Лейкеран®
, таблеткиРегистрационный номер
Торговое наименование
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
таблетки покрытые оболочкой
Состав
1 таблетка препарата содержит:
| Компоненты | Содержание |
| (мг/таблетка) | |
| Действующее вещество: | |
| Хлорамбуцил | 2,1 |
| Вспомогательные вещества: | |
| Лактоза безводная | 67,65 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 29 |
| Кремний коллоидный безводный | 0,25 |
| Кислота стеариновая | 1 |
| Опадрай® коричневый | 3 |
| YS-1-16655-A | |
| Гипромеллоза | 1,8 |
| Титана диоксид | 0,21 |
| Макрогол (ПЭГ 400) | 0,24 |
| Железа оксида жёлтого | 0,6 |
| Железа оксида красного | 0.16 |
Примечания:
1. Данная лекарственная форма содержит 5 % избыток действующего вещества.
2. Вода и 96 % этанол в соотношении 50 : 50 (объём/объём), использующиеся в процессе производства на стадии нанесения плёночной оболочки, удаляются и в готовом продукте не содержатся.
Описание
Коричневые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, на одной стороне которых выгравирована надпись “L”, а на другой стороне “GX EG3”
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Хлорамбуцил относится к ароматическим производным азотистого иприта и действует как бифункциональный алкилирующий агент. Помимо влияния на репликацию ДНК, хлорамбуцил вызывает апоптоз клеток путём накопления цитозольного белка р53 с последующей активацией промотора апоптоза (Вах — Вс12 ассоциированный X протеин).
Цитотоксическое действие хлорамбуцила обусловлено как самим хлорамбуцилом, так и его основным метаболитом — ипритом фенилуксусной кислоты.
Механизм развития устойчивости:
Показано, что устойчивость к азотистым ипритам формируется вследствие нарушений переноса этих веществ и их производных с помощью различных белков, обуславливающих множественную резистентность, нарушений кинетики образования поперечных связей ДНК, вызываемых этими веществами, изменений в процессе апоптоза и нарушений процессов репарации ДНК. Хлорамбуцил не является субстратом белка множественной резистентности 1 (БМР1 или АВСС1), но его конъюгаты с глутатионом являются субстратами белков БМР1 (АВСС1) и БМР2 (АВСС2).
Фармакокинетика
Всасывание:
Хлорамбуцил хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта посредством пассивной диффузии и в течение 15–30 минут после приёма достигает системного кровотока. Биодоступность хлорамбуцила после однократного приёма 10–200 мг внутрь составляет примерно от 70 до 100 %. Максимальные плазменные концентрации (492 ± 160 нг/мл) достигаются через 0,25-2 ч после приёма. Индивидуальный разброс фармакокинетических показателей хлорамбуцила в плазме после приёма препарата внутрь в дозах от 15 до 70 мг оказался относительно небольшим (двукратный разброс значений у отдельных пациентов и 2-4-кратный разброс показателя AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время») между пациентами), что согласуется с быстрым и прогнозируемым процессом всасывания хлорамбуцила.
Всасывание хлорамбуцила снижается при приёме его после еды. Приём пищи повышает среднее время достижения максимальной концентрации Сmax более чем на 100 %, снижает максимальную концентрацию в плазме более чем на 50 % и уменьшает среднюю AUC(0-∞) примерно на 27 %.
Распределение:
Объём распределения хлорамбуцила составляет около 0,14-0,24 л/кг. Хлорамбуцил ковалентно связывается с белками плазмы, в основном с альбумином (98 %), а также ковалентно связывается с эритроцитами.
Метаболизм:
Хлорамбуцил активно метаболизируется в печени путём монодихлорэтилирования и бета-окисления с образованием иприта фе- нилуксусной кислоты (ИФК) в качестве основного метаболита, обладающего алкилирующей активностью. Хлорамбуцил и ИФК in vivo разрушаются с образованием моно- и ди-гидроксипроизводных. Кроме того, хлорамбуцил реагирует с глутатионом, в результате чего образуются моно- и ди- глутатионовые конъюгаты хлорамбуцила. После назначения внутрь хлорамбуцила в дозе примерно 0,2 мг/кг в плазме некоторых пациентов ИФК обнаруживался уже через 15 минут, а концентрация в плазме, скорректированная по средней дозе (Сmах), составила 306 ± 73 нг/мл и определялась в течение от 1 до 3 часов.
Выведение:
Период полувыведения в терминальной фазе составил 1,3-1,5 часа для хлорамбуцила и примерно 1,8 часа для ИФК. Степень почечной экскреции хлорамбуцила и ИФК очень низкая; в течение 24 часов выводится почками менее 1 % введённой дозы каждого из этих веществ, а остальная часть дозы выводится в основном в форме моно- и ди-гидроксипроизводных.
Показания
- Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина)
- злокачественные лимфомы (в том числе лимфосаркома)
- хронический лимфолейкоз
- макроглобулинемии Вальденстрема
Противопоказания
- повышенная чувствительность к любому компоненту данного препарата;
- беременность и период кормления грудью
С осторожностью
(необходимо сопоставить риск и пользу) — угнетение функции костного мозга (выраженные лейкопения, тромбоцитопения и анемия); ветряная оспа (в настоящее время или недавно перенесённая), опоясывающий герпес, острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой и бактериальной природы, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, подагра (в анамнезе), нефроуролитиаз уратный, травма головы (в анамнезе), эпилепсия (в анамнезе), тяжёлые заболевания печени и почек.
Способ применения и дозы
Препарат Лейкеран обычно является одним из компонентов комбинированной терапии, в связи с чем при выборе доз и режима дозирования препарата следует обращаться к специальной литературе. Препарат принимается внутрь. Лейкеран следует принимать ежедневно за час до еды или через 3 часа после еды. Таблетки не следует делить на части.
Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина).
В виде монотерапии для паллиативного лечения распространённой формы заболевания препарат Лейкеран применяют обычно в дозе 0,2 мг/кг массы тела в сутки в течение 4–8 недель.
Неходжкинские лимфомы.Хронический лимфолейкоз.
Начальная доза препарата Лейкеран составляет 0,15 мг/кг массы тела в сутки до тех пор, пока общее число лейкоцитов крови не снизится до 10000/мкл. Через 4 недели после окончания первого курса терапии лечние можно возобновить в поддерживающей дозе 0,1 мг/кг массы тела в сутки. Макроглобулинемия Вальдепстрема Препарат Лейкеран является препаратом выбора. Начальная доза составляет 6–12 мг/сутки ежедневно, а после развития лейкопении рекомендуется перейти на поддерживающую терапию в дозе 2-8 мг/сутки ежедневно в течение неограниченного периода времени.
Особые группы пациентов Дети
Препарат Лейкеран можно применять для лечения лимфогранулематоза (болезнь Ходжкина) и неходжкинских лимфом у детей, используя те же схемы, что и у взрослых.
При лимфоцитарной инфильтрации костного мозга или в случае гипоплазии костного мозга суточная доза препарата Лейкеран не должна превышать 0,1 мг/кг массы тела. Пациенты с нарушением функции почек Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек. Пациенты с нарушением функции печени При нарушении функции печени необходимо тщательно наблюдать за развитием у пациентов токсических эффектов. Так как хлорамбуцил метаболизируется в основном в печени, при тяжёлых нарушениях функции печени требуется снижение дозы препарата Лейкеран. Однако нет достаточных данных о применении препарата у данной группы пациентов, позволяющих предложить конкретные рекомендации по коррекции дозы.Побочное действие
Определение частоты: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), иногда (от > 1/1000 до <1/100) редко (от >1/10000 до <1/1000), крайне редко (<1 /10000).
Со стороны системы кроветворения: очень часто — лейкопения (обратима, если приём препарата прекращён своевременно), тромбоцитопения, лимфопения, нейтропения, снижение содержания гемоглобина; крайне редко — необратимое угнетение функции костного мозга.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота, рвота, диарея, изъязвления слизистой оболочки полости рта; редко — гепатотоксическое действие токсико- аллергического генеза (гепатонекроз или цирроз, холестаз, желтуха).
Со стороны дыхательной системы: крайне редко — интерстициальный фиброз лёгких (при длительном приёме хлорамбуцила), интерстициальная пневмония.
Аллергические реакции: иногда — кожная сыпь; редко — уртикароподобная сыпь, ангионевротический отёк; крайне редко — мультиформная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Со стороны нервной системы: часто — судороги у детей с нефротическим синдромом; редко — локальные и/или генерализованные судороги у детей и взрослых, получающих хлорамбуцил в терапевтических дозах ежедневно или курсы высокодозной пульс-терапии; крайне редко — неуверенность при ходьбе, тремор, мышечные подергивания, периферическая нейропатия, парезы, возбуждение, спутанность сознания, выраженная слабость, тревожность, галлюцинации.
Со стороны мочевыделительной системы: крайне редко — асептический цистит.
Прочие: лекарственная гипертермия, гиперурикемия или нефропатия, обусловленная повышенным образованием мочевой кислоты (результат быстрого распада клеток), нарушение менструального цикла, вторичная аменорея, азооспермия, вторичная малигнизацияПередозировка
Симптомы: обратимая панцитопения, повышенная возбудимость, атаксия, повторные эпилептоидные припадки типа grand mal. Специфический антидот не известен. Лечебные мероприятия: немедленное промывание желудка, мониторинг и поддержание жизненно важных функций организма, тщательный контроль анализов крови и общие поддерживающие мероприятия, в том числе переливание крови или её компонентов по показаниям. Диализ не эффективен.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
При одновременном применении с лекарственными средствами, угнетающими кроветворение, возможно усиление миелотоксичности.
При одновременном применении с противоподагрическими средствами требуется коррекция доз последних (хлорамбуцил может повышать концентрацию мочевой кислоты в крови).
Трициклические антидепрессанты, а также галоперидол, мапротилин, ингибиторы мо- ноаминооксидазы, производные фенотиази- на или тиоксантена могут снижать порог судорожной готовности и повышать риск возникновения судорожных припадков.
Препараты, интенсивно связывающиеся с белками плазмы, повышают токсичность хлорамбуцила (конкуренция на уровне связывания с белками плазмы).
При применении с инактивированными вирусными вакцинами наблюдалось снижение выработки антител в ответ на введение вакцины. При применении с живыми вирусными вакцинами наблюдалась интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител. Аналоги пуриновых нуклеозидов (флу-дарабин, пентостатин, кладрибин) повышали цитотоксичность хлорамбуцила в исследованиях in vitro, однако клиническое значение этих данных не определено.
Особые указания
Лейкеран является цитотоксическим средством, которое следует применять только под контролем врача, имеющего опыт применения подобных препаратов.
При неповреждённой наружной оболочке соприкосновение таблеток Лейкерана с кожей безвредно. Деление таблеток запрещено. При использовании таблеток Лейкерана следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов.
Поскольку Лейкеран может вызывать необратимое угнетение функции костного мозга, во время лечения необходимо систематически (не менее 2–3 раз в неделю) производить общий анализ крови с подсчётом форменных элементов периферической крови. При применении в терапевтических дозах Лейкеран угнетает выработку лимфоцитов и в меньшей степени влияет на количество нейтрофилов и тромбоцитов, а также на уровень гемоглобина.
Нет необходимости прекращать приём Лейкерана при первых признаках снижения количества нейтрофилов, однако следует помнить, что снижение количества нейтрофилов может продолжаться в течение 10 и более дней после приёма последней дозы. Пациентам, ранее лечившимся цитостатическими препаратами или подвергавшимся лучевой терапии, Лейкеран назначают не ранее, чем через 1,5–2 месяца после окончания предыдущего лечения, при условии отсутствия выраженной лейкопении, тромбоцитопении и анемии.Дети с нефротическим синдромом, пациенты, получающие высокодозную пульс-терапию Лейкераном, а также пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением врача в течение курса лечения Лейкераном, поскольку у них может быть повышен риск развития судорог. Больные с нарушениями выделительной функции почек должны находится под тщательным наблюдением, так как у них может развиться более выраженная миелосупрессия, связанная с азотемией.
При повышении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови рекомендуется применение средств, защелачивающих мочу. Развитие нефропатии можно предотвратить путём адекватного потребления жидкости или назначением аллопуринола при необходимости.
Больным с тяжёлыми нарушениями функции печени следует назначать меньшие дозы.
Так как использование алкилирующих средств ассоциировано со значительным повышением частоты развития острого лейкоза, при назначении хлорамбуцила необходимо сопоставлять риск возникновения острого лейкоза с потенциальным терапевтическим эффектом данного препарата.
Пациентам детородного возраста следует использовать надёжные методы контрацепции.
Форма выпуска
Таблетки покрытые оболочкой по 2 мг.
По 25 таблеток во флаконах тёмного стекла, запаянных мембраной и укупоренных навинчивающейся крышкой с устройством против вскрытия детьми. По одному флакону с инструкцией по применению в картонной пачке.
Хранение
При температуре 2 — 8 °C в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года. Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Производитель
Excella, GmbH, Германия
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Лейкеран: