Имипенем + Циластатин + Релебактам

Имипенем + циластатин + релебактам — комбинированный антибактериальный препарат широкого спектра действия.

Имипенем

Имипенем — β-лактамный антибиотик широкого спектра действия, является производным тиенамицина и относится к группе карбапенемов. Подавляет синтез клеточной стенки бактерий и оказывает бактерицидное действие в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных микроорганизмов.

Имипенем — производное тиенамицина, относится к группе карбапенемов.

Имипенем устойчив к разрушению бактериальной β-лактамазой, что делает его эффективным в отношении многих микроорганизмов, таких как Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., Enterobacter spp., которые устойчивы к большинству β-лактамных антибиотиков, а также анаэробов (Bacteroides fragilis). Антибактериальный спектр включает практически все клинически значимые патогенные микроорганизмы.

Активен в отношении следующих микроорганизмов in vitro, а так же in vivo:

• грамотрицательные аэробы: Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., включая Serratia marcescens;
• грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (включая штаммы, образующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, образующие пенициллиназу), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes;
• грамотрицательные анаэробы: Bacteroides spp., включая Bacteroides fragilis, Fusobacterium spp.;
• грамположительные анаэробы: Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Eubacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp.

Имипенем оказывает бактерицидное действие in vitro на следующие микроорганизмы:

• грамположительные аэробы: Bacillus spp., Listeria monocytogenes, Nocardia spp., Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus групп C, G и группы viridans;
• грамотрицательные аэробы: Aeromonas hydrophila, Alcaligenes spp., Capnocytophaga spp., Haemophilus ducreyi, Neisseria gonorrhoeae, включая штаммы, образующие пенициллиназу, Pasteurella spp., Providencia stuartii;
• грамотрицательные анаэробы: Prevotella bivia, Prevotella disiens, Prevotella melaninogenica, Veillonella spp.

Нечувствительны: Enterococcus faecium, метициллин-резистентные Staphylococcus spp., Xanthomonas maltophilia, Pseudomonas cepacia.

In vitro действует синергидно с аминогликозидами в отношении некоторых штаммов Pseudomonasaeruginosa.

Циластатин

Циластатин — ингибитор дегидропептидазы. Используется в качестве специфического фермента-ингибитора, тормозящего метаболизм имипенема в почках и значительно увеличивающего концентрацию неизменённого имипенема в мочевыводящих путях. Циластатин не имеет собственной антибактериальной активности и не угнетает бета-лактамазу бактерий.

Релебактам

Релебактам — ингибитор диазабициклооктан β-лактамазы, предотвращает гидролиз имипенема, позволяя ему оказывать бактерицидное действие.

Фармакокинетические параметры после многократных внутривенных инфузий каждые 6 часов у пациентов с клиренсом креатинина ≥90 мл/мин.

Абсорбция

Распределение

Объём распределения (V_d): имипенем — 24,3 л; циластатин — 13,8 л; релабактам — 19 л.

Связь с белками плазмы: имипенем — 20 %; циластатин — 40 %; релабактам — 22 %.

Биотрансформация

Имипенем метаболизируется в почках дегидропептидазой, что приводит к низкому содержанию имипенема моче. Циластатин, ингибитор дегидропептидазы, эффективно снижает почечный метаболизм, поэтому при одновременном назначении имипенема и циластатина, достигаются адекватные концентрации имипенема в моче для обеспечения антибактериальной активности.

Релебактам метаболизируется минимально.

Элиминация

Период полувыведения (T_½): имипенем — 1 ± 0,5 часа; релабактам — 1,2 ± 0,7 часа.

Около 63 % введённой дозы имипенема и 77 % введённой дозы циластатина выделяются с мочой в виде неизменённом виде. Почечная экскреция имипенема и циластатина включает в себя как клубочковую фильтрацию, так и активную канальцевую секрецию. Свыше 90 % введённой дозы релебактама выделяется с мочой в неизменённом виде. Почечный клиренс релебактама выше, чем скорость клубочковой фильтрации, что позволяет предположить, что в дополнение к клубочковой фильтрации участвует активная канальцевая секреция, составляющая около 30 % от общего клиренса.

Препарат применяется у пациентов возрасте ≥18 лет.

Инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит

Лечение тяжёлых инфекций мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, вызванных следующими чувствительными грамотрицательными микроорганизмами: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella aerogenes, Klebsiella pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa.

Внутрибрюшные инфекции

Лечение тяжёлых осложнений внутрибрюшных инфекции, вызванных следующими чувствительными грамотрицательными микроорганизмами: Bacteroides caccae, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides stercoris, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroidesiformis, Bacteroides vulgatus, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Fusobacterium nucleatum, Klebsiella aerogenes, Klebsiella oxytoca, удалённая мышечная бактерия, Klebsiella aerocususa aerosseausa.

Повышенная чувствительность к имипенему, циластатину или релебактаму.

Беременность.

Применение при беременности

Специальных исследований о возможности применения комбинации Имипенем + Циластатин + Релебактам при беременности не проведено.

Имипенем и циластатин проникают через плаценту.

Применение с осторожностью, по назначению врача, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребёнка.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о возможности применения комбинации Имипенем + Циластатин + Релебактам в период грудного вскармливания не проведено.

Имипенем проникает в небольших количествах в грудное молоко.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

1,25 г (имипенем 500 мг, циластатин 500 мг, релабактам 250 мг) в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 6 часов.

Продолжительность лечения — 4–14 дней.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: флебит (≤2 %).

Со стороны центральной нервной системы: головная боль (4 %).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея (6 %); рвота (3 %); диарея, связанная с Clostridioides difficile (частота не известна).

Со стороны печени: повышение АЛТ (3 %); повышение АСТ (3 %).

Местные реакции: эритема в месте инъекции (≤2 %), боль в месте инфузии (≤2 %).

Прочее: лихорадка (2 %).

Ганцикловир

При одновременном применении комбинации Имипенем + Циластатин + Релебактам и ганцикловира возможно развитие судорог.

Вальпроевая кислота

Совместное использование карбапенемов, в том числе комбинации Имипенем + Циластатин + Релебактам с вальпроевой кислотой может снижать экспозицию вальпроевой кислоты, что может увеличить риск внезапных приступов эпилепсии. Механизм данного взаимодействия неизвестен, данные исследований in vitro и исследований на животных позволяют предположить, что карбапенемы могут ингибировать гидролиз метаболита глюкуронида вальпроевой кислоты (VPA-g) обратно в вальпроевую кислоту, снижая, таким образом, экспозицию вальпроевой кислоты в плазме крови.

Рекомендуется избегать одновременного применения комбинации Имипенем + Циластатин + Релебактам с вальпроевой кислотой. Рекомендуется рассмотреть альтернативные противомикробные средства, если одновременный приём карбапенема необходим — рассмотреть дополнительные противосудорожные препараты.

Пробенецид

Пробенецид может увеличивать плазменную концентрацию имипенема.

Вакцины

Антибиотики могут снижать терапевтический эффект вакцины БЦЖ.

Антибиотики могут снижать терапевтический эффект вакцины против холеры. Рекомендуется избегать вакцинации против холеры в период терапии системными антибиотиками, и в течение 14 дней после применения пероральных или парентеральных антибиотиков.

Антибиотики могут снижать терапевтический эффект вакцины против брюшного тифа.

Циклоспорин

Циклоспорин может усиливать нейротоксическое действие имипенема. Имипенем влиять на увеличение/снижение плазменной концентрации циклоспорина.

Натрия пикосульфат

Антибиотики могут снижать терапевтический эффект натрия пикосульфата.

Необходимо учитывать, что при применении имипенема возможно развитие ложноположительной реакции Кумбса.

Реакции гиперчувствительности

Сообщалось о случаях серьёзных и иногда смертельных реакциях гиперчувствительности (анафилаксии) у пациентов, получающих терапию β-лактамами. Перед началом терапии комбинацией Имипенем + Циластатин + Релебактам следует тщательно изучить предыдущие реакции гиперчувствительности на карбапенемы, пенициллины, цефалоспорины, другие β -лактамы. Если возникает реакция гиперчувствительности на любой компонент комбинации, следует немедленно прекратить терапию препаратом.

Судороги и другие побочные реакции со стороны центральной нервной системы

Нежелательные реакции со стороны центральной нервной системы, такие как судороги, спутанное состояние и миоклоническая активность, были зарегистрированы во время лечения комбинацией Имипенем + Циластатин. О них чаще всего сообщалось у пациентов с сопутствующими нарушениями центральной нервной системы, например, поражениями головного мозга или судорогами в анамнезе и/или нарушенной функцией почек.

При возникновении побочных реакций со стороны центральной нервной системы, включая судороги, пациенты должны пройти неврологическое обследование, чтобы определить, следует ли прекратить приём комбинации Имипенем + Циластатин + Релебактам.

Диарея, вызванная Clostridium difficile

Диарея, вызванная с Clostridium difficile может развиваться на фоне приёма практически всех антибактериальных средств, включая комбинацию Имипенем + Циластатин + Релебактам и может варьироваться по степени тяжести от лёгкой диареи до фатального колита. Лечение антибиотиками изменяет нормальную флору толстой кишки, что приводит к чрезмерному росту Clostridium difficile.

При подозрении на клостридиальный колит, возможно, следует прекратить использование антибактериальных препаратов, не направленных против Clostridium difficile.

Развитие лекарственной устойчивости

Назначение комбинации Имипенем + Циластатин + Релебактам при отсутствии доказанной бактериальной инфекции вряд ли принесёт пользу пациенту и увеличивает риск развития резистентных к препарату штаммов бактерий.

• АТХ

  J01DH56

• Коды МКБ 10

  K65.0 Острый перитонит (в том числе с лапаростомией)

  N10 Острый тубулоинтерстициальный нефрит

  N39.0 Инфекция мочевыводящих путей без установленной локализации

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)