Кальцитриол

Calcitriol

Фармакологическое действие

Кальцитриол — синтетический препарат, идентичный активному метаболиту природного витамина D3, обладающий всеми биологическими свойствами природного витамина D3 и наибольшей биологической активностью из всех известных метаболитов витамина D. По биологической активности значительно превосходит природный витамин D3.

В норме образуется в почках из непосредственного предшественника 25-гидроксиколекальциферола. В физиологических концентрациях усиливает всасывание кальция и фосфата в кишечнике и играет важную роль в регуляции минерализации костей.

У лиц с выраженной почечной недостаточностью синтез эндогенного кальцитриола снижается или может даже прекращаться совсем. Недостаточность кальцитриола играет основную роль в возникновении почечной остеодистрофии. При пероральном применении у пациентов с хронической почечной недостаточностью кальцитриол компенсирует его сниженное эндогенное образование, происходящее при уменьшении скорости гломерулярной фильтрации ниже 30 мл/мин. В результате улучшается всасывание кальция и фосфата, уменьшается гипокальциемия.

Кальцитриол также участвует в росте и дифференцировке клеток кости, функционировании поперечнополосатых мышц. Механизм действия кальцитриола связан с взаимодействием со специфическими рецепторами, локализованными в клеточном ядре (геномный механизм), а также на плазматической мембране клеток-мишеней (негеномный механизм). Действие препарата сопровождается нормализацией всасывания кальция в кишечнике, повышением его реабсорбции в почках и концентрации в плазме крови, подавлением секреции паратиреоидного гормона. Уменьшает боли в костях и мышцах, а также устраняет гистологические изменения, происходящие при фиброзном остеите и других нарушениях минерализации.

Также воздействует на иммунные процессы в коже: ингибирует пролиферацию T-лимфоцитов и нормализует продукцию различных противовоспалительных факторов.

У пациентов с постменопаузальным остеопорозом кальцитриол увеличивает всасывание кальция в кишечнике, концентрация кальцитриола в крови возрастает, частота переломов позвоночника снижается.

У больных с послеоперационным и идиопатическим гипопаратиреозом и псевдогипопаратиреозом кальцитриол уменьшает гипокальциемию и её клинические проявления.

У больных с витамин-D-резистентным рахитом и гипофосфатемией с низким уровнем кальцитриола в плазме лечение препаратом уменьшает канальцевое выведение фосфатов и в сочетании с приёмом препаратов фосфора нормализует развитие костей.

Терапия кальцитриолом помогает также при других формах рахита, например, вызванных неонатальным гепатитом, атрезией желчных путей, цистинозом, а также алиментарной недостаточностью кальция и витамина D.

Действие кальцитриола развивается быстрее, чем у других метаболитов витамина D, и может также быстро прекратиться. Поэтому коррекцию дозы можно провести раньше и более точно, что является преимуществом препарата. При случайной передозировке симптомы передозировки также проходят быстрее.

Фармакокинетика

Абсорбция

Кальцитриол быстро всасывается в тонком кишечнике. Максимальная плазменная концентрация (Cmax) достигается через 3–6 часов. При повторном приёме равновесные концентрации достигаются в пределах 7 суток и зависят от величины дозы.

Распределение

После однократного перорального приёма препарата среднее значение концентрации кальцитриола в сыворотке поднималось от исходной величины 40,0 ± 4,4 пкг/мл до 60,0 ± 4,4 пкг/мл через 2 часа, а затем снижалось до 53,0 ± 6,9 через 4 часа, до 50,0 ± 7,0 через 8 часов, до 44 + 4,6 через 12 часов и 41,5 + 5,1 пкг/мл через 24 часа.

В крови кальцитриол и другие метаболиты витамина D связываются со специфическими плазменными белками.

Проникает через плацентарный барьер и выделяется в грудное молоко.

Биотрансформация

Метаболизируется с образованием ряда метаболитов, обладающих активностью витамина D3 (различной степени выраженности): 1α,25-дигидрокси-24-оксоколекальциферол, 1α,23,25-тригидрокси-24-оксоколекальциферол, 1а,24R,25-тригидроксиколекальциферол, 1α,25R-дигидроксиколекальциферол-26,23S-лактон, 1α,258,26-тригидроксиколекальциферол, 1α,25-дигидрокси-23-оксоколекальциферол, 1α,25R,26-тригидрокси-23-оксоколе- кальциферол и 1α-гидрокси-23-карбокси-24,25,26,27-тетранорколекальциферол.

Элиминация

Период полувыведения кальцитриола из сыворотки составляет 9–10 часов. Однако, фармакологическое действие однократной дозы кальцитриола длится не менее 7 суток. Кальцитриол выводится с желчью и подвергается кишечно-печёночной рециркуляции. После внутривенного введения меченого кальцитриола здоровым добровольцам в пределах 24 часов около 27 % радиоактивности обнаруживается в кале и около 7 % — в моче. После перорального приёма 1 мкг меченого кальцитриола здоровыми добровольцами около 10 % общей радиоактивности обнаруживается в моче в течение 24 часов. На 6-й день после внутривенного введения меченого кальцитриола в моче обнаруживается 16 %, а в кале — 49 % суммарной радиоактивности.

Фармакокинетика в особых случаях

У больных с нефротическим синдромом или у больных, находящихся на гемодиализе, уровни кальцитриола в сыворотке снижены, а достижение максимальной концентрации несколько замедлено.

Показания

  • Почечная остеодистрофия у больных с хронической почечной недостаточностью, особенно у находящихся на гемодиализе;
  • вторичный гиперпаратиреоз у больных с умеренной и выраженной степенью хронической почечной недостаточности (предиализ);
  • послеоперационный гипопаратиреоз;
  • идиопатический гипопаратиреоз;
  • псевдогипопаратиреоз;
  • витамин-D-зависимый рахит;
  • гипофосфатемический витамин-D-резистентный рахит (врождённый фосфат-диабет);
  • остеопороз (постменопаузный, сенильный и «стероидный»);
  • тетания (в том числе послеоперационная, идиопатическая).

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к кальцитриолу и другим производным витамина D;
  • заболевания, сопровождающиеся гиперкальциемией;
  • гипервитаминоз D;
  • беременность;
  • период лактации;
  • детский возраст.

С осторожностью

  • Атеросклероз;
  • туберкулёз лёгких (активная форма);
  • хроническая сердечная недостаточность;
  • гиперфосфатемия;
  • фосфатный нефроуролитиаз;
  • саркоидоз или другие гранулёматозы;
  • беременность;
  • период лактации;
  • пожилой возраст (может способствовать развитию атеросклероза).

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — C.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения кальцитриола при беременности не проведено.

Исследования на животных показали внешние и скелетные аномалии плодов. Высокие дозы (примерно в 6 раз превышающие максимальную дозу человека) приводили к увеличению материнской смертности, снижению веса плода, снижению выживаемости новорождённых и гиперкальциемии у потомства. При пероральном назначении сублетальных доз витамина D беременным крольчихам у плодов развивался надклапанный аортальный стеноз.

Данных о тератогенности витамина D, даже очень больших его доз, для человека нет.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна проконсультироваться с врачом.

Применение кальцитриола во время беременности противопоказано, за исключением случаев клинической необходимости, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения кальцитриола в период грудного вскармливания не проведено.

Кальцитриол выделяется в грудное молоко.

В период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии, переносимости препарата, содержания кальция в сыворотке и лекарственной формы.

Внутрь, разовая доза — 0,25 мкг.

Побочные действия

В отдельных случаях при приёме кальцитриола могут наблюдаться гиперкальциемия, гиперкальциурия.

Ранние симптомы: слабость, длительная головная боль, сонливость, тошнота, рвота, сухость во рту, запор, миалгия, боль в костях, металлический привкус во рту, снижение аппетита, абдоминальная боль, жажда, повышение частоты мочеиспускания, особенно ночью, или полиурия, аритмия.

Поздние симптомы: боль в костях, полидипсия, анорексия, ноктурия, конъюнктивит, панкреатит, светобоязнь, ринорея, зуд, гипертермия, снижение либидо, повышение мочевинного азота крови, альбуминурия, гиперхолестеринемия, повышение активности печёночных трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT)), эктопическая кальцификация, нефрокальциноз, артериальная гипертензия, дистрофия (слабость, снижение массы тела), нарушение чувствительности, дегидратация, апатия, задержка развития, инфекции мочевыводящих путей; редко — психоз. Аллергические реакции (зуд, сыпь, крапивница; очень редко — эритематозные поражения кожи).

У пациентов с нормальной функцией почек хроническая гиперкальциемия может привести к увеличению уровня креатинина в сыворотке.

При местном применении: дерматит.

Появление указанных эффектов свидетельствует о превышении дозировки. Вероятность возникновения гиперкальциемии выше у пациентов с почечной недостаточностью, гиперпаратиреоидизмом или находящихся на гемодиализе. В весьма редких случаях (особенно при наличии гиперкальцемии и гиперфосфатемии) может развиваться кальцификация мягких тканей.

Передозировка

Симптомы

Острое отравление

Анорексия, головная боль, рвота, запоры.

Хроническое отравление

Дистрофия (слабость, потеря веса, расстройство чувствительности, лихорадка с жаждой, полиурия, обезвоживание, апатия, инфекции мочевыводящих путей, очаги обызвествления во внутренних органах.

Лечение

При случайной передозировке промывание желудка в течение 6–8 часов с момента острой передозировки или применение рвотного средства для предупреждения дальнейшего всасывания препарата.

При развитии гиперкальцемии терапию кальцитриолом необходимо прекратить, назначить диету с пониженным содержанием кальция и держать пациента под наблюдением врача до нормализации концентрации кальция в плазме крови. После этого терапию можно возобновить либо с применением пониженной дозы, либо такой же, но при больших интервалах приёма препарата. В случае острой гиперкальциемии необходимо гидратирование с целью вызова у пациента по возможности диуреза. При увеличении костной резорбции кальцитонин способствует снижению кальция в сыворотке.

Если пациент находится на диализе, то можно также снизить концентрацию кальция в диализате.

Взаимодействие

При одновременном применении кальцитриола с препаратами наперстянки повышается риск развития аритмии.

Сочетание с препаратами содержащими магний препаратами (например с антацидами) — увеличивается риск развития гипермагниемии, в связи с чем указанные средства не должны назначаться находящимся на гемодиализе больным, получающим кальцитриол.

Применение лекарственных средств, являющихся индукторами печёночных ферментов (фенитоин, фенобарбитал и др.) может вызывать усиление метаболизма препарата и снижение концентрации кальцитриола в сыворотке крови, в связи с чем при одновременном применении могут потребоваться более высокие дозы кальцитриола.

Колестирамин может уменьшать всасывание кальцитриола из желудочно-кишечного тракта.

Сочетание кальцитриола вместе с тиазидными диуретиками может повышать риск развития гиперкальциемии.

При применении кальцитриола из-за риска гиперкальциемии не допускается одновременное назначение других препаратов витамина D и его производных.

Повышает токсичность сердечных гликозидов и повышает риск возникновения аритмии, обусловленные развитием гиперкальциемии.

Несовместим с витамином D и его производными (повышает риск развития гипервитаминоза D).

Тиазидные диуретики, кальцийсодержащие средства (в высоких дозах) — увеличивают риск гиперкальциемии; однако это может быть терапевтически оправдано у пожилых пациентов и в группах высокого риска, когда необходимо назначать витамин D или его производные совместно с кальцием; при длительной терапии необходим тщательный мониторинг концентрации кальция в сыворотке.

Индукторы микросомального окисления (в том числе фенитоин, фенобарбитал, примидо) способствуют снижению действия кальцитриола.

Токсическое действие ослабляют витамин A, альфа-токоферол, аскорбиновая кислота, пантотеновая кислота, тиамин, рибофлавин, пиридоксин.

Длительная терапия препаратом на фоне одновременного применения антацидов, содержащих алюминий и магний увеличивает его концентрацию в крови и риск возникновения интоксикации (особенно при хронической почечной недостаточности).

Кальцитонин, производные этидроновой и памидроновой кислот, пликамицин, галлия нитрат и глюкокортикостероидные препараты снижают эффект (вследствие противоположного влияния на всасывание кальция в кишечнике).

Колестирамин, колестипол и минеральные масла снижают абсорбцию в желудочно-кишечном тракте жирорастворимых витаминов и требуют повышения их дозировки.

Увеличивает абсорбцию фосфорсодержащих препаратов и риск возникновения гиперфосфатемии.

Меры предосторожности

Существует тесная связь между лечением кальцитриолом и возникновением гиперкальциемии. В период лечения кальцитриолом не следует назначать другие препараты витамина D, включая его производные. Гиперкальциемия может развиваться при увеличении поступления кальция в организм при изменении питания (например, повышенном потреблении молочных продуктов) или бесконтрольном приёме препаратов кальция. Больных и членов их семей следует информировать о необходимости строгого соблюдения предписанной диеты; их следует также обучить распознавать симптомы гиперкальциемии.

Применение кальцитриола не отменяет требования контроля фосфатов в плазме крови при назначении препаратов, связывающих фосфаты. Поскольку кальцитриол влияет на транспорт фосфатов в кишечнике и костях, может возникнуть необходимость снижения дозы этих препаратов.

Поскольку препарат имеет узкую терапевтическую широту, концентрацию в крови кальция, фосфатов, креатинина, азота мочевины, активность щелочной фосфатазы следует определять сначала один раз в неделю, затем — периодически в течение всего периода приёма препарата в терапевтических дозах.

Индекс кальций/креатинин рекомендуется определять каждые 1–3 месяца вплоть до стабилизации состояния пациента. Концентрация кальция не должна превышать 8,8 — 10,3 мг/100 мл. Показатель произведения концентрации кальция на концентрацию фосфатов (Ca × P) не должен превышать 60 мг/дл.

Больным с нормальной функцией почек, принимающим кальцитриол, нужно избегать обезвоживания, следя за достаточным поступлением жидкости.

Суточная доза в 5 мг и выше должна назначаться с большой осторожностью (клиническое обследование, а также определение концентрации кальция, фосфатов и активности щелочной фосфатазы в крови должны проводиться 2 раза в неделю).

Каждые 3–6 месяцев следует проводить рентгенологическое исследование.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Нет данных о возможном влиянии кальцитриола на способность управлять транспортными средствами, механизмами.

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительной информацией о действующем веществе Кальцитриол:

Информация о действующем веществе Кальцитриол предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Кальцитриол, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.