Ласмидитан

Ласмидитан — антимигреневое средство, агонист рецептора серотонина 5-HT_1F.

Механизм действия

Ласмидитан обладает высоким сродством к рецептору 5-HT_1F. Ласмидитан, по-видимому, оказывает свой терапевтический эффект при лечении мигрени посредством агонистических эффектов на рецептор 5-HT_1F, однако точный механизм действия неизвестен.

Доклинические токсикологические исследования на мышах не выявили признаков канцерогенеза, мутагенеза или нарушения фертильности при концентрациях в плазме, значительно превышающих концентрации, наблюдаемые у людей.

Всасывание

После перорального приёма ласмидитан быстро абсорбируется с TC_max (время достижения максимальной концентрации в плазме крови) порядка 1,8 часа. У пациентов с мигренью абсорбция или фармакокинетика ласмидитана не отличались во время приступа мигрени по сравнению межприступным периодом.

Совместный приём ласмидитана с пищей с высоким содержанием жиров повышал C_max (максимальная плазменная концентрация) и AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») для ласмидитана на 22 % и 19 % соответственно и увеличивал TC_max на 1 час.

Распределение

Связывание ласмидитана с белками плазмы крови человека составляет 55–60 %.

Выведение

Период полувыведения (T_½) ласмидитана составляет приблизительно 5,7 ч. При ежедневном приёме накопление ласмидитана не наблюдалось. Почечная экскреция — незначительный путь клиренса ласмидитана.

Биотрансформация

Ласмидитан подвергается печёночному и внепеченочному метаболизму, главным образом, ферментами не-CYP. Следующие ферменты не участвуют в метаболизме ласмидитана: МАО-А, МАО-В, флавинмонооксигеназа 3, редуктаза CYP450, ксантиноксидаза, алкогольдегидрогеназа, альдегиддегидрогеназа и альдо-кеторедуктазы. Ласмидитан также метаболизируется до М7 (окисление в пиперидиновом кольце) и М18 (комбинация путей М7 и М8). Эти метаболиты считаются фармакологически неактивными.

Экскреция

Выявление неизменённого ласмидитана в моче было низким и составляло приблизительно 3 % от введённой дозы. Метаболит S-M8 составлял примерно 66 % дозы в моче.

Лечение мигрени с или без ауры у взрослых.

Гиперчувствительность к ласмидитану.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения ласмидитана при беременности не проведено.

Наличие активной мигрени в период беременности не влияет на течение самой беременности и развитие плода, однако повышает риск преэклампсии и гестационной артериальной гипертензии.

Экспериментальные исследования, проведённые на животных, при введении ласмидитана во время органогенеза выявили увеличение частоты аномалий развития плода, повышение смертности эмбриона и потомства, снижение массы тела плода, при воздействии на беременных животных в дозах эквивалентных меньшему (кролики) и большему (крысы) значению относительно максимально рекомендованных для человека.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения ласмидитана в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли ласмидитан с грудным человеческим молоком.

Экспериментальные исследования показали выделение ласмидитана в молоко лактирующих животных (крысы).

У пациентов с лёгкой и средней степенью тяжести печёночной недостаточности (класс A и B по классификации Чайлд-Пью) — коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) — не рекомендуется.

Лёгкая, умеренная или тяжёлая почечная недостаточность — коррекция дозы не требуется.

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Как правило, начальная доза в нижней части диапазона доз для пожилых пациентов.

Головокружение возникало чаще у пациентов в возрасте старше 65 лет (19 % против 2 % в группе плацебо) по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет (14 % против 3 % в группе плацебо).

Более значительное повышение систолического артериального давления также наблюдалось у пациентов в возрасте >65 лет по сравнению с лицами в возрасте <65 лет.

Перорально (внутрь).

50 мг, 100 мг или 200 мг в сутки. Не следует принимать более одной дозы в сутки.

Безопасность лечения в среднем >4 приступов мигрени за 30 дней не установлена.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Очень часто — головокружение (9–17 %).

Часто — парестезия (3–9 %), седация (6–7 %), усталость (4–6 %), тошнота и/или рвота (3–4 %), мышечная слабость (1–2 %), <2 % — нарушение координации, зрительное нарушение, сердцебиение, беспокойство, тремор, бессонница, аномальные сновидения, мышечные спазмы, дискомфорт в конечностях, когнитивные изменения, эйфорическое настроение, дискомфорт в груди, речевые аномалии, одышка, галлюцинации.

Постмаркетинговые данные

Чувство жара или холода.

Злоупотребление

В терапевтических дозах ласмидитан вызывал побочные эффекты в виде эйфории и галлюцинаций в большей степени, чем плацебо. Однако эти события происходили с низкой частотой (около 1 % пациентов).

Зависимость

Физическая абстиненция не наблюдалась у здоровых добровольцев после резкого прекращения приёма ласмидитана.

Препараты, угнетающие ЦНС

Совместный приём ласмидитана с алкоголем или другими ЦНС-депрессантами не был изучен в ходе клинических исследований. Поскольку ласмидитан может вызывать седативный эффект, а также другие когнитивные и/или психоневрологические побочные реакции, ласмидитан следует использовать с осторожностью в сочетании с алкоголем или другими препаратами, угнетающими ЦНС.

Серотонинергические препараты

Совместный приём ласмидитана с препаратами, повышающими уровень серотонина, например, ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина, трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО, тразодон, декстрометорфан), препараты на основе зверобоя, могут повышать риск развития серотонинового синдрома.

Препараты для снижения сердечного ритма

Ласмидитан может вызывать снижение частоты сердечных сокращений. Совместный приём 200 мг ласмидитана с пропранололом снижал частоту сердечных сокращений дополнительно на 5 ударов в минуту по сравнению с группой пропранолола. Ласмидитан следует использовать с осторожностью у пациентов, принимающих сопутствующие препараты, которые снижают частоту сердечных сокращений.

Белки множественной лекарственной резистентности

Ласмидитан ингибирует P-gp и BCRP in vitro. Следует избегать одновременного использования ласмидитана и лекарственных средств, которые являются субстратами P-gp или BCRP.

Серотониновый синдром

В клинических испытаниях проявления серотонинового синдрома были зарегистрированы у пациентов, получавших ласмидитан. Серотониновый синдром может также возникать при совместном приёме ласмидитана с серотонинергическими лекарственными средствами. Симптомы серотонинового синдрома могут включать в себя изменения психического статуса (возбуждение, галлюцинации, кома), вегетативную нестабильность (тахикардия, лабильное АД, гипертермия), нервно-мышечные проявления (гиперрефлексия, нарушение координации) и/или желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота, диарея). Манифестация симптомов обычно происходит в течение нескольких минут или часов после приёма серотонинергического препарата. Прекратите приём ласмидитан при подозрении на развитие серотонинового синдрома.

Головная боль от чрезмерного использования лекарств

Злоупотребление лекарственными средствами от острой мигрени (например, эрготаминами, триптанами, опиоидами или комбинацией этих препаратов в течение 10 или более дней в месяц) может привести к обострению головной боли — головной боли при чрезмерном употреблении лекарств. Головная боль от чрезмерного употребления препаратов может проявляться как ежедневные головные боли, подобные мигрени, или как заметное увеличение частоты приступов мигрени. Детоксикация пациентов, включая отмену чрезмерно потребляемых лекарств и лечение абстинентного синдрома (который часто включает временное ухудшение головной боли), может быть необходимым средством избавления от данного типа головной боли.

Условия хранения

При комнатной температуре.

Ласмидитан может привести к значительному нарушению способности управлять автомобилем. В ходе исследований приём ласмидитана в дозе 50 мг, 100 мг или 200 мг значительно ухудшало способность водителя управлять автомобилем. Кроме того, сообщалось о развитии выраженной сонливости через 8 часов после однократного приёма ласмидитана по сравнению с плацебо. Пациенты, принимающие ласмидитан, должны избегать потенциально опасных видов деятельности, включая вождение автомобиля, в течение не менее 8 часов после каждого приёма ласмидитана.

• АТХ

  N02CC08

• Коды МКБ 10

  G43 Мигрень

  G43.0 Мигрень без ауры [простая мигрень]

  G43.1 Мигрень с аурой [классическая мигрень]

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)