в анамнезе.

В период лечения препаратом следует соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Спортсмены должны быть информированы о том, что данный препарат содержит гидрохлоротиазид, который может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Гидрохлоротиазид относится к классу S5 «Диуретики и маскирующие агенты» запрещённого списка WADA.

ПРИМЕЧАНИЕ: обнаружение в пробе спортсмена в любое время или в соревновательный период, в зависимости от ситуации, любого количества субстанций, разрешённых к применению при соблюдении порогового уровня концентрации, например: формотерола, сальбутамола, катина, эфедрина, метилэфедрина и псевдоэфедрина, в сочетании с диуретиком или маскирующим агентом, будет считаться неблагоприятным результатом анализа (AAF), если только у спортсмена нет одобренного разрешения на терапевтическое использование (ТИ) этой субстанции в дополнение к разрешению на терапевтическое использование диуретика.

Глоссарий

• АТХ

  C09DA06

• Фармакологические группы

  Диуретики в комбинации с другими препаратами

  Антагонисты рецепторов ангиотензина II (AT₁-подтип) в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

  I15 Вторичная гипертензия

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)