Колистиметат

Колистиметат

лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, инфузий и ингаляций

1 флакон содержит:

Действующее вещество: колистиметат натрия — 1 000 000 ME (80 мг).

Вспомогательные вещества: отсутствуют

Лиофилизат белого или почти белого цвета, в форме пористой массы или её фрагментов разной величины.

При системном применении:

Лечение серьёзных инфекций, вызванных определёнными чувствительными аэробными грамотрицательными микроорганизмами, у взрослых и детей с ограниченным выбором антибактериальной терапии.

При ингаляционном применении:

Хронические инфекции дыхательных путей, вызванные чувствительными к колистиметату натрия грамотрицательными бактериями, в особенности Pseudomonas aeruginosa, при муковисцидозе.

Следует придерживаться официальных рекомендаций по надлежащему применению антибактериальных средств.

• Повышенная чувствительность к колистиметату натрия, колистину или полимиксину B;
• злокачественная миастения (миастения gravis);
• детский возраст до 6 лет (для ингаляционного введения);
• нарушение функции почек у детей до 18 лет (для системного применения).

Общее: нарушение функции почек, нарушение функции печени, порфирия, одновременное применение с потенциально нефротоксическими или нейротоксическими препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), при одновременном применении разных лекарственных форм колистиметата натрия.

Дополнительно для системного применения: гиповолемия, детский возраст до 18 лет.

Дополнительно для ингаляционного применения: кровохарканье, гиперреактивность бронхов (см. раздел «Особые указания»).

Отсутствуют строго контролируемые клинические исследования применения колистиметата натрия у беременных женщин, в связи с чем лекарственный препарат во время беременности следует применять только в случае, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

Колистиметат натрия экскретируется с грудным молоком, поэтому в период применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Препарат вводят внутривенно (болюсно и инфузионно), ингаляционно.

Не вводить интратекально и интравентрикулярно.

При системном применении

Применять колистиметат натрия для лечения пациентов с грамотрицательными аэробными инфекциями при ограниченном выборе антибактериальной терапии следует только после консультации с врачом, имеющим соответствующий опыт лечения инфекционных заболеваний.

Доза и продолжительность терапии должны устанавливаться в зависимости от типа и тяжести инфекции и состояния пациента. Также следует руководствоваться соответствующими клиническими рекомендациями.

Приведённые далее рекомендации по режиму дозирования основываются на результатах фармакокинетического исследования ограниченной популяции пациентов с жизнеугрожающими инфекциями.

Поддерживающая суточная доза препарата для взрослых и подростков составляет 9 млн ME, разделённая на 2–3 введения. Пациентам с жизнеугрожающими инфекциями вводится начальная нагрузочная доза 9 млн ME. Наиболее приемлемый интервал времени для введения первой поддерживающей суточной дозы не установлен. Фармакокинетическое моделирование показывает, что в некоторых случаях пациентам с нормальной функцией почек могут потребоваться нагрузочная и поддерживающая суточные дозы до 12 млн ME. Опыт клинического применения подобных доз, однако, крайне ограничен, и их безопасность не установлена.

Нагрузочная доза применима для пациентов с нормальной и нарушенной функцией почек, включая пациентов, находящихся на заместительной почечной терапии.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек требуется коррекция дозы препарата, но для данной категории пациентов доступно очень мало фармакокинетических данных.

Приведённые далее сведения по коррекции дозы следует рассматривать как рекомендации. Снижение дозировки рекомендовано для пациентов с КК менее 50 мл/мин: Рекомендовано применение два раза в сутки.

Гемодиализ и продолжительная гемодиафильтрация

Колистин удаляется во время обычного гемодиализа и продолжительной вено-венозной гемодиафильтрации (CVVHF, CVVHDF). Доступно чрезвычайно мало данных о фармакокинетике колистиметата натрия у пациентов, находящихся на заместительной почечной терапии. Невозможно дать какие-либо конкретные рекомендации по дозировке. Можно рассмотреть указанные далее режимы.

Гемодиализ

Доза в дни без гемодиализа: 2,25 млн МЕ/сут (2,2–2,3 млн МЕ/сут).

Доза в дни проведения гемодиализа: 3 млн МЕ/сут в день проведения гемодиализа, после проведения сеанса гемодиализа. Рекомендовано введение два раза в сутки.

Вено-венозная гемодиафильтрация (CWHF, CWHDF)

Дозы препарата, как для пациентов с нормальной функцией почек. Рекомендовано применение три раза в сутки.

Нарушение функции печени

Данные о пациентах с нарушением функции печени отсутствуют. Требуется соблюдать осторожность при применении препарата у этой популяции пациентов.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Коррекции дозы у пожилых пациентов с нормальной функцией почек не требуется.

Дети

Доступно чрезвычайно малое количество данных о режиме дозирования у детей. При выборе дозы следует учитывать степень зрелости почек. Дозу рассчитывают на основании сухой массы тела (без учёта жировой ткани).

Дети с массой тела ≤40 кг: доза 75000 — 150000 МЕ/кг/сут, разделённая на три введения.

Для детей с массой тела более 40 кг: применяются дозы, рекомендованные для взрослых и подростков.

Сообщалось о применении доз свыше 150 000 МЕ/кг/сут у детей с муковисцидозом.

Данные в отношении применения или величины нагрузочной дозы у детей с жизнеугрожающими инфекциями отсутствуют. Рекомендации по режиму дозирования у детей с нарушением функции почек отсутствуют.

Внутривенное введение

Препарат можно вводить внутривенно в виде медленной инфузии в течение 30–60 минут. Пациентам с полностью имплантированным устройством венозного доступа препарат можно вводить в виде болюсной инъекции в течение не менее 5 минут в дозе до 2 млн ME в 10 мл растворителя.

Приготовление растворов

Раствор для болюсного введения: для приготовления раствора для болюсного введения содержимое флакона растворяют 0,9 % раствором натрия хлорида или водой для инъекций. Объём раствора не более 10 мл. Порошок растворяется путём лёгкого встряхивания. Сильного взбалтывания следует избегать в связи с избыточным образованием пены.

Раствор для инфузий: для приготовления раствора для инфузии содержимое флакона растворяют сначала 0,9 % раствором натрия хлорида или водой для инъекций. Объём раствора не более 10 мл. Порошок растворяется путём лёгкого встряхивания. Сильного взбалтывания следует избегать в связи с избыточным образованием пены. Затем восстановленный раствор добавляют, как правило, к 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.

Колистиметат натрия подвергается гидролизу в водном растворе до колистина. Приготовление раствора для инъекций, особенно в том случае, когда требуется использование нескольких флаконов, следует выполнять в строго асептических условиях. Гидролиз колистиметата натрия значительно увеличивается после восстановления и разведения до концентрации ниже критической концентрации мицеллообразования, которая составляет около 80000 МЕ/мл. Растворы, имеющие концентрацию ниже указанной, следует немедленно использовать.

Таблица пересчёта доз препарата в различных единицах

Доза колистиметата натрия (CMS) должна рассчитываться и назначаться только в ME.

На этикетке препарата заявлено количество ME на флакон. Доза в разных странах может выражаться в миллиграммах активности основания колистина (мг СВ А).

Представляем таблицу пересчёта дозы CMS. Указанные величины считаются номинальными и приблизительными.

*номинальная концентрация лекарственной субстанции = 12 500 МЕ/мг

При ингаляционном применении:

Рекомендуется ингаляционное применение препарата проводить под наблюдением врачей с соответствующим опытом его применения.

Режим дозирования

Дозировка определяется индивидуально и может быть скорректирована в зависимости от тяжести состояния и клинического ответа.

Применяется ингаляционно, например через небулайзер. Раствор для ингаляций необходимо приготовить непосредственно перед проведением процедуры ингаляции.

Суточная доза препарата для взрослых и детей старше 6 лет составляет от 2 млн ME до 6 млн ME в зависимости от тяжести заболевания. Обычно применяют по 1 млн ME 2 раза в сутки с интервалом в 12 часов. При развитии устойчивости патогена, доза может быть повышена до 3 раз в сутки по 2 млн ME.

Продолжительность санационной терапии при первичной колонизации/инфекции, вызванной Pseudomonas aeroginosa, составляет от 3 недель до 3 месяцев. Временных ограничений продолжительности терапии при хронической инфекции, вызванной Pseudomonas aeroginosa не существует.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Коррекция дозы не требуется. Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Нарушение функции печени

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Коррекция дозы не требуется.

Метод введения

Порядок работы с препаратом

Для использования антибиотиков в виде аэрозоля рекомендуются струйные (компрессорные) или мембранные небулайзеры. При использовании и уходе за небулайзером необходимо следовать инструкциям производителя. Стандартные небулайзеры создают непрерывный аэрозольный поток, поэтому частицы распыляемого колистиметата натрия могут испаряться в окружающую среду. Чтобы избежать этого, рекомендуется пользоваться стандартными небулайзерами в хорошо проветриваемых помещениях.

Применение соответствующих фильтров/клапанов поможет минимизировать испарение колистиметата натрия в атмосферу.

1. Флакон с порошком вскрывается путём удаления алюминиевого колпачка и открыванием резиновой пробки.
2. Содержимое флакона растворяют 0,9 % раствором натрия хлорида или водой для инъекций. Объём раствора должен быть в соответствии с инструкцией производителя небулайзера и, как правило, не более 3 мл для флакона 1000000 ME (80 мг). Порошок растворяется путём лёгкого встряхивания. Сильного взбалтывания следует избегать в связи с избыточным образованием пены.
3. Раствор переливается в небулайзер и применяется путём ингаляций согласно инструкции производителя небулайзера. Процедура ингаляции считается законченной после полного использования раствора.
4. Процедуру ингаляции препарата Колистиметат пациент выполняет в положении сидя или стоя вертикально, в нормальном спокойном состоянии, производя как можно более глубокие вдохи через мундштук небулайзера. Облегчить вдох через рот позволяет использование зажима для носа.
5. После каждого использования мундштук следует промыть и продезинфицировать, при этом следует соблюдать инструкции производителя. У пациентов, получающих такие виды ингаляционной терапии, как бронходилататоры, ингаляционное применение препарата Колистиметат следует проводить непосредственно после их применения, а также после физиотерапевтических процедур на грудной клетке.

Приготовленный раствор препарата Колистиметат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Раствор должен быть свежеприготовленным непосредственно перед ингаляцией. Препарат следует хранить в оригинальной упаковке (флакон в картонной пачке) для защиты содержимого от воздействия света. Содержимое флакона предназначено только для однократного применения, неиспользованный остаток препарата подлежит утилизации.

Системное применение

Наиболее распространёнными побочными реакциями, отмечающимися при системном введении колистиметата натрия, являются нарушения со стороны нервной системы — примерно у 27 % у пациентов с муковисцидозом; нефротоксичность — примерно у 20 % пациентов без муковисцидоза.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: апноэ.

Нарушения со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, такие как сыпь, лекарственная лихорадка.

Нарушения со стороны нервной системы: лицевая парестезии, вертиго, вазомоторная нестабильность.

Нарушения со стороны психики: нарушение речи, спутанность сознания, психозы.

Нарушения со стороны органа зрения: расстройства зрения.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: острая почечная недостаточность.

Общие нарушения и реакции в месте введения: раздражение в месте введения.

Ингаляционное применение

Наиболее распространёнными побочными реакциями, отмечающимися на фоне ингаляции колистиметата натрия, являются кашель и бронхоспазм примерно у 10 % пациентов.

Нежелательные реакции систематизированы в соответствии с Классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):

• Очень часто: ≥1/10
• Часто: ≥1/100 — <1/10
• Нечасто: ≥1/1000 — <1/100
• Редко: ≥1/10000 — <1/1000
• Очень редко: <1/10000
• Частота неизвестна (невозможно определить исходя из доступных данных).

Очень часто:

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхоспазм, одышка, усиление кашля, усиление образования мокроты, мукозит дыхательных путей, фарингит.

Недостаточно данных:

Инфекционные и паразитарные заболевания: кандидоз полости рта, при длительно применении возможна пролиферация резистентных микроорганизмов.

Нарушения со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, такие как сыпь, зуд, ангионевротический отёк.

Нарушения со стороны нервной системы: головокружение, парестезии.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, ощущение жжения языка, неприятные вкусовые ощущения.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: острая почечная недостаточность.

При системном применении

Нейромышечная блокада (мышечная слабость, апноэ, вероятна остановка дыхания); острая почечная недостаточность (уменьшение объема мочеиспускания, увеличение концентрации мочевины в плазме крови и креатинина).

Лечение: поддерживающая терапия. Могут быть применены меры по увеличению скорости выведения колистина, например, диурез маннитолом, пролонгированный гемодиализ или перитонеальный диализ, но их эффективность неизвестна. Специфический антидот отсутствует.

При ингаляционном применении

При ингаляционном применении колистиметата натрия поступление колистиметата натрия в системный кровоток и, следовательно, риск развития интоксикации крайне незначительны. До настоящего времени не отмечалось сообщений о развитии подобных реакций.

Из-за эффектов воздействия колистиметата натрия на высвобождение ацетилхолина, недеполяризирующие миорелаксанты должны использоваться с осторожностью, поскольку их воздействие может пролонгироваться.

При одновременном применении потенциально нейротоксичных препаратов (например, аминогликозиды, цефалоспорины, недеполяризируюшие миорелаксанты), в том числе вводимые внутривенно или внутримышечно, лечение препаратом Колистиметат должно проводиться с осторожностью из-за возможности усиления нейротоксичности.

При одновременном применении потенциально нефротоксичных препаратов (аминогликозиды, цефалоспорины, циклоспорин, петлевые диуретики, в том числе фуросемид, этакриновая кислота и др.) лечение препаратом Колистиметат должно проводиться с осторожностью из-за возможного усиления нефротоксичности.

При одновременном применении препарата Колистиметат со средствами для ингаляционной анестезии (например, галотаном), миорелаксантами центрального и периферического действия и аминогликозидами, возрастает риск блокады нервно-мышечной передачи.

При одновременном применении препарата Колистиметат с другими формами колистиметата натрия может усилиться риск развития побочных реакций.

Исследований взаимодействия in vivo не проводилось. Механизм превращения колистиметата натрия в колистин не установлен. Механизм выведения колистина, включая почечный клиренс, также неизвестен. Исследования in vitro на гепатоцитах человека показали, что ни колистиметат натрия, ни колистин не индуцируют активность изоферментов Р450 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5.

Следует помнить о потенциальном взаимодействии с другими лекарственными препаратами при одновременном применении препарата Колистиметат с препаратами, которые ингибируют или индуцируют метаболизирующие ферменты или препаратами, которые являются субстратами для механизмов почечного транспорта.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении колистиметата натрия при внутривенном введении с нейротоксичными и/или нефротоксичными препаратами. К таким препаратам относятся аминогликозидные антибиотики: гентамицин, амикацин, нетилмицин и тобрамицин.

Несовместимость: приготовленные растворы Колистиметат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Как и при лечении другими антибиотиками, на фоне применения препарата Колистиметат могут появляться штаммы устойчивых микроорганизмов. После отмены и/или замены терапии возможно восстановление эффективности препарата.

Когда это возможно, следует рассмотреть возможность одновременного применения колистиметата натрия, вводимого внутривенно, с другим антибактериальным средством, принимая во внимание сохраняющуюся чувствительность патогенных микроорганизмов. Поскольку сообщалось о развитии резистентности к колистину при его внутривенном введении, в частности, при его применении в качестве монотерапии, следует также рассмотреть возможность одновременного применения с другим антибактериальным средством для предотвращения возникновения резистентности.

Доступно ограниченное количество клинических данных по эффективности и безопасности внутривенного введения колистиметата натрия. Все рекомендованные дозы для подгрупп пациентов основываются на ограниченном количестве данных (клинических и фармакокинетических/фармакодинамических данных). В частности, очень мало данных по безопасности применения высоких доз (>6 млн МЕ/сут) и применению нагрузочных доз, а также безопасности применения у особых групп пациентов (пациенты с нарушением функции почек и дети). Применение колистиметата натрия обосновано только в тех случаях, когда применение других, более часто назначаемых, антибиотиков неэффективно или неприемлемо.

Контроль функции почек следует проводить в начале лечения и регулярно во время лечения у всех пациентов. При системном применении необходима коррекция дозы препарата в зависимости от КК (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с гиповолемией или принимающих потенциально нефротоксичные препараты при системном применении колистиметата натрия повышен риск развития нефротоксичности. По результатам некоторых исследований сообщалось, что развитие нефротоксичности связано с кумулятивной дозой и длительностью лечения. Преимущества длительного курса лечения должны оцениваться относительно потенциального повышенного риска развития нефротоксичности.

Следует соблюдать особую осторожность при применении колистиметата натрия у детей до 1 года, так как у этой группы пациентов ещё не полностью развита функция почек, а влияние неразвитой почечной и метаболической функции на превращение колистиметата натрия в колистин неизвестно.

У пациентов с нарушением функции почек следует тщательно следить за возможностью развития побочных эффектов со стороны нервной системы и регулярно контролировать функцию почек.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, принимающих совместно нефротоксичные препараты, необходимо регулярно мониторировать функцию почек.

Совместное применение нейротоксичных препаратов следует проводить с осторожностью под наблюдением врача.

Высокие концентрации колистиметата натрия в плазме крови, которые могут быть связаны с передозировкой или невозможностью снизить дозу у пациентов с почечной недостаточностью, вызывали, как сообщалось, такие нейротоксические эффекты, как парестезия лица, мышечная слабость, вазомоторная нестабильность, нарушение речи, вертиго, расстройства зрения, спутанное сознание, психозы и апноэ. Для контроля возможного развития парестезии («периоральной парестезии и парестезии конечностей»), которая является симптомом передозировки, необходим регулярный мониторинг.

Сообщалось о случаях остановки дыхания после внутримышечного применения колистиметата натрия. Нарушение функции почек увеличивает риск развития апноэ и нейромышечной блокады после применения колистиметата натрия.

В случае развития аллергической реакции, лечение препаратом следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

После внутривенного введения колистиметат натрия не проникает через гематоэнцефалический барьер в клинически значимой степени.

При порфирии необходимо принимать во внимание то, что применение препарата Колистиметат может усилить клинические проявления этого заболевания, поэтому у таких пациентов колистиметат натрия следует применять с особой осторожностью.

Колит, связанный с приёмом антибиотиков, включая псевдомембранный колит, наблюдается при приёме практически всех противомикробных средств, и может возникнуть после применения колистиметата натрия. Симптомы по степени тяжести могут варьировать от лёгких до угрожающих жизни. Очень важно учитывать этот диагноз у пациентов, у которых развивается диарея в ходе применения или после применения колистиметата натрия. Следует рассмотреть возможность прерывания курса лечения и приёма специфических лекарственных средств для лечения колита, вызванного Clostridium difficile. Запрещено принимать лекарственные средства, которые подавляют перистальтику.

Препарат Колистиметат в качестве ингаляционной монотерапии не следует применять для лечения обострений хронической инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa.

Ингаляционное применение препарата Колистиметат может вызвать острый бронхоспазм у пациентов с повышенной чувствительностью. В связи с этим введение первой дозы препарата Колистиметат для ингаляций следует осуществлять под наблюдением опытного медицинского персонала, имеющего опыт в лечении муковисцидоза, при этом ингаляции должно предшествовать применение бронхолитика, если это входит в режим лечения данного пациента. До и после ингаляции препарата Колистиметат следует измерить объём форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁). Если у пациента, не получающего бронхолитики, имеются признаки медикаментозно обусловленной бронхиальной обструкции, при следующем применении препарата Колистиметат следует повторить пробу (ОФВ₁), добавив бронхолитик.

В случае применения при кровохарканье необходимо учитывать соотношение риска и пользы, так как ингаляции препарата Колистиметат могут усилить кашель.

При проведении ингаляционного лечения дорназой альфа и препаратом Колистиметат необходимо сделать перерыв между ингаляциями.

Препарат Колистиметат может изменить быстроту реакции, например, из-за возможности развития головокружения, спутанности сознания, расстройства зрения, поэтому в период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, нельзя употреблять алкоголь.

Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, инфузий и ингаляций, 1000000 МЕ.

Хранить в защищённом от света месте при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

Тархоминский фармацевтический завод "Польфа", А.О., Польша