Лартруво^®

концентрат для приготовления раствора для инфузий

1 мл препарата содержит:

действующее вещество: оларатумаб — 10 мг;

вспомогательные вещества: глицин — 7,5 мг, L-гистидин — 0,3 мг, L-гистидина гидрохлорид моногидрат — 1,7 мг, маннитол — 13,7 мг, полисорбат 20 — 0,2 мг, натрия хлорид — 2,9 мг, вода для инъекций — до 1 мл.

Прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или слегка жёлтого цвета раствор.

Распространённая саркома мягких тканей в составе комбинированной терапии с доксорубицином у взрослых пациентов, ранее не получавших терапию доксорубицином, и не подлежащих радикальному хирургическому лечению или лучевой терапии.

• Гиперчувствительность к действующему или любому из вспомогательных веществ препарата;
• беременность и период грудного вскармливания;
• почечная и печёночная недостаточность тяжёлой степени тяжести;
• детский возраст до 18 лет.

Женщинам детородного возраста рекомендуется избегать наступления беременности во время терапии оларатумабом. Пациенток следует информировать о потенциальном риске для беременности и плода. Женщинам детородного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время терапии и на протяжении минимум 3 месяцев после введения последней дозы препарата.

Беременность

Данные о применении оларатумаба у беременных женщин отсутствуют. В исследовании токсического эффекта антител к мышиному PDGFR-α на репродуктивную функцию и развитие плода у мышей наблюдались пороки развития плода и костные альтерации (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Ввиду механизма действия (см. раздел «Фармакологические свойства») предполагается потенциальный вред оларатумаба для плода. Применение оларатумаба не рекомендовано во время беременности, а также женщинам детородного возраста, не использующим контрацепцию.

Период грудного вскармливания

Информация относительно проникновения оларатумаба в грудное молоко отсутствует. Так как человеческий IgG проникает в грудное молоко, грудное вскармливание во время терапии оларатумабом и в течение как минимум 3 месяцев после введения последней дозы не рекомендуется.

Фертильность

Данные о влиянии оларатумаба на фертильность человека отсутствуют.

Терапия оларатумабом может быть назначена и проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт в области онкологии. Во время проведения инфузии рекомендуется следить за состоянием пациента для выявления признаков и симптомов инфузионных реакций. Кроме того, необходимо обеспечить доступность соответствующей реанимационной аппаратуры (см. раздел «Особые указания»).

Рекомендуемая доза оларатумаба составляет 15 мг/кг в виде внутривенной инфузии в 1-й и 8-й дни каждого трёхнедельного цикла.

Оларатумаб применяют в комбинации с доксорубицином, продолжительность терапии составляет до 8 циклов. Доксорубицин применяют в 1-й день каждого цикла после инфузии препарата Лартруво^®.

После комбинированной терапии проводят монотерапию оларатумабом пациентам без прогрессирования заболевания.

Длительность терапии

Терапию оларатумабом следует продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

Премедикация

Перед инфузией оларатумаба всем пациентам следует проводить премедикацию блокаторами Н₁-гистаминовых рецепторов (например, дифенгидрамином) и дексаметазоном (или эквивалентным лекарственным препаратом) внутривенно в течение 30–60 минут в 1-й и 8-й дни первого цикла. В ходе последующих циклов необходимо проводить премедикацию с блокаторами Н₁-гистаминовых рецепторов (например, дифенгидрамином) внутривенно за 30- 60 минут до каждой инфузии оларатумаба.

В случае развития у пациентов инфузионной реакции 1 или 2 степени инфузию следует прекратить и ввести парацетамол, блокатор Н₁-гистаминовых рецепторов и дексаметазон (или эквивалентные лекарственные препараты).

Перед проведением каждой последующей инфузии оларатумаба необходимо проводить премедикацию с применением следующих лекарственных препаратов или их аналогов: дифенгидрамина гидрохлорид (внутривенно), парацетамол и дексаметазон.

В случае невозможности внутривенного введения блокаторов Н₁-гистаминовых рецепторов необходимо проводить альтернативную премедикацию (например, препаратом дифенгидрамина гидрохлорид перорально, как минимум, за 90 минут до инфузии оларатумаба).

Рекомендации по коррекции режима дозирования

Рекомендуется обратиться к инструкции по медицинскому применению доксорубицина с целью получения информации о коррекции режима дозирования доксорубицина.

Инфузионные реакции

Действия, рекомендуемые в случае возникновения инфузионных реакций, приведены в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендуемые действия в случае развития инфузионных реакций

* NCICTCAE — National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института онкологии США.

** Если скорость инфузии была снижена на 50 % в случае инфузионных реакций 1 или 2 степени тяжести, все последующие инфузии рекомендуется проводить при сниженной скорости, при этом длительность инфузии не должна превышать 2 часов.

Другие негематологические проявления токсичности

При развитии негематологической токсичности 3 степени и выше, связанной с терапией оларатумабом, рекомендуется прекратить терапию препаратом до тех пор, пока степень токсичности не снизится до ≤ 1 степени или не достигнет уровня, наблюдавшегося до начала терапии. Для последующих инфузий дозу рекомендуется снизить до 12 мг/кг при 3 степени токсичности и до 10 мг/кг при 4 степени токсичности. При повторном развитии токсичности 3 степени, несмотря на снижение дозы, рекомендуется снизить дозу до 10 мг/кг. В случае повторного развития токсичности 4 степени терапию оларатумабом следует немедленно прекратить.

Нейтропения

Пациенты, у которых наблюдается развитие фебрильной нейтропении/инфекции при нейтропении или нейтропения 4 степени в течение более 1 недели, должны прекратить применение оларатумаба до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не будет составлять 1000/мкл или более, после чего следует возобновить терапию оларатумабом при сниженной дозе 12 мг/кг. При повторном развитии фебрильной нейтропении/инфекции при нейтропении или нейтропении 4 степени в течение более 1 недели, несмотря на снижение дозы, дозу рекомендуется снизить до 10 мг/кг.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Данные относительно применения оларатумаба у пациентов старше 75 лет ограничены (см. раздел «Побочное действие»). Особые рекомендации относительно снижения дозы не требуются.

Пациенты с почечной недостаточностью

Исследования применения оларатумаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Согласно данным популяционного анализа фармакокинетики можно предположить, что пациентам с почечной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Данные относительно применения оларатумаба у пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин) отсутствуют (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты с печёночной недостаточностью

Исследования применения оларатумаба у пациентов с печёночной недостаточностью не проводились. Согласно данным популяционного анализа фармакокинетики можно предположить, что пациентам с печёночной недостаточностью лёгкой степени тяжести коррекции дозы не требуется.

Данные относительно применения оларатумаба у пациентов с печёночной недостаточностью средней степени ограничены. Данные относительно применения оларатумаба у пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени отсутствуют (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети и подростки до 18 лет

Безопасность и эффективность оларатумаба при применении у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены, данные отсутствуют.

Приготовление и введение раствора для инфузий

Приготовление раствора для инфузий

Для того чтобы гарантировать стерильность приготовленного инфузионного раствора, необходимо соблюдать асептические условия.

Каждый флакон предназначен для однократного применения. Флакон с препаратом не встряхивать.

Перед разведением необходимо визуально проверить содержимое флакона на наличие механических включений и изменение цвета. Концентрат для приготовления раствора для инфузий должен представлять собой прозрачный или слегка опалесцирующий бесцветный или слегка жёлтого цвета раствор без видимых механических включений. В случае обнаружения механических включений или изменения цвета флакон не следует использовать.

Перед приготовлением раствора для инфузий следует рассчитать необходимую дозу и объём оларатумаба. Флакон препарата содержит 190 мг или 500 мг оларатумаба в виде раствора с концентрацией 10 мг/мл. Для разведения следует использовать только 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций.

В случае использования предварительно заполненных контейнеров для внутривенных инфузий

На основании рассчитанного объёма оларатумаба необходимо удалить соответствующий объём 0,9 % раствора натрия хлорида из предварительно заполненного контейнера для внутривенных инфузий объёмом 250 мл. С соблюдением асептических условий перенести рассчитанный объём оларатумаба в контейнер для внутривенных инфузий. Общий объём содержимого контейнера должен составлять 250 мл. Осторожно перевернуть контейнер для равномерного перемешивания. Раствор для инфузий не замораживать и не встряхивать.

В случае использования пустых контейнеров для внутривенных инфузий

С соблюдением методов асептики перенести рассчитанный объём оларатумаба в пустой контейнер для внутривенных инфузий. Добавить соответствующее количество 0,9 % раствора натрия хлорида, чтобы общий объём в контейнере составлял 250 мл. Осторожно перевернуть контейнер для равномерного перемешивания. Раствор для инфузий не замораживать и не встряхивать.

Введение раствора для инфузий

Вводить раствор рекомендуется с помощью инфузионной помпы в течение 60 минут. При необходимости введения большего объёма раствора пациентам, которым показана более высокая доза, скорость инфузии может быть увеличена, при этом максимальная скорость должна составлять не более 25 мг/мин. Необходимо использовать отдельную систему для инфузий. В конце инфузии систему необходимо промыть 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций.

Неиспользованное количество препарата, оставшееся во флаконе, следует утилизировать, так как препарат не содержит антимикробных консервантов.

Раствор для инфузий Лартруво^®, приготовленный в соответствии с инструкцией, не содержит противомикробных консервантов. С микробиологической точки зрения раствор следует использовать сразу же после приготовления. Если полученный раствор не может быть использован немедленно, его следует хранить не более 24 часов при температуре от 2 до 8 °C и дополнительно не более 8 часов при комнатной температуре ниже 25 °C при условии проведения разведения в контролируемых и валидированных асептических условиях. Срок хранения включает время проведения инфузии.

Наиболее серьёзными (≥3 степени) нежелательными реакциями, наблюдаемыми в ходе клинического исследования 2-й фазы с применением оларатумаба в комбинации с доксорубицином, были нейтропения (54,7 % пациентов) и костно-мышечная боль (7,8 % пациентов).

Наиболее частыми нежелательными реакциями были тошнота, костно-мышечная боль, нейтропения и воспаление слизистой оболочки ротовой полости.

Наиболее частые нежелательные реакции, которые приводили к прекращению терапии, были отмечены у 3 (4,7 %) пациентов. Среди них наиболее частыми были инфузионные реакции (у 3,1 % пациентов) и воспаление слизистой оболочки ротовой полости (у 1,6 % пациентов).

Известные токсические эффекты доксорубицина, наблюдаемые при комбинированной терапии оларатумабом и доксорубицином, включали повышенную утомляемость, анемию, тромбоцитопению и алопецию.

Для получения детальной информации о нежелательных явлениях, связанных с применением доксорубицина, рекомендуется обратиться к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата.

В соответствии с классификацией Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA) нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе клинического исследования 2- й фазы у пациентов, получавших терапию оларатумабом в комбинации с доксорубицином, представлены ниже по системам органов и частоте развития:

Очень частые (≥1/10);

Частые (от ≥1/100 до <1/10);

Нечастые (от ≥1/1000 до <1/100);

Редкие (от ≥1/10000 до <1/1000);

Очень редкие (<1/10000).

Нежелательные реакции в подгруппах по системам органов представлены в порядке снижения их серьёзности.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, лимфопения;

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль;

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, воспаление слизистой оболочки ротовой полости, тошнота, рвота;

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — костно-мышечная боль, включая артралгию, боли в спине, боли в костях, боли в боковой и подвздошной области живота, боли в паху, костно-мышечную боль в груди, другие виды костно-мышечной боли, миалгию, спазмы мышц, боли в шее, боли в конечностях;

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — инфузионные реакции.

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции наблюдались у 12,5 % пациентов, и, в основном, проявлялись в виде озноба, лихорадки и одышки. Тяжёлые инфузионные реакции, включая летальный исход, отмечались у 3,1 % пациентов (см. раздел «Особые указания»), и в основном проявлялись в затруднении дыхания, потере сознания и гипотензии. Все тяжёлые инфузионные реакции наблюдались во время или сразу после первого введения оларатумаба.

Нейтропения

В клиническом исследовании 2-й фазы частота нейтропении в группе пациентов, получавших комбинированную терапию оларатумабом и доксорубицином, составила 59,4 % (все степени тяжести) и 54,7 % (3 степень тяжести). В группе пациентов, получавших монотерапию доксорубицином, частота составила 38,5 % (все степени тяжести) и 33,8 % (3 степень тяжести). Частота фебрильной нейтропении составляла 12,5 % в случае комбинированной терапии, и 13,8 % — в случае монотерапии доксорубицином.

Костно-мышечная боль

В клиническом исследовании 2-й фазы частота костно-мышечной боли в группе пациентов, получавших комбинированную терапию оларатумабом и доксорубицином, составляла 64,1 % (все степени тяжести) и 7,8 % (3 степень тяжести). В группе пациентов, получавших монотерапию доксорубицином, частота составляла 24,6 % (все степени тяжести) и 1,5 % (3 степень тяжести). У большинства пациентов боль была обусловлена онкологическим заболеванием, или метастазами, или предшествующими заболеваниями, или сопутствующими заболеваниями. Большинство явлений было зарегистрировано в время первых четырёх циклов терапии. Боль могла продолжаться от нескольких дней до 200 дней. У некоторых пациентов наблюдалась рецидивирующая боль. Боль не усиливалась с течением времени или при повторном появлении.

Кардиотоксичность

У двух групп пациентов, участвовавших в исследовании, не было выявлено клинически значимых различий в проявлении кардиотоксичности, связанной с применением доксорубицина. Частота сердечной аритмии была схожа: 15,6 % в экспериментальной группе (комбинированная терапия оларатумабом и доксорубицином) и 15,4 % в контрольной группе (монотерапия доксорубицином). Частота случаев дисфункции сердца, возникшей во время лечения, была сопоставимой: 7,8 % в экспериментальной группе и 6,2 % в контрольной группе.

Геморрагические явления

В исследовании 2-й фазы частота возникновения геморрагических явлений, связанных с применением любого из исследуемых препаратов, составляла 3,1 % в каждой группе пациентов. Все явления были 1–2 степени тяжести, и были обусловлены множественными факторами. В ходе программы клинической разработки оларатумаба сообщалось о трёх случаях токсичности ≥3 степени тяжести, включая один с летальным исходом.

Токсические явления у пациентов пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста отмечалась более высокая частота нежелательных реакций ≥3 степени тяжести, нежелательных реакций, приводящих к прекращению терапии, и случаев гематологической токсичности по сравнению с общей популяцией исследования (см. раздел «Способ применения и дозы»). Частота прекращения терапии была сопоставима при обоих вариантах терапии для всех возрастных групп.

Случаев передозировки препарата Лартруво^® в ходе клинических исследований не наблюдалось. Препарат вводили во время проведения исследования 1-й фазы в дозе до 20 мг/кг в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла, при этом максимально переносимая доза достигнута не была.

В случае передозировки следует проводить симптоматическую терапию. Антидоты Лартруво^® неизвестны.

В исследовании лекарственных взаимодействий у пациентов, получавших оларатумаб и доксорубицин, какие-либо фармакокинетические взаимодействия выявлены не были.

Иные исследования взаимодействия оларатумаба с лекарственными препаратами, традиционно применяемыми для сопутствующего лечения онкологических пациентов, в том числе с саркомой мягких тканей (например, противорвотные препараты, анальгетики, противодиарейные средства, пероральные контрацептивы), не проводились.

Моноклональные антитела не метаболизируются с участием изоферментов системы цитохрома P450 или иных изоферментов, поэтому ожидается, что ингибирование или индуцирование упомянутых изоферментов посредством приёма сопутствующих лекарственных препаратов не оказывает влияние на фармакокинетику оларатумаба. И наоборот, оларатумаб не оказывает влияние на фармакокинетику сопутствующих препаратов.

Иммунизация живыми или живыми аттенуированными вакцинами у пациентов с ослабленным после химиотерапии иммунитетом (в том числе после терапии доксорубицином) может привести к развитию серьёзных или летальных инфекционных заболеваний. Следует избегать вакцинации у пациентов, получающих терапию оларатумабом в комбинации с доксорубицином.

Инфузионные реакции

В ходе клинических исследований оларатумаба сообщалось об инфузионных реакциях, включающих анафилактические реакции. Большинство реакций было зарегистрировано во время или после первой инфузии оларатумаба.

Симптомы инфузионных реакций включали гиперемию, затруднение дыхания, бронхоспазм или лихорадку/озноб, а в некоторых случаях тяжёлую гипотензию, анафилактический шок или остановку сердца. Тяжёлые инфузионные реакции могут возникать вне зависимости от премедикации.

Во время проведения инфузии необходимо следить за состоянием пациента для выявления признаков и симптомов инфузионных реакций, при этом необходимо обеспечить доступность реанимационной аппаратуры.

Рекомендуемые действия в случае развития инфузионных реакций 1 или 2 степени тяжести приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Пациентам, у которых ранее наблюдались инфузионные реакции 1 или 2 степени тяжести, рекомендуется проводить премедикацию с применением следующих лекарственных препаратов или их аналогов: дифенгидрамина гидрохлорид внутривенно, парацетамол и дексаметазон. При возникновении инфузионных реакций 3 или 4 степени тяжести терапию оларатумабом следует немедленно и полностью прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

Нейтропения

Существует риск развития нейтропении у пациентов, получающих терапию оларатумабом в комбинации с доксорубицином (см. раздел «Побочное действие»). В 1-й и 8-й дни каждого цикла перед введением оларатумаба следует проверять число нейтрофилов. Во время терапии оларатумабом в комбинации с доксорубицином необходимо контролировать число нейтрофилов, а также проводить сопутствующую терапию (например, антибиотиками или гранулоцитарным колониестимулируюшим фактором, G-CSF) в соответствии со стандартами лечения. Коррекция дозы в случае нейтропении представлена в разделе «Способ применения и дозы».

Геморрагические явления

Существует риск развития геморрагических явлений у пациентов, получающих терапию оларатумабом в комбинации с доксорубицином (см. раздел «Побочное действие»). В 1-й и 8-й дни каждого цикла перед введением оларатумаба следует проверять число тромбоцитов. Необходимо контролировать показатели свёртываемости крови у пациентов, имеющих предрасположенность к кровотечениям (например, принимающих антикоагулянты). В исследовании оларатумаба в комбинации с липосомальным доксорубицином был зарегистрирован один случай летального исхода в результате внутричерепного кровотечения у пациента после падения во время терапии.

Пациенты, ранее получавшие антрациклиновые антибиотики

Риск развития кардиотоксичности возрастает при кумуляции дозы антрациклиновых антибиотиков, к которым относится доксорубицин.

Данные относительно применения комбинированной терапии оларатумабом и доксорубицином у пациентов, ранее получавших терапию антрациклиновыми антибиотиками (в том числе доксорубицином), отсутствуют.

Пациенты на бессолевой диете

Каждый флакон с 19 мл препарата содержит 22 мг натрия, каждый флакон с 50 мл препарата содержит 57 мг натрия. Пациентам на бессолевой диете следует принимать данную информацию к сведению.

Кардиотоксичность

Доксорубицин может вызывать кардиотоксичность. Риск токсичности возрастает при кумуляции дозы. Риск развития кардиотоксичности выше у пациентов, имеющих в анамнезе кардиомиопатию, ранее получавших лучевую терапию на область средостения или имеющих в анамнезе кардиологические заболевания.

С целью минимизации кардиотоксичности, связанной с доксорубицином, следует предусмотреть соответствующие меры кардиопротекции, такие как определение фракции выброса левого желудочка, например, методом эхокардиографии или равновесной изотопной вентрикулографии, мониторинг методом ЭКГ и/или применение кардиопротекторов для всех пациентов до начала и во время терапии.

Рекомендуется обратиться к инструкции по медицинскому применению доксорубицина с целью получения рекомендаций по мониторингу сердечной функции.

В клиническом исследовании 2-й фазы пациенты двух групп лечения, получившие 5 или более циклов лечения доксорубицином, дополнительно получали дексразоксан до каждого введения доксорубицина, начиная с пятого цикла терапии и далее с целью минимизации риска кардиотоксичности, связанной с применением доксорубицина (см. раздел «Побочное действие» и «Фармакологические свойства»).

Печёночная недостаточность

Поскольку доксорубицин быстро метаболизируется и выводится преимущественно желчевыводящей системой, токсичность доксорубицина увеличивается у пациентов с печёночной недостаточностью.

Рекомендуется обратиться к инструкции по медицинскому применению доксорубицина с целью получения рекомендаций по соответствующему мониторингу функции печени и коррекции дозы у пациентов с печёночной недостаточностью.

Оларатумаб может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Поскольку препарат часто вызывает повышенную утомляемость, пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 10 мг/мл.

В защищённом от света месте, при температуре от 2 до 8 °C.

Приготовленный раствор хранить не более 24 часов при температуре от 2 до 8 °C и дополнительно не более 12 часов при комнатной температуре ниже 25 °C.

Не замораживать и не встряхивать.

Хранить в местах, недоступных для детей.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

• Фармакотерапевтическая группа

  Противоопухолевое средство - антитела моноклональные

• Действующее вещество

  Оларатумаб