Мапротилин

Мапротилин — тетрациклический антидепрессант из группы дибензобицикло-октадиенов, неселективный ингибитор обратного захвата моноаминов, который также проявляет терапевтические свойства, присущие трициклическим антидепрессантам.

Оказывает анксиолитическое, седативное, антигистаминное, а также адрено- и холиноблокирующее действие.

Механизм действия мапротилина связан с выраженным ингибирующим влиянием на обратный захват норадреналина пресинаптическими нейронами коры головного мозга при крайне незначительном ингибировании обратного захвата серотонина. Мапротилин имеет слабо или умеренно выраженное сродство к центральным α₁-адренорецепторам; оказывает существенное ингибирующее действие на гистаминовые H₁-рецепторы и умеренное м-холиноблокирующее действие.

При длительном применении препарата в его механизме действия также может иметь значение изменения функционального состояния нейроэндокринной системы (гормон роста, мелатонин, эндорфинергическая система) и/или системы нейромедиаторов (норадреналин, серотонин, гамма-аминомасляная кислота).

Абсорбция

При приёме внутрь мапротилин медленно, но полностью всасывается. Средняя величина абсолютной биодоступности составляет 66–70 %. После однократного приёма внутрь в дозе 50 мг максимальная плазменная концентрация (C_max) мапротилина составляет 48–150 нмоль/л (13–47 нг/мл) и достигается в пределах 8 часов.

При повторном применении препарата внутрь или внутривенно в дозе 150 мг в сутки равновесная концентрация мапротилина в крови достигается на второй неделе лечения и составляет 320–1 270 нмоль/л (100–400 нг/мл), независимо от того, применяется ли вся суточная доза за один приём или раздельно в 3 приёма. Значения равновесной концентрации находятся в линейной зависимости от величины дозы препарата, хотя у отдельных пациентов они в значительной степени варьируют.

Распределение

Соотношение между распределением препарата в крови и плазме равно 1,7. Среднее значение кажущегося объёма распределения (V_d) составляет 23–27 л/кг. Связывание с белками плазмы — 88–89 %, независимо от возраста пациента и характера заболевания. Концентрация в спинномозговой жидкости составляет примерно 2–13 % от таковой в сыворотке.

Биотрансформация

Мапротилин в значительной степени метаболизируется, только 2–4 % дозы выводится с мочой в неизменённом виде. Основной метаболит — дисметилпроизводное — фармакологически активен. Несколько второстепенных метаболитов образуются за счёт гидроксилирования и/или метоксилирования; выводятся с мочой в виде конъюгатов.

Выведение

Период полувыведения (T_½) составляет в среднем 43–45 часов. Среднее значение общего клиренса варьирует от 510 до 570 мл/мин. После применения однократной дозы выведение активного вещества происходит в течение 21 дня: ⅔ дозы выводится с мочой (в неизменённом виде или в виде конъюгатов) и около ⅓ — с калом.

Для мапротилина характерно дозозависимое изменение фармакокинетических параметров в диапазоне 25–150 мг.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Для пациентов пожилого возраста характерно повышение плазменной концентрации мапротилина в результате ослабления активности метаболизма мапротилина и снижения почечной функции. У пациентов данной категории (старше 60 лет), по сравнению с пациентами молодого возраста, при применении одной и той же дозы препарата равновесные концентрации активного вещества в крови выше, кажущийся период полувыведения продолжительнее; поэтому суточная доза должна быть уменьшена в 2 раза. У пациентов с нарушением функции почек лёгкой и средней степени тяжести при сохранной функции печени не требуется коррекция дозы мапротилина. Выведение метаболитов почками уменьшается, но это компенсируется увеличением выведения с желчью. Половые и этнические различия не влияют на обмен мапротилина, однако возможны индивидуальные различия, связанные с генетическими особенностями метаболизма.

Депрессии — эндогенные и инволюционные депрессии; психогенные, реактивные и невротические депрессии, астеническая депрессия; соматогенные депрессии; маскированные депрессии; менопаузальная (климактерическая) депрессия.

Другие депрессивные нарушения настроения, характеризующиеся тревогой, дисфорией или раздражительностью; состояние апатии (особенно в пожилом возрасте); психосоматические или соматические проявления у пациентов с депрессией и/или при наличии тревоги, страха.

Повышенная чувствительность к мапротилину; перекрёстная повышенная чувствительность к трициклическим антидепрессантам; заболевания, сопровождающиеся судорожным синдромом или сниженным порогом судорожной готовности (например, повреждения головного мозга различной этиологии, алкоголизм); острая стадия инфаркта миокарда и нарушения внутрисердечной проводимости (включая врожденный синдром удлинённого QT интервала); выраженные нарушения функции печени или почек; закрытоугольная глаукома, задержка оттока мочи (например, вследствие заболеваний предстательной железы); одновременное лечение ингибиторами моноаминооксидазы (МАО), а также в течение 14 дней после их отмены; дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу); острое отравление алкоголем, снотворными или психотропными средствами; кормление грудью; возраст до 18 лет.

Нарушения мочеиспускания, стойкий запор, повышенное внутриглазное давление, заболевания сердечно-сосудистой системы (в том числе перенесённый инфаркт миокарда, аритмия и/или ишемическая болезнь сердца), беременность.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения мапротилина при беременности не проведено.

Исследования на животных не выявили признаков нарушения фертильности или плода.

Не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

С целью предупреждения развития у новорождённого таких симптомов, как одышка, летаргия, раздражительность, тахикардия, выраженное снижение артериального давления, судороги, нервное возбуждение и гипотермия, мапротилин следует отменить, по крайней мере, за 7 недель до предполагаемого дня родов (при условии, что состояние пациентки это позволяет).

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения мапротилина в период грудного вскармливания не проведено.

Мапротилин проникает в грудное молоко.

Рекомендуется прекратить грудное вскармливание в случае применения препарата.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний и лекарственной формы.

Разовая доза для приёма внутрь составляет 25–75 мг, кратность применения — 1–3 раза в сутки. Пациентам пожилого возраста — по 10 мг 3 раза в сутки; при необходимости разовую дозу постепенно увеличивают до 25 мг. При внутривенном струйном введении суточная доза составляет 25–50 мг; при внутривенном капельном введении суточная доза — 25–150 мг.

Максимальные суточные дозы: при приёме внутрь амбулаторно — 150 мг, в условиях стационара — 225 мг.

Со стороны нервной системы

Потеря способности к адекватной эмоциональной реакции, головная боль, головокружение, мелкоразмашистый тремор, миоклонус, эпилептические припадки, атаксия, дизартрия, слабость, парестезии, нечёткость зрительного восприятия, парез аккомодации, снижение слуха, повышенная утомляемость, вялость, сонливость, нарушения сна, возбуждение, тревожность, «кошмарные» сновидения, спутанность сознания, делириозный психоз, галлюцинации, гипоманиакальные и маниакальные состояния, нарушения вкусовых ощущений.

Со стороны пищеварительной системы

Сухость во рту, тошнота, рвота, запоры, повышение активности «печёночных» трансаминаз, гепатит (с желтухой и без желтухи), диарея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмии, нарушения внутрижелудочковой проводимости сердца, сердцебиение, повышение артериального давления, обморочные состояния.

Аллергические реакции

Кожная сыпь, крапивница (в ряде случаев с лихорадкой), острый васкулит, зуд, пурпура, фотосенсибилизация, отёки (локальные или генерализованные), аллергический альвеолит (с сопутствующей эозинофилией или без эозинофилии).

Со стороны эндокринной системы

Редко — гинекомастия, галакторея.

Лабораторные показатели

Лейкопения, агранулоцитоз, эозинофилия.

Прочие

Прибавка массы тела, сексуальные отклонения, припухлость тестикул, облысение, стоматит, кариес зубов.

Антихолинергические эффекты

Сухость во рту, нечёткость зрительного восприятия, парез аккомодации, задержка мочи, запоры, ощущение жара.

Проявляется угнетением или возбуждением центральной нервной системы.

Симптомы

Сонливость, беспокойство, атаксия, судороги, ступор, кома, возбуждение, усиление рефлексов, мышечная ригидность, хореоатетоз; тахикардия, аритмии, артериальная гипотензия, нарушения проводимости, кардиальный шок, сердечная недостаточность, в редких случаях — остановка сердца; угнетение дыхания, цианоз, рвота, лихорадка, мидриаз, усиление потоотделения, олигурия, анурия. Симптомы передозировки развиваются приблизительно через 4 часа, достигают максимума через 24 часа и могут сохраняться в течение 4–6 суток.

Лечение

Симптоматическая терапия (специфического антидота нет). Введение физостигмина противопоказано из-за повышения риска возникновения судорог. Гемодиализ не эффективен. При угнетении дыхания следует немедленно проводить искусственное дыхание. При возникновении сосудистого коллапса следует вводить плазмозаменители. При развитии сердечной недостаточности — проводить капельную инфузию допамином или добутамином. При аритмии, развившейся на фоне метаболического ацидоза и низкой концентрации калия в сыворотке крови, эффективным является внутривенное введение натрия гидрокарбоната и солей калия. При появлении судорог эффективен диазепам.

Противопоказанные взаимодействия

Мапротилин противопоказан в течение 14 дней после отмены ингибиторов моноаминооксидазы (МАО), в связи с возможным риском выраженных лекарственных взаимодействий, ведущих к развитию гиперпирексии, тремора, генерализованных клонических судорог, делирия, возможного летального исхода. Такому же правилу следуют в том случае, если ингибиторы МАО назначаются после предшествующей терапии мапротилином.

Нерекомендованные лекарственные взаимодействия

Антиаритмические средства, которые являются мощными ингибиторами изофермента CYP2D6, к примеру, хинидин и пропафенон, не следует принимать в комбинации с мапротилином. М-холиноблокирующее действие хинидина может быть синергично действию мапротилина, и его выраженность зависит от доз этих препаратов.

Мапротилин может потенцировать действие лекарственных средств, обладающих м-холиноблокирующими свойствами (например, производными фенотиазина, антипаркинсонических препаратов, атропина, биперидена, блокаторов H₂-гистаминовых рецепторов), на зрачок глаза, центральную нервную систему, кишечник и мочевой пузырь.

Совместное применение мапротилина с производными сульфонилмочевины для приёма внутрь или с инсулином может потенцировать их гипогликемическое действие. У больных сахарным диабетом необходимо проводить регулярный контроль концентрации глюкозы в крови как в начале терапии мапротилином, так и по её окончании.

Пациентов, принимающих мапротилин, следует предупреждать о том, что их реакция на алкоголь, барбитураты и другие средства, обладающие угнетающим влиянием на центральную нервную систему, может оказаться более выраженной. Необходимо соблюдать осторожность при совместном назначении мапротилина и лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, из-за повышенного риска возникновения желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию и полиморфную желудочковую аритмию типа «пируэт» (torse de points), особенно у пациентов с факторами риска.

Возможные лекарственные взаимодействия

Одновременное применение мапротилина с селективными ингибиторами обратного нейронального захвата серотонина, которые являются ингибиторами изофермента CYP2D6, такими как флуоксетин или флувоксамин, который также ингибирует изоферменты CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9 и CYP1A2, пароксетин, сертралин или циталопрам, может привести к значительному повышению концентрации мапротилина в крови и к развитию соответствующих нежелательных явлений. Вследствие длительного периода полувыведения флуоксетина и флувоксамина этот эффект может сохраняться длительно. В таких случаях может потребоваться коррекция дозы препаратов.

Одновременное применение мапротилина и бензодиазепинов может приводить к усилению седативного действия.

Взаимодействия, приводящие к усилению терапевтического действия мапротилина

При приёме мапротилина в комбинации с ингибиторами изофермента CYP2D6 у пациентов с фенотипом быстрого ацетилятора дебризохина возможно увеличение концентрации мапротилина до 3,5 раз (то есть проявление фенотипа медленного ацетилятора дебризохина).

Показано, что блокатор H₂-гистаминовых рецепторов циметидин (ингибитор микросомальных ферментов печени P450, включая изоферменты CYP2D6 и CYP3A4) ингибирует метаболизм некоторых трициклических антидепрессантов, что приводит к повышению их концентрации в крови и увеличению частоты нежелательных явлений (сухость во рту, нарушения зрения). Несмотря на отсутствие данных о взаимодействии циметидина с мапротилином, нельзя исключать необходимость снижения дозы мапротилина в случае их одновременного применения.

Одновременное применение мапротилина с антипсихотическими средствами (например, производными фенотиазина, рисперидоном) может привести к повышению концентрации мапротилина в плазме, снижению порога судорожной готовности и развитию судорог. Совместное применение мапротилина с ингибитором изофермента CYP2D6 тиоридазином может приводить к развитию тяжёлых аритмий, при этом может понадобиться изменение дозы. При одновременном применении мапротилина с антипсихотическими препаратами может потребоваться коррекция доз обоих препаратов.

Метилфенидат может приводить к повышению концентрации трициклических антидепрессантов в плазме крови и усилению их действия, в связи с чем может возникнуть необходимость в коррекции дозы обоих препаратов.

При применении мапротилина вместе пероральным тербинафином (противогрибковый препарат, мощный ингибитор изофермента CYP2D6) может отмечаться повышение концентрации мапротилина в плазме крови, требующее коррекции дозы мапротилина. Взаимодействия, приводящие к ослаблению терапевтического действия мапротилина.

Мапротилин метаболизируется преимущественно изоферментом CYP2D6 и в некоторой степени изоферментом CYP1A2. Эффекта индукции в отношении изофермента CYP2D6 не выявлено, однако одновременное применение мапротилина с веществами, индуцирующими изофермент CYP1А2, может привести к увеличению образования десметилмапротилина и снижению эффективности мапротилина. При приёме мапротилина в комбинации с индукторами микросомальных ферментов печени, особенно метаболизирующих трициклические антидепрессанты, таких как изоферменты CYP3A4, CYP2C19, и/или CYP1A2 (напр., рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), может потребоваться коррекция дозы мапротилина.

Взаимодействия, влияющие на другие лекарственные препараты

Нет доказательств способности мапротилина ингибировать метаболизм антикоагулянтов, таких как варфарин, активный S-энантиомер которого метаболизируется изоферментом CYP2C9, однако рекомендуется тщательно контролировать содержание протромбина в плазме при указанной комбинации.

Мапротилин может потенцировать сердечно-сосудистые эффекты симпатомиметических средств, таких как эпинефрин, норэпинефрин, изопреналин, эфедрин и фенилэфрин, входящих в состав капель в нос или местных анестетиков (например, использующихся в стоматологии). В таких ситуациях требуется внимательное наблюдение за больным (контроль артериального давления, сердечного ритма) и тщательный подбор дозы препаратов.

Одновременное применение мапротилина с β-адреноблокаторами, которые являются ингибиторами изофермента CYP2D6, такими как пропранолол, может привести к увеличению концентрации мапротилина в плазме. В таких случаях рекомендуется контролировать концентрацию мапротилина в плазме, и при необходимости корректировать дозу. Мапротилин может снижать (или даже полностью блокировать) антигипертензивное действие лекарственных средств с адреноблокирующим и свойствами, как гуанетидин, бетанидин, резерпин, клонидин и метилдопа. У пациентов, принимающих мапротилин, для лечения артериальной гипертензии следует применять лекарственные средства других классов (например, диуретики, вазодилататоры или β-адреноблокаторы, не подвергающиеся выраженной биотрансформации). Внезапная отмена мапротилина может привести к выраженному снижению артериального давления.

Применять строго по назначению и под наблюдением врача.

Следует соблюдать осторожность при терапии мапротилином больных тиреотоксикозом, особенно если они получают терапию гормональными средствами (существует возможность усиления кардиальных побочных действий).

Пациентам с неустойчивым артериальным давлением (как в сторону повышения, так и в сторону понижения) необходим регулярный контроль артериального давления.

У больных шизофренией во время терапии трициклическими антидепрессантами иногда наблюдаются приступы психозов.

Следует проявлять особую осторожность при сопутствующем назначении препаратов, снижающих эпилептический порог, а также при прерывании сопутствующей терапии лекарственными средствами группы бензодиазепинов.

Следует избегать комбинированной терапии с ингибиторами МАО.

Ввиду существующей опасности развития лейкопении во время лечения (особенно в первые месяцы или при появлении высокой температуры и боли в горле), необходимо регулярно определять число лейкоцитов крови.

Пациентам, принимающим мапротилин, следует воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстрых психических и двигательных реакций.

• АТХ

  N06AA21

• Фармакологическая группа

  Антидепрессанты

• Коды МКБ 10

  F06 Другие психические расстройства, обусловленные повреждением и дисфункцией головного мозга или соматической болезнью

  F06.3 Органические расстройства настроения [аффективные]

  F31 Биполярное аффективное расстройство

  F32 Депрессивный эпизод

  F33 Рекуррентное депрессивное расстройство

  F40 Фобические тревожные расстройства

  F41.2 Смешанное тревожное и депрессивное расстройство

  N95.1 Менопауза и климактерическое состояние у женщины

  R45.3 Деморализация и апатия

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)