Парикальцитол

Парикальцитол —синтетический аналог биологически активного витамина D (кальцитриола), в структуре которого имеются модификации боковой цепи (D₂) и кольца A (19-нор), обуславливающие тканевую и органную селективность парикальцитола. Парикальцитол селективно активирует рецепторы витамина D (PBD) в паращитовидных железах без повышения активности PBD в кишечнике и менее активно влияет на резорбцию костной ткани.

Парикальцитол также активирует рецепторы, чувствительные к кальцию в паращитовидных железах, вследствие чего уменьшает уровни ПТГ путём ингибирования паратиреоидной пролиферации и уменьшения синтеза и секреции ПТГ. Оказывает минимальное воздействие на уровни кальция и фосфора, может прямо воздействовать на клетки костной ткани. Корректируя патологические уровни ПТГ и нормализуя гомеостаз кальция и фосфора, может предотвращать и лечить заболевания костной ткани, связанные с нарушением её метаболизма вследствие хронических заболеваний почек.

Вторичный гиперпаратиреоз характеризуется повышением содержания ПТГ, которое связано с неадекватным уровнем активного витамина D. Этот витамин синтезируется в коже и поступает в организм с пищей. Витамин D последовательно гидроксилируется в печени и почках и превращается в активную форму, которая взаимодействует с рецепторами витамина D. Активная форма витамина D — 1,25(ОН)₂d3 — активирует рецепторы витамина D в паращитовидных железах, кишечнике, почках и костной ткани (благодаря этому он поддерживает функцию паращитовидных желёз и гомеостаз кальция и фосфора), а также во многих других тканях, включая простату, эндотелий и иммунные клетки. Активация рецепторов необходима для адекватного образования костной ткани. При заболеваниях почек подавляется активация витамина D, что приводит к увеличению уровня ПТГ, развитию вторичного гиперпаратиреоза и нарушению гомеостаза кальция и фосфора. Снижение уровня 1,25(ОН)₂d3 наблюдалось на ранних стадиях хронической болезни почек. Снижение уровня 1,25(ОН)₂d3 и повышение активности ПТГ, которые часто предшествуют изменениям сывороточных уровней кальция и фосфора, вызывают изменения скорости костного обмена и могут привести к развитию почечной остеодистрофии. У больных с хроническими заболеваниями почек снижение уровня ПТГ оказывает благоприятное влияние на активность костной ЩФ, костный обмен и фиброз костной ткани. В то же время терапия активным витамином D может привести к повышению уровня кальция и фосфора. Парикальцитол за счёт своего селективного действия на рецепторы к витамину D эффективно снижает уровень ПТГ, нормализует костный обмен, позволяет предупредить и ликвидировать последствия недостаточности активации рецепторов витамина D, существенно не влияя на уровень кальция и фосфора.

Всасывание

Парикальцитол хорошо всасывается. У здоровых добровольцев при приёме парикальцитола внутрь в дозе 0,24 мкг/кг абсолютная биодоступность препарата в среднем составляет около 72 %, максимальная плазменная концентрация (C_max) — 0,63 нг/мл, время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TC_max) — 3 часа. AUC_0–∞ — 5,25 нг × ч/мл. Средняя абсолютная биодоступность парикальцитола у больных на гемодиализе (ГД) и перитонеальном диализе (ПД) составляет 79 и 86 % соответственно. Исследование влияния пищи у здоровых добровольцев показало, что C_max и AUC_0-∞ не меняются при приёме парикальцитола с жирной пищей по сравнению с его приёмом натощак. Таким образом, приём парикальцитола в капсулах может осуществляться вне зависимости от приёма пищи.

У здоровых добровольцев C_max и AUC_0-∞ пропорционально возрастают при использовании препарата в дозах от 0,06 до 0,48 мкг/кг. После многократного приёма ежедневно или 3 раза в неделю постоянная концентрация парикальцитола достигается в течение 7 дней, не изменяясь в дальнейшем. Кроме того, при многократном ежедневном приёме препарата у больных хроническими заболеваниями почек 4-й стадии, уровень AUC_0-∞ был несколько ниже, чем после однократного приёма препарата.

Распределение

Парикальцитол активно связывается с белками плазмы (>99 %). У здоровых добровольцев после приёма препарата в дозе 0,24 мкг/кг объём распределения (V_d) составляет 34 л. Средний объём распределения парикальцитола у больных с хроническими заболеваниями почек 3-й стадии после приёма 4 мкг препарата, и пациентов с хроническими заболеваниями почек 4-й стадии после приёма 3 мкг препарата составляет около 44–46 л.

Биотрансформация и экскреция

После приёма внутрь в дозе 0,48 мкг/кг исходный препарат в значительной степени метаболизируется, только 2 % от принятой дозы выводится в неизменённом виде через кишечник, в моче исходный препарат не обнаруживается. Приблизительно 70 % метаболитов выводится через кишечник и 18 % — почками. Системное воздействие обусловлено, в основном, исходным препаратом. В плазме определяются два второстепенных метаболита парикальцитола. Один из них определён как 24(R)- гидроксипарикальцитол, в то время как другой не идентифицирован. 24(R)-гидроксипарикальцитол менее активен, чем парикальцитол, в отношении подавления паратиреоидного гормона (ПТГ).

Данные исследований in vitro подтверждают, что парикальцитол метаболизируется многочисленными печёночными и внепеченочными ферментами, включая митохондриальный CYP24, а также CYP3A4 и UGT1A4. Идентифицированные метаболиты включают в себя продукт 24(R)-гидроксилирования, а также продукты 24,26- и 24,28-дигидроксилирования и прямой глюкуронизации.

Выведение

Парикальцитол выводится главным образом за счёт гепатобилиарной экскреции. У здоровых добровольцев средний период полувыведения (T_½) парикальцитола составляет от 5 до 7 часов при использовании препарата в дозе от 0,06 до 0,48 мкг/кг.

Фармакокинетика парикальцитола в капсулах была исследована у пациентов с хроническими заболеваниями почек 3-й и 4-й стадии. После приёма 4 мкг парикальцитола в капсулах, у больных с хроническими заболеваниями почек 3-й стадии средний T_½ препарата составляет 17 часов. Средний T_½ парикальцитола у пациентов с хроническими заболеваниями почек 4-й стадии при его использовании в дозе 3 мкг составляет 20 часов. Степень накопления соответствует периоду полувыведения и кратности приёма препарата. Проведение гемодиализа не оказывает влияния на скорость выведения парикальцитола.

Особые группы пациентов

Пол

Фармакокинетика парикальцитола при однократном приёме в дозе от 0,06 до 0,48 мкг/кг не зависит от пола.

Нарушение функции печени

Фармакокинетика парикальцитола (0,24 мкг/кг) у больных с лёгким и умеренным нарушением функции печени (по классификации Чайлд-Пью) в сравнении со здоровыми добровольцами не изменяется.

Коррекция дозы у больных с лёгким или умеренным нарушением функции печени не требуется. Фармакокинетика парикальцитола у больных с тяжёлым нарушением функции печени не изучалась.

Нарушение функции почек

Фармакокинетический профиль при приёме парикальцитола в капсулах больными с хроническими заболеваниями почек 5-й стадии, находящимися на гемодиализе или перитонеальном диализе, сопоставим с таковым у пациентов с хроническими заболеваниями почек 3-й и 4-й стадии.

Профилактика и лечение вторичного гиперпаратиреоза, развивающегося при хронических заболеваниях почек 3-й и 4-й стадии, а также у пациентов при хронических заболеваниях почек 5-й стадии, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе.

• Повышенная чувствительность к парикальцитолу;
• гипервитаминоз D;
• гиперкальциемия;
• совместный приём с фосфатами или производными витамина D;
• детский возраст до 18 лет (клинические исследования не проводились);
• период лактации.

Совместный приём с сердечными гликозидами.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения парикальцитола при беременности не проведено. Данные полученные в исследованиях, проведённых на животных, показывают, что парикальцитол вызывает репродуктивную токсичность и способен проникать через ГПБ.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Парикальцитол можно применять при беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери оправдывает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения парикальцитола в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли парикальцитол в человеческое грудное молоко. Экспериментальные исследования показали выделение парикальцитола в молоко лактирующих животных. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, способа введения, переносимости парикальцитола и лекарственной формы.

Побочные реакции, как клинические, так и лабораторные, связь которых с применением парикальцитола можно было бы охарактеризовать по крайней мере как возможную, представлены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой развития. Побочные реакции приведены ниже с указанием частоты (очень часто ≥1/10; часто ≥1/100, но <1/10; нечасто ≥1/1 000, но <1/100; редко ≥1/10 000, но <1/1 000; очень редко <1/10 000), включая отдельные сообщения.

Пациенты с хронической болезнью почек 3-й и 4-й стадии

При применении парикальцитола наиболее частой побочной реакцией была сыпь (у 2 % пациентов).

Безопасность парикальцитола была оценена в трёх 24-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых клинических исследованиях с участием 220 пациентов с хронической болезнью почек 3-й и 4-й стадии. В данных исследованиях не наблюдалось никаких статистически значимых различий между группой плацебо и группой, получавшей парикальцитол, в частоте возникновения гиперкальциемии (парикальцитол — 2/106, 2 % по сравнению с плацебо — 0/111, 0 %) или повышенной концентрации соединений кальция и фосфора (парикальцитол — 13/106, 12 % по сравнению с плацебо — 7/111, 6 %).

Доля пациентов, досрочно исключённых из исследования из-за побочных реакций, составила 6 % для группы, получавшей парикальцитол, и 4 % для группы плацебо. Это различие не является статистически значимым.

Побочные реакции у пациентов с хронической болезнью почек 3-й и 4-й стадии, описанные в клинических исследованиях, приведены ниже.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — гиперчувствительность.

Со стороны нервной системы

Нечасто — головокружение, дисгевзия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — неприятные ощущения в области живота; нечасто — запор, сухость слизистой оболочки рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — сыпь; нечасто — кожный зуд, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто — мышечные спазмы.

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто — отклонение от нормы активности печёночных ферментов.

Пациенты с хронической болезнью почек 5-й стадии

При применении парикальцитола в клинических исследованиях не было отмечено статистически значимых или клинически существенных различий в типах и частоте возникновения побочных реакций между группой, получавшей парикальцитол, и группой плацебо. Доля пациентов, досрочно исключённых из исследования из-за побочных реакций, составила 7 % для группы, получавшей парикальцитол, и 7 % для группы плацебо.

Побочные реакции у пациентов с хронической болезнью почек 5-й стадии, описанные в клинических исследованиях, приведены ниже

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — диарея, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

Со стороны обмена веществ и нарушение питания

Часто — гиперкальциемия, гипокальциемия, сниженный аппетит.

Со стороны нервной системы

Часто — головокружение.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — акне.

Со стороны половых органов и молочной железы

Часто — болезненность молочных желёз.

Постмаркетинговые данные и данные клинических исследований при внутривенном введении

Лабораторные и инструментальные данные

Часто — увеличение произведения Ca×P; нечасто — увеличенное время кровотечения, увеличение концентрации аспартатаминотрансферазы (ACT), отклонение от нормы данных лабораторных исследований, снижение массы тела, увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови (у преддиализных пациентов).

Со стороны сердца

Нечасто — остановка сердца, аритмия, трепетание предсердий.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто — анемия, лейкопения, лимфаденопатия.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто — гиперкальциемия, гиперфосфатемия; нечасто — гиперкалиемия, гипокальциемия, анорексия.

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль, дисгевзия; нечасто — кома, инсульт, преходящее ишемическое нарушение мозгового кровообращения, обморок, миоклония, гипестезия, парестезия, головокружение.

Со стороны органа зрения

Нечасто — глаукома, конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто — нарушения со стороны органа слуха.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто — отёк лёгких, астма, одышка, носовое кровотечение, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто — ректальное кровотечение, колит, диарея, гастрит, диспепсия, дисфагия, боль в области живота, запор, тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки рта, другие нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта; частота неизвестна — кровотечение из желудочно-кишечного тракта.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — зуд; нечасто — буллезный дерматит, алопеция, гирсутизм, сыпь, гипергидроз.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто — артралгия, тугоподвижность суставов, боль в спине, мышечные судороги, боль в мышцах.

Со стороны эндокринной системы

Часто — гипопаратиреоз; нечасто — гиперпаратиреоз.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нечасто — сепсис, пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, назофарингит, вагинальные инфекции, грипп.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто — рак молочной железы.

Со стороны сосудов

Нечасто — повышение/снижение артериального давления.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Нечасто — нарушение походки, отёки, периферические отёки, боль, боль в месте инъекции, лихорадка, боль в области грудной клетки, обострение основного заболевания, слабость, чувство дискомфорта, чувство жажды.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — гиперчувствительность; частота неизвестна — отёк гортани, отёк Квинке, крапивница.

Со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто — боль в молочных железах, эректильная дисфункция.

Со стороны психики

Нечасто — спутанность сознания, делирий, деперсонализация, ажитация, бессонница, повышенная возбудимость.

Ниже приведены побочные реакции, частота которых неизвестна.

Со стороны иммунной системы

Аллергические реакции, крапивница, отёк Квинке и отёк гортани.

Со стороны обмена веществ и питания

Гиперкальциемия.

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение значения Ca×P (увеличение обусловлено повышением концентрации Ca), увеличение концентрации креатинина в крови.

Симптомы

Передозировка парикальцитола может вызвать гиперкальциемию, гиперкальциурию и гиперфосфатемию, а также выраженное снижение секреции ПТГ. Потребление больших количеств кальция и фосфора одновременно с применением парикальцитола может привести к сходным нарушениям.

Признаки и симптомы интоксикации витамином D, связанные с гиперкальциемией включают в себя:

• ранние — слабость, головная боль, сонливость, тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки рта, запор, боли в мышцах, боли в костях и металлический привкус во рту, анорексия, боль в животе, неприятные ощущения в эпигастральной области;
• поздние — анорексия, потеря массы тела, конъюнктивит (кальцинирующий), панкреатит, светобоязнь, ринорея, зуд, гипертермия, снижение полового влечения, повышенная концентрация азота мочевины крови, гиперхолестеринемия, повышенная концентрация ACT и AЛT, эктопическая кальцификация, повышение артериального давления, сердечная аритмия, сонливость и редко — психоз. Были зарегистрированы случаи передозировки с летальным исходом.

Лечение

Острая случайная передозировка парикальцитола требует неотложной помощи. Если факт передозировки выявлен через сравнительно небольшое время, можно вызвать рвоту или провести промывание желудка, что будет способствовать предотвращению дальнейшего всасывания парикальцитола. Если предполагается, что парикальцитол уже прошёл через желудок, то его скорейшему выведению из кишечника может способствовать приём вазелинового масла. Необходимо контролировать сывороточную концентрацию электролитов (в особенности кальция), скорость выведения кальция через почки и оценить изменения на ЭКГ, которые могут быть связаны с гиперкальциемией. Такой мониторинг имеет очень важное значение у больных, получающих сердечные гликозиды. Прекращение потребления пищевых добавок, содержащих кальций, и соблюдение диеты с низким содержанием кальция также показаны при случайной передозировке парикальцитола. Так как парикальцитол обладает относительно короткой продолжительностью фармакологического действия, выполнение дальнейших действий как правило не требуется. Для лечения тяжёлой гиперкальциемии возможно использование таких препаратов, как соли фосфорных кислот и глюкокортикостероиды; также возможно проведение форсированного диуреза. Парикальцитол существенно не выводится при диализе.

Результаты исследования in vitro свидетельствуют о том, что парикальцитол в концентрациях до 50 нМ (21 нг/мл) (примерно в 20 раз выше концентраций, наблюдавшихся после введения препарата в максимальной изученной дозе) не оказывает ингибирующего действия на CYP3A, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP2E1. В опытах на свежей культуре гепатоцитов парикальцитол в концентрациях до 50 нМ вызывал увеличение активности CYP2B6, CYP2C9 или CYP3A менее чем в 2 раза, в то время как под влиянием индукторов этих изоферментов (положительный контроль) она увеличивалась в 6–19 раз. Следовательно, парикальцитол не должен ингибировать или индуцировать клиренс лекарственных веществ, которые метаболизируются под действием указанных ферментов.

Фармакокинетическое взаимодействие между парикальцитолом в капсулах (16 мкг) и омепразолом (40 мг внутрь) исследовалось в перекрёстном исследовании у здоровых добровольцев. Фармакокинетика парикальцитола при его совместном приёме с омепразолом не изменяется.

У здоровых добровольцев C_max парикальцитола при совместном приёме с кетоконазолом изменяется минимально, a AUC_0–∞ увеличивается приблизительно вдвое. Средний T_½ парикальцитола составляет 9,8 часа, при сопутствующем приёме кетоконазола — 17,0 часа. Следует проявлять осторожность при одновременном назначении парикальцитола и кетоконазола или других известных ингибиторов CYP3A4.

Чрезмерное подавление секреции ПТГ может привести к повышению сывороточного уровня кальция и снижению обменных процессов в костной ткани. Для достижения физиологических показателей необходимы контроль за состоянием пациента и индивидуальный подбор дозы.

В случае развития клинически значимой гиперкальциемии у пациента, принимающего кальцийсодержащие фосфатсвязывающие препараты, доза последнего должна быть снижена, или его приём прерван.

Лабораторные исследования

При начальном подборе дозы или любом её изменении, следует определять сывороточный уровень кальция, фосфора, сывороточный или плазменный уровень и ПТГ по крайней мере каждые 2 недели в течение 3 месяцев после начала лечения парикальцитолом в капсулах или после изменения дозы парикальцитола, затем — ежемесячно в течение 3 месяцев, затем — каждые 3 месяца.

Применение у детей

Эффективность и безопасность парикальцитола в капсулах у детей не изучалась.

Применение у пожилых людей

Не было выявлено различий эффективности или безопасности у больных в возрасте младше и старше 65 лет.

Данных по влиянию парикальцитола на способность к управлению автомобилем и работу с механизмами нет. Однако, так как возможно возникновение таких побочных явлений, как головокружение, обморок и другие, рекомендуется во время терапии парикальцитолом воздержаться от управления автомобилем и занятий другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  H05BX02

• Фармакологические группы

  Витамины и витаминоподобные средства

  Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани

• Коды МКБ 10

  E21.1 Вторичный гиперпаратиреоз, не классифицированный в других рубриках

  N18 Хроническая почечная недостаточность

  N18.0 Терминальная стадия поражения почек

  N25.8 Другие нарушения, обусловленные дисфункцией почечных канальцев

  Z49 Помощь, включающая диализ

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)