Миртазапин + Тизанидин

Миртазапин + Тизанидин — комбинированный препарат, суммирующий эффект которого обусловлен входящими в его состав компонентами.

Миртазапин — антидепрессант тетрациклической структуры. Усиливает центральную адренергическую и серотонинергическую передачу. Блокирует серотониновые 5-HT₂- и 5-HT₃-рецепторы, в связи с этим усиление серотонинергической передачи реализуется только через серотониновые 5-HT₁-рецепторы. В проявлении антидепрессивной активности участвуют оба пространственных энантиомера: S(+)-энантиомер блокирует α₂-адренорецепторы и серотониновые 5- HT₂-рецепторы. Умеренно блокирует гистаминовые H₁-рецепторы, оказывает седативное действие.

Мало влияет на α₁-адренорецепторы и холинорецепторы; в терапевтических дозах не оказывает существенного влияния на сердечно-сосудистую систему.

В клинических условиях проявляются также анксиолитические и снотворные свойства, поэтому миртазапин наиболее эффективен при тревожных депрессиях разного генеза. Благодаря умеренному седативному действию в процессе лечения не актуализирует суицидальные мысли. Антидепрессивный эффект проявляется через 1–2 недели лечения.

Тизанидин — миорелаксант центрального действия. Стимулирует пресинаптические α₂-адренорецепторы спинного мозга, подавляя высвобождение медиаторных аминокислот, которые стимулируют рецепторы к N-метил-D-аспартату (NMDA рецепторы), что приводит к угнетению полисинаптической передачи возбуждения в спинном мозге, осуществляющей регуляцию тонуса скелетной мускулатуры. Поскольку именно этот механизм отвечает за избыточный мышечный тонус, то при его подавлении мышечный тонус снижается.

Снижает ригидность мышц при пассивных движениях, вследствие чего снижается сопротивление пассивным движениям и увеличивается объём активных движений; уменьшает клонические судороги и спазмы, а также увеличивает силу сокращений произвольного характера скелетных мышц.

Миртазапин

После перорального приёма препарата миртазапин быстро всасывается (биодоступность 50 %), достигая максимальной концентрации в плазме крови приблизительно через 2 ч. Около 85 % миртазапина связывается с белками плазмы. Средний период полувыведения составляет от 20 до 40 ч (редко до 65 ч). Более короткий период полувыведения наблюдается у молодых людей. Равновесная концентрация достигается через 3–4 дня, и в дальнейшем она не меняется. В рекомендуемом диапазоне доз фармакокинетические показатели миртазапина имеют линейную зависимость от введённой дозы препарата. Приём пищи не оказывает влияния на фармакокинетику препарата.

Миртазапин активно метаболизируется и выводится с мочой и калом в течение нескольких дней. Основными путями его метаболизма в организме являются деметилирование и окисление с последующей конъюгацией. Изоферменты цитохрома P450 (CYP2D6 и CYP1A2) участвуют в образовании 8-гидроксиметаболита миртазапина, в то время как изофермент CYP3A4, предположительно, определяет образование N-деметилированных и N-окислённых метаболитов. Деметилмиртазапин фармакологически активен.

Клиренс миртазапина снижается при почечной или печёночной недостаточности.

Тизанидин

Абсорбция

При приёме внутрь тизанидин всасывается быстро и почти полностью. Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) составляет около 1 часа после его приёма. По причине выраженного метаболизма среднее значение биодоступности составляет около 34 %.

Максимальная концентрация в плазме (C_max) тизанидина составляет 12,3 и 15,6 нг/мл после его однократного и многократного приёма в дозе 4 мг соответственно.

Распределение

Среднее значение объёма распределения (V_d) — 2,6 л/кг. Связь с белками плазмы составляет 30 %. В диапазоне доз от 4 до 20 мг фармакокинетика имеет линейный характер. Учитывая низкую межиндивидуальную вариабельность фармакокинетических параметров (в частности, C_max и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время»)), при приёме тизанидина внутрь можно надёжно прогнозировать значения его концентрации в плазме крови.

Биотрансформация

Тизанидин метаболизируется быстро и в значительной степени в печени (около 95 %) с образованием неактивных метаболитов. In vitro было показано, что тизанидин в основном метаболизируется изоферментом CYP1А2.

Элиминация

Среднее значение периода полувыведения (T_½) тизанидина из системы кровотока составляет 2–4 часа. Тизанидин выводится преимущественно почками (приблизительно 70 % дозы) в виде метаболитов, на долю неизменённого вещества приходится около 4,5 %.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

У больных с почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤25 мл/мин) средняя C_max тизанидина в плазме в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев, а его конечный T_½ достигает 14 часов, что приводит к увеличенной (примерно в 6 раз) системной биодоступности тизанидина (измеренной по AUC).

Нарушение функции печени

Специфических исследований у данной категории больных проведено не было. Так как тизанидин интенсивно метаболизируется в печени изоферментом CYP1A2, нарушение функции печени может приводить к повышению системного воздействия тизанидина.

Пациенты старше 65 лет

Данные по фармакокинетике тизанидина у данной группы больных ограничены.

Пол и расовая принадлежность

Пол не влияет на фармакокинетические параметры тизанидина.

Влияние этнической и расовой принадлежности на фармакокинетику тизанидина не изучалось.

Влияние приёма пищи

Приём пищи не влияет на фармакокинетику тизанидина (хотя значение C_max возрастает на ⅓, считается, что это не является клинически значимым; существенного влияния на всасывание (AUC) не отмечается).

Хронический болевой синдром, связанный с заболеваниями позвоночника (люмбаго, люмбоишалгия, болезненный мышечный спазм), сопровождающийся лёгкой или умеренной депрессией.

• Гиперчувствительность к миртазапину и/или тизанидину;
• Одновременной приём ингибиторов моноаминоксидазы;
• одновременной приём ингибиторов изофермента CYP1A2 (например флувоксамин или ципрофлоксацин);
• нарушение функции печени тяжёлой степени;
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет.

Миртазапин

• Эпилепсия и органические поражения головного мозга (возможно развитие судорожных состояний);
• печёночная или почечная недостаточность;
• заболевания сердца (нарушение проводимости, стенокардия или недавно перенесённый инфаркт миокарда);
• цереброваскулярные заболевания (в том числе ишемические атаки в анамнезе);
• артериальная гипотензия и состояния, предрасполагающие к гипотензии (в том числе дегидратация и гиповолемия);
• лекарственная зависимость и склонность к злоупотреблению психоактивных средств (в анамнезе);
• мания, гипомания;
• нарушение мочеиспускания, в том числе при гиперплазии предстательной железы;
• острая закрытоугольная глаукома, повышенное внутриглазное давление;
• гипонатриемия.

Тизанидин

Пациенты старше 65 лет; почечная недостаточность (КК менее 25 мл/мин); одновременное применение с пероральными контрацептивными препаратами, антиаритмическими препаратами, циметидином, норфлоксацином, рофекоксибом, тиклопидином, детоксином, бета-адреноблокаторами, седативными препаратами, этанолом, диуретиками, гипотензивными препаратами.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований о возможности применения комбинации Миртазапин + Тизанидин у беременных женщин не проведено.

Использование ингибиторов обратного захвата серотонина при беременности, особенно на поздних стадиях, может увеличивать риск развития персистирующей лёгочной гипертензии новорождённых.

Женщинам репродуктивного возраста следует назначать лечение только при условии применения надёжной контрацепции.

Применение комбинации Миртазапин + Тизанидин при беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о возможности применения комбинации Миртазапин + Тизанидин в период грудного вскармливания не проведено.

Исследования на животных показали, что миртазапин и тизанидин выделяются в небольших количествах в грудное молоко.

Применение противопоказано.

Противопоказан к применению у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Перорально (внутрь).

1 раз в сутки, вечером, через 30 минут после приёма пищи.

Рекомендованный курс применения до 2 месяцев.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Миртазапин

Со стороны нервной системы

Часто — сонливость (со снижением концентрации внимания), головокружение, головная боль; редко — ночные кошмары/яркие сновидения, мания, ажитация, спутанность сознания, галлюцинации, тревога, бессонница, психомоторное возбуждение (включая акатизию, гиперкинез), судороги, тремор, миоклонус, парестезия, синдром «беспокойных ног», обморок; очень редко — серотониновый синдром, парестезия слизистой оболочки полости рта.

Со стороны органов кроветворения

Редко — угнетение кроветворения (гранулоцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, тромбоцитопения), эозинофилия.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — повышение аппетита; нечасто — тошнота; редко — сухость слизистой оболочки полости рта, диарея, рвота, повышение активности «печёночных» трансаминаз; очень редко — гипестезия слизистой оболочки полости рта, отёк слизистой оболочки полости рта.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Ортостатическая гипотензия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Редко — артралгия, миалгия.

Аллергические реакции

Редко — кожная сыпь.

Прочие

Часто — генерализованный или местный отёк, повышение массы тела, редко — утомляемость, синдром «отмены».

Тизанидин

Со стороны нервной системы

Часто — сонливость, головокружение; редко — бессонница, галлюцинации, расстройство сна.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — снижение артериального давления, брадикардия.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — сухость слизистой оболочки полости рта, редко — тошнота, нарушение функции ЖКТ.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко — преходящее повышение активности «печёночных» трансаминаз, гепатит, печёночная недостаточность.

Миртазапин

Симптомы

Заторможенность, сонливость, дезориентация, тахикардия, галлюцинации, увеличение или снижение артериального давления.

Лечение

Промывание желудка, активированный уголь, симптоматическая и поддерживающая терапия.

Тизанидин

К настоящему времени известны случаи передозировки тизанидина, включая случай, когда принятая доза составила 400 мг. Во всех случаях восстановление проходило без особенностей.

Симптомы

Тошнота, рвота, выраженное снижение артериального давления, удлинение интервала QTc, головокружение, сонливость, миоз, тревожность, нарушение дыхания, кома.

Лечение

Для выведения тизанидина из организма рекомендуется промывание желудка, многократное назначение активированного угля, приём большого количества жидкости. Проведение форсированного диуреза, возможно, также ускорит выведение тизанидина. В дальнейшем проводят симптоматическое лечение.

Миртазапин

Миртазапин может усиливать седативные свойства бензодиазепинов и других седативных средств.

Миртазапин может усиливать угнетающее действие этанола на центральную нервную систему.

Не следует применять одновременно с ингибиторами МАО и в течение 2 недель после их отмены.

Мощный ингибитор CYP3A4, кетоконазол повышает C_max и AUC миртазапина приблизительно на 40 % и 50 % соответственно. Необходимо соблюдать осторожность при применении миртазапина в сочетании с мощными ингибиторами CYP3A4, в том числе ингибиторами ВИЧ-протеаз, азольными противогрибковыми средствами, эритромицином или нефазодоном. Индукторы CYP3A4 (карбамазепин и фенитоин) повышают клиренс миртазапина приблизительно в 2 раза, что на 45–60 % снижает его плазменные концентрации.

При необходимости комбинирования миртазапина с карбамазепином или другими индуктором метаболизма в печени (в том числе рифампицин), дозу миртазапина следует увеличить. После прекращения лечения такой комбинацией может возникнуть необходимость снижения дозы миртазапина.

Циметидин может повышать биодоступность миртазапина более чем на 50 %, что может потребовать снижения дозы миртазапина в начале лечения в сочетании с циметидином или повышения при прекращении лечения циметидином.

Одновременный приём с другими серотонинергическими лекарственными средствами (в том числе селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, венлафаксин) — риск развития серотонинового синдрома.

При необходимости назначения такой комбинации, следует с осторожностью изменить дозу препарата и тщательно контролировать признаки начала серотонинергической гиперстимуляции.

Миртазапин в дозе 30 мг 1 раз в сутки вызывал небольшое, но статистически достоверное повышение МНО при одновременном применении с варфарином.

Нельзя исключать более выраженный эффект при более высокой дозе миртазапина.

Рекомендуется контролировать МНО в случае лечения варфарином в сочетании с миртазапином.

Тизанидин

При одновременном применении тизанидина и ингибиторов изофермента CYP1A2 возможно повышение концентрации тизанидина в плазме крови. В свою очередь, повышение концентрации тизанидина в плазме может приводить к симптомам передозировки этого препарата, в том числе удлинению интервала QTc.

Сочетанное применение индукторов изофермента CYP1A2 может приводить к снижению уровня тизанидина в плазме. Сниженный уровень тизанидина в плазме может приводить к снижению его терапевтического эффекта.

Противопоказанные комбинации тизанидина

Одновременное применение тизанидина с флувоксамином или ципрофлоксацином, которые являются ингибиторами изофермента CYP1A2, противопоказано.

При применении тизанидина с флувоксамином или ципрофлоксацином отмечается 33-кратное и 10-кратное увеличение AUC тизанидина соответственно. Результатом сочетанного применения может оказаться клинически значимое и продолжительное снижение артериального давления, сопровождающееся сонливостью, головокружением, снижением скорости психомоторных реакций (в отдельных случаях вплоть до коллапса и потери сознания).

Нерекомендуемые комбинации тизанидина

Не рекомендуется назначать тизанидин совместно с другими ингибиторами изофермента CYP1A2 — антиаритмическими средствами (амиодарон, мексилетин, пропафенон), циметидином, некоторыми фторхинолонами (эноксацин, пефлоксацин, норфлоксацин), рофекоксибом, пероральными контрацептивами, тиклопидином.

Комбинации, требующие соблюдения осторожности

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении тизанидина с препаратами, удлиняющими интервал QT (например цизаприд, амитриптилин, азитромицин).

Гипотензивные средства

Одновременное применение тизанидина с гипотензивными средствами, включая мочегонные, иногда может вызывать выраженное снижение артериального давления (в отдельных случаях вплоть до коллапса и потери сознания) и брадикардию.

При резкой отмене тизанидина после применения вместе с гипотензивными средствами отмечалось развитие тахикардии и повышение артериального давления, в отдельных случаях способное привести к острому нарушению мозгового кровообращения.

Рифампицин

Одновременный приём тизанидина и рифампицина приводит к 50 % снижению концентрации тизанидина в плазме крови. Вследствие этого терапевтическое действие тизанидина может снижаться, что может иметь клиническую значимость для некоторых больных. Следует избегать длительного совместного применения рифампицина и тизанидина, при невозможности рекомендуется тщательный подбор дозы тизанидина (увеличение).

Курение

Системная биодоступность тизанидина у курящих мужчин (более 10 сигарет в день) снижена примерно на 30 %. Длительная терапия тизанидином у курящих мужчин может требовать более высоких доз, чем средние терапевтические.

Этанол

Во время терапии тизанидином следует избегать приёма этанола, так как он может повысить вероятность развития нежелательных явлений (например снижение артериального давления и заторможенность). Тизанидин может усиливать подавляющее действие этанола на центральную нервную систему.

Другие лекарственные средства

Седативные, снотворные препараты (бензодиазепины, баклофен) и другие лекарственные средства, такие как антигистаминные, могут также усиливать седативный эффект тизанидина.

Следует избегать приёма тизанидина с другими α₂-адреномиметиками (например клонидином) вследствие потенциального усиления гипотензивного эффекта.

Миртазапин

У больных шизофренией может усилиться психотическая симптоматика. При лечении депрессивной фазы биполярного аффективного психоза может наблюдаться инверсия аффекта с развитием мании.

Учитывая возможность суицидальных тенденций, больному следует выдавать лишь небольшое количество таблеток.

Резкая отмена после длительного применения может привести к появлению тошноты, головной боли и общему ухудшению самочувствия.

При появлении желтухи, симптомов инфекционных заболеваний или изменении картины крови приём миртазапина следует прекратить.

Резкое прекращение лечения после продолжительного применения может вызвать развитие синдрома «отмены». Большинство симптомов синдрома «отмены» являются слабыми и проходят самостоятельно. Наиболее часто сообщалось о головокружении, ажитации, тревоге, головной боли и тошноте, хотя эти симптомы могут быть связаны с основным заболеванием. Рекомендуется прекращать лечение миртазапином постепенно.

Пожилые пациенты обычно более чувствительны в отношении развития побочных эффектов.

В период лечения следует воздержаться от приёма этанола.

Угнетение функций костного мозга, обычно проявляющееся в виде гранулоцитопении или агранулоцитоза, редко наблюдается при применении препарата, обычно после 4–6 недель лечения и как правило является обратимым после прекращения лечения.

Необходимо проинформировать пациента о необходимости обращения к врачу при возникновении таких симптомов, как повышение температуры тела, боль в горле, стоматит, другие симптомы гриппоподобного синдрома; при появлении подобных симптомов лечение прекращают и проводят исследование общего анализа крови.

Тизанидин

Гипотензия может возникать на фоне применения тизанидина, а также как результат взаимодействия с ингибиторами изофермента CYP1A2 и/или антигипертензивными средствами. Выраженное снижение артериального давления может приводить к потере сознания и коллапсу.

Сообщалось о случаях нарушений функции печени, связанных с тизанидином, однако при применении суточной дозы до 12 мг эти случаи отмечались редко. В связи с этим, рекомендуется контролировать функциональные печёночные пробы 1 раз в месяц в первые 4 месяца лечения у тех пациентов, которым назначается тизанидин в суточной дозе 12 мг и выше, а также в тех случаях, когда наблюдаются клинические признаки, позволяющие предположить нарушение функции печени, — такие как необъяснимая тошнота, анорексия, усталость. В случае, когда уровни AЛT и ACT в сыворотке устойчиво превышают ВГН в 3 раза и более, применение тизанидина следует прекратить.

Во время лечения следует воздерживаться от употребления этанола.

Пациенты старше 65 лет

Опыт применения тизанидина у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничен. Рекомендуется начинать терапию с минимальной дозы с постепенным повышением до достижения оптимального соотношения переносимости и эффективности.

Почечная недостаточность

Больным с почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤25 мл/мин) рекомендуемая начальная доза — 2 мг 1 раз в сутки. Повышение дозы проводят постепенно, медленно, с учётом переносимости и эффективности. Если необходимо получить более выраженный эффект, рекомендуется сначала увеличить дозу, назначаемую 1 раз в сутки, затем увеличивают кратность назначения.

Нарушение функции печени

Применение тизанидина у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени противопоказано.

Прерывание лечения

При прекращении терапии тизанидином, с целью уменьшения риска развития рикошетного повышения артериального давления и тахикардии, следует медленно снижать дозу до полной отмены ЛС, в особенности у пациентов, получающих высокие дозы тизанидина в течение длительного времени.

В связи с тем, что препарат может снижать концентрацию внимания, вызывать сонливость и головокружение, необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  M03BX

• Фармакологические группы

  Альфа-адреномиметики в комбинации с другими препаратами

  Антидепрессанты в комбинации с другими препаратами

  Средства, влияющие на нервно-мышечную передачу в комбинации с другими препаратами

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)