Лефамулин

Лефамулин — полусинтетический антибиотик класса плевромутилинов. Ингибирует синтез бактериального белка посредством взаимодействий (водородные связи, гидрофобные взаимодействия и силы Ван-дер-Ваальса) с A- и P-сайтами пептидилтрансферазного центра в домене V 23-й рибосомальной РНК субъединицы 50S. Связывающий карман бактериальной рибосомы закрывается вокруг ядра мутилина для индуцированной подгонки, которая препятствует правильному расположению трансферной РНК.

AUC_0–24 h и C_max лефамулина у пациентов с внебольничной пневмонией были соответственно на 73 % и 30 % выше, по сравнению со здоровыми добровольцами.

Фармакокинетические параметры лефамулина приведены в таблице.

Всасывание

Биодоступность лефамулина в таблетках составляет приблизительно 25 %, пиковая концентрация лефамулина в плазме крови при введении здоровым добровольцам достигается через 0,88–2 часа.

Эффект приёма пищи

При приёме лефамулина внутрь с пищей снижение C_max составило 22,9 % [90 % ДИ: 12,2; 32,3], а снижение AUC_0–inf — 18,43 % [90 % CI: 11,7; 24,7].

Распределение

Связывание лефамулина с белками плазмы крови в диапазоне от 94,8 % при 2,35 мкг/мл до 97,1 % при 0,25 мкг/мл.

Средний объём распределения (V_d) лефамулина при внутривенном введении у пациентов с внебольничной пневмонией составляет 86,1 л (34,2–153 л).

Выведение

Общий клиренс лефамулина при в/в введении у пациентов с внебольничной пневмонией составляет 11,9 л/ч (2,94–30,0 л/ч).

Средний период полувыведения лефамулина у пациентов с внебольничной пневмонией составляет приблизительно 8 часов (3–20 ч).

Метаболизм

Лефамулин в основном метаболизируется с помощью CYP3A4.

Экскреция

У здоровых взрослых добровольцев средний % общей радиоактивности, выделяемой с калом составил 77,3 % (4,2–9,1 % в неизменном виде) при внутривенном введении, а при приёме внутрь — 88,5 % (от 7,8 % до 24,8 % в неизменном виде); в моче — 15,5 % (9,6–14,1 % в неизменном виде) и 5,3 % (без изменений, не определено) соответственно.

Лечение внебольничной бактериальной пневмонией у взрослых, вызванной следующими чувствительными к лефамулину микроорганизмами: Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные изоляты), Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae.

Повышенная чувствительность к лефамулину, препаратам класса плевромутилина; беременность; грудное вскармливание.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения лефамулина при беременности у человека не проведено.

Исследования на животных выявили признаки повреждения плода. У животных лефамулин проникал через плаценту и был обнаружен в тканях плода.

Женщины репродуктивного потенциала должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения лефамулином и в течение как минимум 2-х дней после приёма последней дозы лефамулина.

Применение лефамулина у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения лефамулина в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли лефамулин в человеческое грудное молоко. Экспериментальные исследования показали выделение лефамулина в молоко лактирующих животных. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Лефамулин противопоказан при кормлении грудью, возобновить кормление можно через 2 дня после приёма последней дозы лефамулина.

Рекомендуемая доза лефамулина составляет 150 мг каждые 12 часов путём внутривенной инфузии в течение 60 минут курсом 5–7 суток, либо 600 мг перорально каждые 12 часов в течение 5 суток.

Побочные реакции, отмечавшиеся у ≥2 % пациентов, получавших лефамулин:

• реакции в месте введения;
• повышение уровня печёночных ферментов;
• тошнота;
• гипокалиемия;
• бессонница;
• головная боль.

Влияние других лекарственных средств на лефамулин

Сильные и умеренные индукторы CYP3A или P-Gp

Совместное использование лефамулина в любой форме с сильными индукторами CYP3A4 или P-gp снижает AUC и C_max лефамулина, что может сказаться на эффективности терапии. Избегайте одновременного использования лефамулина с сильными и умеренными индукторами CYP3A4 или P-gp, если только выгода от совместного приёма не перевешивает риски.

Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A или P-Gp

Совместное использование лефамулина в таблетках с сильными ингибиторами CYP3A или P-gp повышает AUC лефамулина, что может увеличить риск развития побочных реакций лефамулина. Избегайте одновременного использования таблеток лефамулина с сильными ингибиторами CYP3A или P-gp.

Влияние лефамулина на другие лекарственные средства

Субстраты CYP3A4

Совместное использование лефамулина в таблетках с субстратами CYP3A4 увеличивает AUC и C_max субстратов CYP3A4, что может увеличить риск развитиянарушений сердечной проводимости. Одновременное применение лефамулина в таблеткахс субстратами CYP3A, которые пролонгируют интервал QT, противопоказано. Совместное использование лефамулина в таблетках с субстратами CYP3A4 требует тщательного мониторинга побочных эффектов этих препаратов (например, алпразолам, дилтиазем, верапамил, симвастатин, варденафил).

Одновременный приём лефамулина в инъекциях с субстратами CYP3A4 не влияет на экспозицию субстратов CYP3A4.

Лекарственные средства, пролонгирующие интервал QT

Потенциал фармакодинамического взаимодействия, приводящего у пролонгации интервала QT между лефамулином и другими лекарственными средствами, влияющими на сердечную проводимость, неизвестен. Избегайте одновременного использования всех форм лефамулина с такими лекарственными средствами (например, антиаритмическими препаратами класса IA и III, антипсихотическими препаратами, эритромицином, моксифлоксацином, трициклическими антидепрессантами).

Псевдомембранозный колит

Энтероколит, вызванный Clostridium difficile, встречается при назначении различных антибиотиков, включая лефамулин, степень тяжести которого может варьировать от лёгкой диареи до фатального колита. Лечение антибиотиками изменяет нормальную флору толстой кишки, что приводит к чрезмерному росту Clostridium difficile.

Clostridium difficile продуцирует токсины A и B, которые способствуют развитию псевдомембранозного колита. Изоляты Clostridium difficile, продуцирующие токсины, вызывают повышенную заболеваемость и смертность, поскольку эти инфекции могут быть невосприимчивыми к антимикробной терапии и могут потребовать проведения колэктомии. Псевдомембранозный колит должен рассматриваться у всех пациентов, у которых наблюдается диарея после применения антибактериальных препаратов. Сообщается, что энтероколит, вызванный Clostridium difficile, может развиваться через два месяца после введения антибактериальных средств.

Развитие лекарственной устойчивости

Назначение лефамулина при отсутствии доказанной бактериальной инфекции вряд ли принесёт пользу пациенту и увеличит риск развития резистентных штаммов бактерий.

Условия хранения

Лефамулин для инъекций следует хранить при температуре от 2 до 8 °C.

• АТХ

  J01XX12

• Фармакологическая группа

  Прочие антибиотики

• Код МКБ 10

  J18.9 Пневмония неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)