Гидрохлоротиазид + Телмисартан

Hydrochlorothiazide + Telmisartan

Фармакологическое действие

Комбинированный препарат, в состав которого входят: антагонист рецепторов ангиотензина II — телмисартан и тиазидный диуретик — гидрохлоротиазид. Обладает гипотензивным и диуретическим действиями.

Фармакодинамика

Гидрохлоротиазид

Тиазидный диуретик, действует в кортикальном сегменте петли Генле и дистальных отделах почечных канальцев. Тормозит реабсорбцию ионов хлора и натрия (за счёт антагонистического взаимодействия с транспортным ферментом Na+Cl-) и усиливает реабсорбцию ионов кальция (механизм неизвестен). Повышение количества и/или скорости поступления ионов натрия и воды в кортикальный сегмент собирательных трубочек приводит к увеличению секреции и выведения ионов калия и водорода. У больных с нормальной функцией почек увеличение диуреза отмечается после однократного приёма гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг. Увеличение выведения с мочой ионов натрия и хлора и несколько менее выраженное увеличение выведения ионов калия зависят от дозы гидрохлоротиазида. После приёма гидрохлоротиазида внутрь диуретический и натрийуретический эффекты развиваются через 1–2 часа, достигают максимума через 4–6 часов и сохраняются в течение 10–12 часов. Диурез, вызванный тиазидами, сначала приводит к уменьшению объёма циркулирующей крови, сердечного выброса и системного артериального давления. Возможна активация системы ренин-ангиотензин-альдостерон. При длительном применении гидрохлоротиазида поддержание гипотензивного эффекта обеспечивается, вероятно, за счёт уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления. Сердечный выброс возвращается к исходным значениям, сохраняется небольшое уменьшение объёма плазмы и увеличение активности ренина плазмы.

Телмисартан

Специфический АРА II (тип AT1), эффективный при приёме внутрь. Обладает высоким сродством к подтипу AT1-рецепторов ангиотензина II, через которые реализуется действие ангиотензина II. Вытесняет ангиотензин II из связи с рецептором, не обладая действием агониста в отношении этого рецептора. Телмисартан связывается только с подтипом AT1-рецепторов ангиотензина II. Связь носит длительный характер. Не обладает сродством к другим рецепторам, в том числе к AT2-рецептору. Снижает концентрацию альдостерона в крови, не ингибирует ренин в плазме крови и не блокирует ионные каналы. Телмисартан не ингибирует АПФ (кининаза II — фермент, который также разрушает брадикинин). Поэтому усиление вызываемых брадикинином побочных эффектов не ожидается.

У пациентов телмисартан в дозе 80 мг полностью блокирует гипертензивное действие ангиотензина II. Начало гипотензивного действия отмечается в течение 3 часов после первого приёма телмисартана. Действие сохраняется в течение 24 часов и остаётся значимым до 48 часов. Выраженное гипотензивное действие обычно развивается через 4–8 недель после регулярного приёма.

У пациентов с артериальной гипертензией телмисартан снижает сАД и дАД, не оказывая влияния на частоту сердечных сокращений.

В случае резкой отмены телмисартана артериальное давление постепенно возвращается к исходному уровню без развития синдрома отмены.

Фармакокинетика

Совместное применение гидрохлоротиазида и телмисартана не оказывает влияния на фармакокинетику каждого из компонентов препарата.

Гидрохлоротиазид

После приёма внутрь всасывается на 60–80 %. Время достижения максимальной плазменной концентрации составляет 1,5–3 часа. Изменения всасывания под влиянием приёма пищи не имеют клинического значения. В диапазоне терапевтических доз системная биодоступность гидрохлоротиазида примерно пропорциональна величине дозы. При регулярном приёме гидрохлоротиазида его фармакокинетика не изменяется. Гидрохлоротиазид накапливается в эритроцитах. В фазе выведения его концентрация в эритроцитах в 3–9 раз больше, чем в плазме крови. Связывание с белками плазмы крови — 40–70 %. VSS в конечной фазе выведения составляет 3–6 л/кг (что эквивалентно 210–420 л при массе тела 70 кг). Метаболизируется в очень малой степени. Его единственным обнаруженным в следовых количествах метаболитом является 2-амино-4-хлоро-М-бензендисульфонамид. Выведение гидрохлоротиазида из плазмы двухфазно: период полувыведения начальной фазы составляет 2 часа, конечной фазы (через 10–12 часов после приёма) — около 10 часов. У пациентов с нормальной функцией почек выведение осуществляется почти исключительно почками. В целом 50–75 % принятой внутрь дозы выводится с мочой в неизменённом виде.

Телмисартан

Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Абсолютная биодоступность составляет 40–60 % (за счёт эффекта «первого прохождения» через печень). После приёма однократной дозы 80 мг Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1 часа. Интенсивно связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином и кислым альфа1-гликопротеином. Относительно равномерно распределяется в организме (высоко липофилен и легко проникает в ткани), объём распределения составляет 500 л. Метаболизируется в печени путём конъюгирования с глюкуроновой кислотой, образуя стабильный неактивный ацилглюкуронид, который быстро экскретируется с желчью: в фекалиях обнаруживается около 85 % неизменённого телмисартана и 11 % глюкуронида; почечная экскреция не превышает 2 %. Выводится медленно, период полувыведения составляет около 21 часа у мужчин и 31 часа у женщин. Гипотензия развивается через 3 часа после приёма внутрь, сохраняется более 24 часов и стабилизируется в течение 4–8 недельного курсового применения. При прекращении приёма артериальное давление постепенно (в течение нескольких дней) возвращается к исходным значениям без развития «рикошетной» гипертензии.

Показания

Артериальная гипертензия (лечение пациентов, которым показана комбинированная терапия).

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к компонентам комбинации, в том числе к другим производным сульфонамидов;
  • холестаз;
  • выраженная печёночная недостаточность;
  • выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
  • гипокалиемия;
  • гипонатриемия;
  • гиперкальциемия;
  • наследственная непереносимость фруктозы (содержит сорбитол);
  • беременность;
  • лактация (грудное вскармливание);
  • возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

  • Печёночная недостаточность или прогрессирующие заболевания печени (риск развития печёночной комы на фоне электролитных нарушений);
  • двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
  • почечная недостаточность;
  • состояние после трансплантации почек;
  • уменьшение объёма циркулирующей крови (предшествующая терапия диуретиками, диета с ограничением приёма поваренной соли, диарея или рвота);
  • хроническая сердечная недостаточность;
  • аортальный или митральный стеноз;
  • гипертрофическая кардиомиопатия;
  • сахарный диабет;
  • ишемическая болезнь сердца;
  • системная красная волчанка;
  • подагра.

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — D.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения препарата при беременности не проведено.

Терапия АРА II может вызывать нарушения развития плода (нарушение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и развитие осложнений у новорождённого (нарушение функции почек, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Тиазидные диуретики проникают через плацентарный барьер и обнаруживаются в пуповинной крови. Применение диуретиков у беременных не рекомендуется, так как возможно развитие фетальной или неонатальной желтухи, тромбоцитопении и возможно других нежелательных реакций, которые наблюдаются у взрослых.

В период лечения комбинацией гидрохлоротиазида и телмисартана женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если препарат применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение во время беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения препарата в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно выделяется ли телмисартан в человеческое молоко. Исследования выявили выделение телмисартана в молоко лактирующих животных.

Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко. Тиазидные диуретики при их применении в высоких дозах, вызывая интенсивный диурез, могут подавлять лактацию.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Фертильность

В исследованиях на животных влияния телмисартана и гидрохлоротиазида на фертильность не наблюдалось. Исследований влияния на фертильность человека не проводились.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приёма пищи, 1 раз в день.

Таблетки с соотношением телмисартан/гидрохлоротиазид 40/12,5 мг и 80/12,5 мг может назначаться пациентам, у которых применение телмисартана в дозе 40 или мг или гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг не приводит к адекватному контролю артериального давления.

Коррекции дозы при почечной недостаточности лёгкой и средней степени тяжести, а также у пожилых пациентов не требуется. При печёночной недостаточности лёгкой и средней степени тяжести доза не должна превышать 40/12,5 мг в день.

Побочные действия

Со стороны дыхательной системы

Инфекции верхних дыхательных путей (в том числе бронхит, фарингит, синусит), одышка, диспноэ, респираторный дистресс-синдром (включая пневмонию и отёк лёгких).

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Брадикардия, тахикардия, аритмия, выраженное снижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, некротический ангиит (васкулит), боль в груди.

Со стороны центральной нервной системы

Повышенная возбудимость, чувство страха, депрессия, беспокойство, головокружение, обморок, бессонница, неустойчивость при ходьбе, парестезия.

Со стороны пищеварительной системы

Абдоминальные боли, диарея, диспепсия, гастрит, анорексия, снижение аппетита, сиалоаденит, сухость во рту, метеоризм, рвота, запор, панкреатит, нарушение функции печени, желтуха (гепатоцеллюлярная или холестатическая).

Со стороны эндокринной системы

Гипергликемия, глюкозурия, нарушение толерантности к глюкозе.

Со стороны обмена веществ

Гиперхолестеринемия, гиперурикемия, гипо- или гиперкалиемия, гипонатриемия, снижение объёма циркулирующей крови, нарушение электролитного обмена, гиперкальциемия.

Со стороны органов кроветворения

Эозинофилия, анемия в том числе апластическая, гемолитическая), миелодепрессия, лейкопения, нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны мочевыделительной системы

Инфекции мочевыделительной системы, интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, острая почечная недостаточность.

Со стороны опорно-двигательного аппарат

Артралгия, артроз, боль в спине, боль в голенях, миалгия, судорожные подёргивания икроножных мышц (крампи), симптомы подобные тендиниту, мышечная слабость, спазм мышц.

Аллергические реакции

Анафилактические реакции, экзема, эритема, зуд кожи, кожные волчаночноподобные реакции, кожный васкулит, фоточувствительность, кожная сыпь, обострение системная красная волчанка, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отёк, крапивница.

Со стороны органов чувств

Нарушения остроты зрения, нечёткость зрительного восприятия (транзиторная), ксантопсия, вертиго.

Со стороны репродуктивной системы

Снижение потенции.

Лабораторные показатели

Снижение Hb, гиперкреатининемия, повышение активности «печёночных» трансаминаз, гипертриглицеридемия.

Прочие

Гриппоподобный синдром, лихорадка, усиление потоотделения.

Передозировка

Симптомы (телмисартан)

Выраженное снижение артериального давления, тахикардия и/или брадикардия.

Симптомы (гидрохлоротиазид)

Гипокалиемия (спазм мышц, усиление аритмии, вызванной одновременным применением сердечных гликозидов или антиаритмических препаратов), гипохлоремия, дегидратация вследствие массивного диуреза, тошнота, сонливость.

Лечение

Индукция рвоты, промывание желудка, активированный уголь, симптоматическая и поддерживающая терапия, контроль концентрации электролитов и креатинина в сыворотке крови. В случае выраженного снижения артериального давления пациента следует уложить в горизонтальное положение, восполнение потери электролитов, объёма циркулирующей крови.

Телмисартан не удаляется с помощью гемодиализа. Степень удаления гидрохлоротиазида при проведении гемодиализа не установлена.

Взаимодействие

При сочетании Li+ и антагонистов рецепторов ангиотензина II — повышение концентрации Li+ в сыворотке крови и усиление токсических явлений. Применение гидрохлоротиазида снижает клиренс Li +. Необходимо тщательное наблюдение, контроль концентрации Li+ в сыворотке крови.

Гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида компенсируется калийсберегающим эффектом телмисартана. Однако, гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида может усиливаться другими лекарственными средствами, которые приводят к гипокалиемии (в том числе другие диуретики, слабительные препараты, глюкокортикостероиды, адренокортикотропный гормоны, амфотерицин, карбеноксолон, натриевая соль пенициллина G, салициловая кислота и её производные).

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков, препаратов K+, других препаратов, способных повышать содержание K+ в сыворотке крови (в том числе гепарин натрия), K+-содержащие пищевые добавки, могут приводить к гиперкалиемии.

При одновременном приёме с сердечными гликозидами, антиаритмическими и другими препаратами, вызывающими нарушения ритма сердца типа «пируэт», рекомендуется периодический контроль концентрации K+ в плазме крови.

Телмисартан усиливает гипотензивный эффект других антигипертензивных препаратов.

Препарат может повышать концентрацию дигоксина (до 39 %), поэтому может потребоваться контроль концентраций дигоксина в плазме крови. Одновременный приём гидрохлоротиазида с этанолом, барбитуратами, наркотическими анальгетиками — риск развития ортостатической гипотензии; с гипогликемическими средства (как пероральные так и инсулин) — может потребоваться коррекция доз гипогликемических препаратов; с метформином — риск развития лактацидоза, с колестирамином и колестиполом — нарушение всасывание гидрохлоротиазида; с сердечными гликозидами — риск развития гипокалиемии или гипомагниемии (аритмии); с нестероидными противовоспалительными препаратами (в том числе ацетилсалициловая кислота в дозе 0,3 г/сут и более и ингибиторы ЦОГ-2) — снижение диуретического, натрийуретического и антигипертензивного действие гидрохлоротиазида и развитие острой почечной недостаточности у пациентов с обезвоживанием (необходимо скомпенсировать до начала лечения и процессе лечения необходим контроль функции почек); с прессорными аминами (в том числе норэпинефрин — ослабление эффекта прессорных аминов; с недеполяризующими миорелаксантами (в том числе тубокурарин) — усиление действия миорелаксантов; с противоподагрическими — может потребоваться коррекция доз урикозурических средств, поскольку (за счёт гиперурикемии, вызываемой гидрохлоротиазидом); с аллопуринолом — увеличение частоты реакций гиперчувствительности на аллопуринол; с солями Ca2+ — риск развития гиперкальциемии (вследствие уменьшения его экскреции); с бета-адреноблокаторами и диазоксидом — риск усиления гипергликемии; с м-холиноблокаторами (в том числе атропин, бипериден) — увеличение биодоступности гидрохлоротиазида (вследствие снижения моторики желудочно-кишечного тракта).

Препарат может увеличивать риск побочных эффектов амантадина, уменьшать почечную экскрецию цитотоксических препаратов (в том числе циклофосфамида, метотрексата) и усиливать их миелосупрессивное действие.

Особые указания

У пациентов с двухсторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки при использовании препаратов, влияющих на РААС, повышается риск развития выраженного снижения и почечной недостаточности.

Опыта применения препарата у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью или после трансплантации почки не имеется. При лёгкой или средней степени тяжести почечной недостаточности рекомендуется периодическое определение концентрации K+, креатинина в сыворотке крови. Применение тиазидных диуретиков у пациентов с почечной недостаточностью может приводить к азотемии. Рекомендуется периодический контроль функции почек.

У пациентов с уменьшением объёма циркулирующей крови и/или гипонатриемией (вследствие терапии диуретиками, ограничения приёма поваренной соли, диареи или рвоты), может развиться клинически выраженное снижение артериального давления, особенно после приёма первой дозы препарата. Перед началом применения препарата необходима коррекция этих нарушений.

У пациентов с выраженной хронической сердечной недостаточностью, стенозом почечной артерии применение лекарственных средств, влияющих на состояние РААС, может сопровождаться развитием чрезмерного снижения артериального давления, гиперазотемии, олигурии или, в редких случаях, острой почечной недостаточности.

У пациентов с первичным гиперальдостеронизмом антигипертензивные средства, механизм действия которых состоит в угнетении активности РААС, обычно неэффективны. В таких случаях назначение препарата не рекомендуется.

У пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция доз инсулина или пероральных гипогликемических препаратов. Во время проведения терапии тиазидными диуретиками может манифестировать латентная форма сахарного диабета.

В некоторых случаях при применении тиазидных диуретиков возможно развитие гиперурикемии и подагры.

В период лечения необходимо периодический контроль концентрации электролитов в сыворотке крови.

Риск гипокалиемии возрастает у пациентов с циррозом печени, при усиленном диурезе, неадекватном пероральном восполнении электролитов, а также в случае одновременного применения глюкокортикостероидов или адренокортикотропных гормонов.

Телмисартан, входящий в состав препарат, может привести к гиперкалиемии. Хотя при использовании препарата клинически значимая гиперкалиемия не была зарегистрирована, следует принимать во внимание, что к факторам риска её развития относятся почечная и/или сердечная недостаточность и сахарный диабет.

Данных о том, что препарат может уменьшать или предотвращать гипонатриемию, вызываемую диуретическими лекарственными средствами, не имеется. Гипохлоремия обычно незначительно выражена и не требует коррекции.

Гидрохлоротиазид может уменьшать экскрецию Ca2+ и вызывать (при отсутствии известных нарушений метаболизма Ca2+) преходящую и незначительную гиперкальциемию. Более значительная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза. Перед определением функции паращитовидных желёз препарат необходимо отменить.

У пациентов с ишемической болезнью сердца выраженное снижение артериального давления может приводить к инфаркту миокарда или инсульту.

Рекомендуемая суточная доза препарата 40/12,5 или 80/12,5 содержит 169 или 338 мг сорбитола соответственно.

Риск развития аллергических реакций на гидрохлоротиазид повышается у пациентов с аллергическими заболеваниями или бронхиальной астмой в анамнезе.

Имеются сообщения о развитии системной красной волчанки при использовании тиазидных диуретиков.

Препарат может, при необходимости, применяться в комбинации с другими антигипертензивными средствами.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности (в том числе вождение автомобиля), требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (возможность развития головокружения и сонливости при применении антигипертензивных средств).

Телмисартан не обладает тератогенным действием, но оказывает фетотоксическое действие. В случае планирующейся беременности следует заменить препарат на другие препараты, разрешённые к применению во время беременности. В случае установления беременности, следует немедленно прекратить приём препарата.

Во II и III триместре применение препарата может вызывать электролитные нарушения у плода. Сообщалось о развитии неонатальной тромбоцитопении, желтухи (у плода или у новорождённого) в случае приёма матерью тиазидных диуретиков. Не известно, проникает ли телмисартан в грудное молоко, тиазидные диуретики проникают в грудное молоко и могут ингибировать лактацию.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения препаратом следует соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Спортивная медицина

Спортсмены должны быть информированы о том, что данный препарат содержит гидрохлоротиазид, который может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Гидрохлоротиазид относится к классу S5 «Диуретики и маскирующие агенты» запрещённого списка WADA.

⚠ Запрещённые вещества не следует применять для повышения спортивных результатов, поскольку это представляет собой серьёзный риск для здоровья.

ПРИМЕЧАНИЕ: обнаружение в пробе спортсмена в любое время или в соревновательный период, в зависимости от ситуации, любого количества субстанций, разрешённых к применению при соблюдении порогового уровня концентрации, например: формотерола, сальбутамола, катина, эфедрина, метилэфедрина и псевдоэфедрина, в сочетании с диуретиком или маскирующим агентом, будет считаться неблагоприятным результатом анализа (AAF), если только у спортсмена нет одобренного разрешения на терапевтическое использование (ТИ) этой субстанции в дополнение к разрешению на терапевтическое использование диуретика.

Глоссарий

ТерминОписание
WADAВсемирное антидопинговое агентство

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительной информацией о действующем веществе Гидрохлоротиазид + Телмисартан:

Информация о действующем веществе Гидрохлоротиазид + Телмисартан предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Гидрохлоротиазид + Телмисартан, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.