Кальцитриол

Кальцитриол — синтетический препарат, идентичный активному метаболиту природного витамина D₃, обладающий всеми биологическими свойствами природного витамина D₃ и наибольшей биологической активностью из всех известных метаболитов витамина D. По биологической активности значительно превосходит природный витамин D₃.

В норме образуется в почках из непосредственного предшественника 25-гидроксиколекальциферола. В физиологических концентрациях усиливает всасывание кальция и фосфата в кишечнике и играет важную роль в регуляции минерализации костей.

У лиц с выраженной почечной недостаточностью синтез эндогенного кальцитриола снижается или может даже прекращаться совсем. Недостаточность кальцитриола играет основную роль в возникновении почечной остеодистрофии. При пероральном применении у пациентов с хронической почечной недостаточностью кальцитриол компенсирует его сниженное эндогенное образование, происходящее при уменьшении скорости гломерулярной фильтрации ниже 30 мл/мин. В результате улучшается всасывание кальция и фосфата, уменьшается гипокальциемия.

Кальцитриол также участвует в росте и дифференцировке клеток кости, функционировании поперечнополосатых мышц. Механизм действия кальцитриола связан с взаимодействием со специфическими рецепторами, локализованными в клеточном ядре (геномный механизм), а также на плазматической мембране клеток-мишеней (негеномный механизм). Действие препарата сопровождается нормализацией всасывания кальция в кишечнике, повышением его реабсорбции в почках и концентрации в плазме крови, подавлением секреции паратиреоидного гормона. Уменьшает боли в костях и мышцах, а также устраняет гистологические изменения, происходящие при фиброзном остеите и других нарушениях минерализации.

Также воздействует на иммунные процессы в коже: ингибирует пролиферацию T-лимфоцитов и нормализует продукцию различных противовоспалительных факторов.

У пациентов с постменопаузальным остеопорозом кальцитриол увеличивает всасывание кальция в кишечнике, концентрация кальцитриола в крови возрастает, частота переломов позвоночника снижается.

У больных с послеоперационным и идиопатическим гипопаратиреозом и псевдогипопаратиреозом кальцитриол уменьшает гипокальциемию и её клинические проявления.

У больных с витамин-D-резистентным рахитом и гипофосфатемией с низким уровнем кальцитриола в плазме лечение препаратом уменьшает канальцевое выведение фосфатов и в сочетании с приёмом препаратов фосфора нормализует развитие костей.

Терапия кальцитриолом помогает также при других формах рахита, например, вызванных неонатальным гепатитом, атрезией желчных путей, цистинозом, а также алиментарной недостаточностью кальция и витамина D.

Действие кальцитриола развивается быстрее, чем у других метаболитов витамина D, и может также быстро прекратиться. Поэтому коррекцию дозы можно провести раньше и более точно, что является преимуществом препарата. При случайной передозировке симптомы передозировки также проходят быстрее.

Абсорбция

Кальцитриол быстро всасывается в тонком кишечнике. Максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается через 3–6 часов. При повторном приёме равновесные концентрации достигаются в пределах 7 суток и зависят от величины дозы.

Распределение

После однократного перорального приёма препарата среднее значение концентрации кальцитриола в сыворотке поднималось от исходной величины 40,0 ± 4,4 пкг/мл до 60,0 ± 4,4 пкг/мл через 2 часа, а затем снижалось до 53,0 ± 6,9 через 4 часа, до 50,0 ± 7,0 через 8 часов, до 44 + 4,6 через 12 часов и 41,5 + 5,1 пкг/мл через 24 часа.

В крови кальцитриол и другие метаболиты витамина D связываются со специфическими плазменными белками.

Проникает через плацентарный барьер и выделяется в грудное молоко.

Биотрансформация

Метаболизируется с образованием ряда метаболитов, обладающих активностью витамина D₃ (различной степени выраженности): 1α,25-дигидрокси-24-оксоколекальциферол, 1α,23,25-тригидрокси-24-оксоколекальциферол, 1а,24R,25-тригидроксиколекальциферол, 1α,25R-дигидроксиколекальциферол-26,23S-лактон, 1α,258,26-тригидроксиколекальциферол, 1α,25-дигидрокси-23-оксоколекальциферол, 1α,25R,26-тригидрокси-23-оксоколе- кальциферол и 1α-гидрокси-23-карбокси-24,25,26,27-тетранорколекальциферол.

Элиминация

Период полувыведения кальцитриола из сыворотки составляет 9–10 часов. Однако, фармакологическое действие однократной дозы кальцитриола длится не менее 7 суток. Кальцитриол выводится с желчью и подвергается кишечно-печёночной рециркуляции. После внутривенного введения меченого кальцитриола здоровым добровольцам в пределах 24 часов около 27 % радиоактивности обнаруживается в кале и около 7 % — в моче. После перорального приёма 1 мкг меченого кальцитриола здоровыми добровольцами около 10 % общей радиоактивности обнаруживается в моче в течение 24 часов. На 6-й день после внутривенного введения меченого кальцитриола в моче обнаруживается 16 %, а в кале — 49 % суммарной радиоактивности.

Фармакокинетика в особых случаях

У больных с нефротическим синдромом или у больных, находящихся на гемодиализе, уровни кальцитриола в сыворотке снижены, а достижение максимальной концентрации несколько замедлено.

• Почечная остеодистрофия у больных с хронической почечной недостаточностью, особенно у находящихся на гемодиализе;
• вторичный гиперпаратиреоз у больных с умеренной и выраженной степенью хронической почечной недостаточности (предиализ);
• послеоперационный гипопаратиреоз;
• идиопатический гипопаратиреоз;
• псевдогипопаратиреоз;
• витамин-D-зависимый рахит;
• гипофосфатемический витамин-D-резистентный рахит (врождённый фосфат-диабет);
• остеопороз (постменопаузный, сенильный и «стероидный»);
• тетания (в том числе послеоперационная, идиопатическая).

• Повышенная чувствительность к кальцитриолу и другим производным витамина D;
• заболевания, сопровождающиеся гиперкальциемией;
• гипервитаминоз D;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст.

• Атеросклероз;
• туберкулёз лёгких (активная форма);
• хроническая сердечная недостаточность;
• гиперфосфатемия;
• фосфатный нефроуролитиаз;
• саркоидоз или другие гранулёматозы;
• беременность;
• период лактации;
• пожилой возраст (может способствовать развитию атеросклероза).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения кальцитриола при беременности не проведено.

Исследования на животных показали внешние и скелетные аномалии плодов. Высокие дозы (примерно в 6 раз превышающие максимальную дозу человека) приводили к увеличению материнской смертности, снижению веса плода, снижению выживаемости новорождённых и гиперкальциемии у потомства. При пероральном назначении сублетальных доз витамина D беременным крольчихам у плодов развивался надклапанный аортальный стеноз.

Данных о тератогенности витамина D, даже очень больших его доз, для человека нет.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна проконсультироваться с врачом.

Применение кальцитриола во время беременности противопоказано, за исключением случаев клинической необходимости, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения кальцитриола в период грудного вскармливания не проведено.

Кальцитриол выделяется в грудное молоко.

В период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии, переносимости препарата, содержания кальция в сыворотке и лекарственной формы.

Внутрь, разовая доза — 0,25 мкг.

В отдельных случаях при приёме кальцитриола могут наблюдаться гиперкальциемия, гиперкальциурия.

Ранние симптомы: слабость, длительная головная боль, сонливость, тошнота, рвота, сухость во рту, запор, миалгия, боль в костях, металлический привкус во рту, снижение аппетита, абдоминальная боль, жажда, повышение частоты мочеиспускания, особенно ночью, или полиурия, аритмия.

Поздние симптомы: боль в костях, полидипсия, анорексия, ноктурия, конъюнктивит, панкреатит, светобоязнь, ринорея, зуд, гипертермия, снижение либидо, повышение мочевинного азота крови, альбуминурия, гиперхолестеринемия, повышение активности печёночных трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT)), эктопическая кальцификация, нефрокальциноз, артериальная гипертензия, дистрофия (слабость, снижение массы тела), нарушение чувствительности, дегидратация, апатия, задержка развития, инфекции мочевыводящих путей; редко — психоз. Аллергические реакции (зуд, сыпь, крапивница; очень редко — эритематозные поражения кожи).

У пациентов с нормальной функцией почек хроническая гиперкальциемия может привести к увеличению уровня креатинина в сыворотке.

При местном применении: дерматит.

Появление указанных эффектов свидетельствует о превышении дозировки. Вероятность возникновения гиперкальциемии выше у пациентов с почечной недостаточностью, гиперпаратиреоидизмом или находящихся на гемодиализе. В весьма редких случаях (особенно при наличии гиперкальцемии и гиперфосфатемии) может развиваться кальцификация мягких тканей.

Симптомы

Острое отравление

Анорексия, головная боль, рвота, запоры.

Хроническое отравление

Дистрофия (слабость, потеря веса, расстройство чувствительности, лихорадка с жаждой, полиурия, обезвоживание, апатия, инфекции мочевыводящих путей, очаги обызвествления во внутренних органах.

Лечение

При случайной передозировке промывание желудка в течение 6–8 часов с момента острой передозировки или применение рвотного средства для предупреждения дальнейшего всасывания препарата.

При развитии гиперкальцемии терапию кальцитриолом необходимо прекратить, назначить диету с пониженным содержанием кальция и держать пациента под наблюдением врача до нормализации концентрации кальция в плазме крови. После этого терапию можно возобновить либо с применением пониженной дозы, либо такой же, но при больших интервалах приёма препарата. В случае острой гиперкальциемии необходимо гидратирование с целью вызова у пациента по возможности диуреза. При увеличении костной резорбции кальцитонин способствует снижению кальция в сыворотке.

Если пациент находится на диализе, то можно также снизить концентрацию кальция в диализате.

При одновременном применении кальцитриола с препаратами наперстянки повышается риск развития аритмии.

Сочетание с препаратами содержащими магний препаратами (например с антацидами) — увеличивается риск развития гипермагниемии, в связи с чем указанные средства не должны назначаться находящимся на гемодиализе больным, получающим кальцитриол.

Применение лекарственных средств, являющихся индукторами печёночных ферментов (фенитоин, фенобарбитал и др.) может вызывать усиление метаболизма препарата и снижение концентрации кальцитриола в сыворотке крови, в связи с чем при одновременном применении могут потребоваться более высокие дозы кальцитриола.

Колестирамин может уменьшать всасывание кальцитриола из желудочно-кишечного тракта.

Сочетание кальцитриола вместе с тиазидными диуретиками может повышать риск развития гиперкальциемии.

При применении кальцитриола из-за риска гиперкальциемии не допускается одновременное назначение других препаратов витамина D и его производных.

Повышает токсичность сердечных гликозидов и повышает риск возникновения аритмии, обусловленные развитием гиперкальциемии.

Несовместим с витамином D и его производными (повышает риск развития гипервитаминоза D).

Тиазидные диуретики, кальцийсодержащие средства (в высоких дозах) — увеличивают риск гиперкальциемии; однако это может быть терапевтически оправдано у пожилых пациентов и в группах высокого риска, когда необходимо назначать витамина D или его производные совместно с кальцием; при длительной терапии необходим тщательный мониторинг концентрации кальция в сыворотке.

Индукторы микросомального окисления (в том числе фенитоин, фенобарбитал, примидон) способствуют снижению действия кальцитриола.

Токсическое действие ослабляют витамин A, альфа-токоферол, аскорбиновая кислота, пантотеновая кислота, тиамин, рибофлавин, пиридоксин.

Длительная терапия препаратом на фоне одновременного применения антацидов, содержащих алюминий и магний увеличивает его концентрацию в крови и риск возникновения интоксикации (особенно при хронической почечной недостаточности).

Кальцитонин, производные этидроновой и памидроновой кислот, пликамицин, галлия нитрат и глюкокортикостероидные препараты снижают эффект (вследствие противоположного влияния на всасывание кальция в кишечнике).

Колестираминколестипол и минеральные масла снижают абсорбцию в желудочно-кишечном тракте жирорастворимых витаминов и требуют повышения их дозировки.

Увеличивает абсорбцию фосфорсодержащих препаратов и риск возникновения гиперфосфатемии.

Существует тесная связь между лечением кальцитриолом и возникновением гиперкальциемии. В период лечения кальцитриолом не следует назначать другие препараты витамина D, включая его производные. Гиперкальциемия может развиваться при увеличении поступления кальция в организм при изменении питания (например, повышенном потреблении молочных продуктов) или бесконтрольном приёме препаратов кальция. Больных и членов их семей следует информировать о необходимости строгого соблюдения предписанной диеты; их следует также обучить распознавать симптомы гиперкальциемии.

Применение кальцитриола не отменяет требования контроля фосфатов в плазме крови при назначении препаратов, связывающих фосфаты. Поскольку кальцитриол влияет на транспорт фосфатов в кишечнике и костях, может возникнуть необходимость снижения дозы этих препаратов.

Поскольку препарат имеет узкую терапевтическую широту, концентрацию в крови кальция, фосфатов, креатинина, азота мочевины, активность щелочной фосфатазы следует определять сначала один раз в неделю, затем — периодически в течение всего периода приёма препарата в терапевтических дозах.

Индекс кальций/креатинин рекомендуется определять каждые 1–3 месяца вплоть до стабилизации состояния пациента. Концентрация кальция не должна превышать 8,8 — 10,3 мг/100 мл. Показатель произведения концентрации кальция на концентрацию фосфатов (Ca × P) не должен превышать 60 мг/дл.

Больным с нормальной функцией почек, принимающим кальцитриол, нужно избегать обезвоживания, следя за достаточным поступлением жидкости.

Суточная доза в 5 мг и выше должна назначаться с большой осторожностью (клиническое обследование, а также определение концентрации кальция, фосфатов и активности щелочной фосфатазы в крови должны проводиться 2 раза в неделю).

Каждые 3–6 месяцев следует проводить рентгенологическое исследование.

Нет данных о возможном влиянии кальцитриола на способность управлять транспортными средствами, механизмами.

• АТХ

  A11CC04, D05AX03

• Фармакологические группы

  Витамины и витаминоподобные средства

  Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани

  Дерматотропные средства

• Коды МКБ 10

  E20 Гипопаратиреоз

  E20.1 Псевдогипопаратиреоз

  E55.0 Рахит активный

  E83.3 Нарушения обмена фосфора

  E89.2 Гипопаратиреоидизм, возникший после медицинских процедур

  L40 Псориаз

  M81.0 Постменопаузный остеопороз

  M81.1 Остеопороз после удаления яичников

  M81.2 Остеопороз, вызванный обездвиженностью

  M81.4 Лекарственный остеопороз

  M81.8 Другие остеопорозы

  M82 Остеопороз при болезнях, классифицированных в других рубриках

  N25 Нарушения, развивающиеся в результате дисфункции почечных канальцев

  N25.0 Почечная остеодистрофия

  R29.0 Тетания

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)