Рацекадотрил

Рацекадотрил является пролекарством, которое гидролизуется до активного метаболита — тиорфана, являющегося ингибитором энкефалиназы — поверхностной пептидазы (расположенной на клеточной мембране), локализованной в различных тканях, в особенности в эпителии тонкого кишечника. Этот фермент отвечает одновременно за гидролиз экзогенных пептидов и расщепление эндогенных пептидов, таких как энкефалины. В результате рацекадотрил защищает эндогенные энкефалины, которые проявляют физиологическую активность на уровне пищеварительного тракта, пролонгируя их антисекреторное действие.

Рацекадотрил является кишечным антисекреторным веществом. Он уменьшает кишечную гиперсекрецию воды и электролитов, вызываемую энтеротоксином холеры или воспалением, и не влияет на базальную секрецию кишечника.

Рацекадотрил оказывает быстрое противодиарейное действие, не изменяя время прохождения кишечного содержимого через кишечник.

Рацекадотрил не вызывает вздутия живота.

В клинических исследованиях частота возникновения вторичных запоров при приёме рацекадотрила была сравнима с плацебо.

Абсорбция

После приёма внутрь рацекадотрил быстро абсорбируется. Время до начала ингибирования энкефалиназы плазмы составляет 30 минут. Приём пищи не влияет на биодоступность рацекадотрила, но после приёма пищи активность препарата проявляется с задержкой приблизительно на полтора часа.

Распределение

В плазме крови после применения рацекадотрила, меченного радиоактивным изотопом ₁₄C, содержание радиоуглерода было во много раз выше, чем в клетках крови, и в 3 раза выше, чем в цельной крови. Таким образом, препарат незначительно связывается с клетками крови. Радиоуглерод умеренно распределяется в других тканях организма, о чём свидетельствует его кажущийся объём его распределения (V_d) в плазме — 66,4 кг.

90 % активного метаболита рацекадотрила (тиорфан) ((RS)-N(1-оксо-2-(меркаптометил)-3-фенилпропил) глицин) связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином.

Фармакокинетические свойства рацекадотрила не изменяются в результате приёма повторных доз, а также при назначении пациентам пожилого возраста.

При приёме рацекадотрила в дозе 100 мг время пикового ингибирования энкефалиназы плазмы составляет приблизительно 2 часа и соответствует 75 % ингибированию. Продолжительность и эффективность действия рацекадотрила зависят от дозы препарата. У взрослых время до пикового ингибирования энкефалиназы плазмы составляет приблизительно 2 часа и соответствует 75 % ингибированию при приёме дозы 100 мг. Время ингибирования энкефалиназы плазмы составляет приблизительно 8 часов.

Биотрансформация

Биологический период полувыведения (T_½) рацекадотрила, измеренный как время ингибирования энкефалиназы плазмы, составляет приблизительно 3 часа.

Рацекадотрил быстро гидролизуется до тиорфана, активного метаболита, который, в свою очередь, трансформируется в неактивные метаболиты. Приём повторных доз рацекадотрила не приводит к его накоплению в организме. Данные, полученные в результате исследований in vitro, показывают, что рацекадотрил/тиорфан и 4 основных неактивных метаболита не ингибируют изоферменты CYP (3A4, 2D6, 2C9, 1F2, и 2C19) в степени, которая может быть клинически значимой.

Данные, полученные в результате исследований in vitro, показывают, что рацекадотрил/тиорфан и 4 основных неактивных метаболита не индуцируют изоферменты CYP (3A, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, 1A, 2E1) и УДФ-ГТ в степени, которая может быть клинически значимой.

Рацекадотрил не влияет на белковое связывание таких активных веществ, как толбутамид, варфарин, нифлумовая кислота, дигоксин или фенитоин..

У пациентов с печёночной недостаточностью (класс B по классификации Чайлд-Пью) кинетический профиль активного метаболита рацекадотрила продемонстрировал сходные показатели TC_max и T_½ и более низкие показатели C_max в крови (−65 %) и AUC (−29 %) по сравнению с этими показателями у здоровых людей.

У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 11–39 мл/мин) кинетический профиль активного метаболита рацекадотрила продемонстрировал более низкий показатель C_max (−49 %) и более высокие показатели AUC (+16 %) и T_½ по сравнению со здоровыми добровольцами (клиренс креатинина >70 мл/мин). C_max достигается спустя 2 часа 30 минут после применения.

Не наблюдалось кумуляции при повторном приёме препарата каждые 8 часов в течение 7 дней.

Элиминация

Рацекадотрил выводится из организма в форме активных и неактивных метаболитов, преимущественно через почки, и намного в меньшей степени — с калом. Выведение через лёгкие незначительное.

Симптоматическое лечение острой диареи у взрослых.

• Повышенная чувствительность к рацекадотрилу;
• врождённая непереносимость галактозы, недостаточность лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (для лекарственных форм, содержащих лактозу);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет.

Применение при беременности

Достаточные данные о применении рацекадотрила у беременных отсутствуют. В ходе исследований на животных не выявлены прямые или косвенные неблагоприятные эффекты в отношении беременности, эмбрионального развития, родов или послеродового развития. Однако в связи с отсутствием клинических данных не следует применять рацекадотрил во время беременности.

Применение в период грудного вскармливания

В связи с отсутствием информации об экскреции рацекадотрила в грудное молоко не следует применять рацекадотрил во время грудного вскармливания.

Для приёма внутрь. Первую капсулу в начале лечения принимают независимо от времени суток. Далее — одну капсулу три раза в день перед едой. Лечение необходимо продолжать до нормализации стула (появления нормального кала до двух раз), но не более 7 дней. Не рекомендуется применять рацекадотрил длительное время.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы препарата для пациентов пожилого возраста не требуется.

Сообщения о следующих нежелательных реакциях были отмечены при приёме рацекадотрила чаще, чем при приёме плацебо, или были получены в период пострегистрационного наблюдения.

Со стороны нервной системы

Часто (≥1/100, <1/10) — головная боль.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто (≥1/1 000, <1/100) — кожная сыпь, эритема; частота неизвестна (для оценки частоты случаев имеющихся данных недостаточно) — полиморфная эритема, отёк языка, отёк лица, отёк губ, отёк век, ангионевротический отёк, крапивница, узловатая эритема, папулёзная сыпь, пруриго, кожный зуд, токсический дерматит.

В настоящее время известны единичные случаи передозировки без побочных эффектов.

У взрослых приём однократной дозы более 2 г, эквивалентной 20-кратной терапевтической дозе, неблагоприятных эффектов не вызывал.

В настоящее время данные о взаимодействии с другими препаратами отсутствуют.

Лоперамид или нифуроксазид не влияет на кинетику рацекадотрила при совместном применении этих препаратов.

Применение рацекадотрила не освобождает от проведения пероральной регидратации в тех случаях, когда она необходима.

Наличие кровянистых или гнойных выделений в стуле и высокая температура могут служить симптомами инвазивной бактериальной инфекции, ставшей причиной диареи, или другого серьёзного заболевания, что является основанием для этиотропной терапии (например, с применением антибиотиков) или дальнейшего исследования. Монотерапия рацекадотрилом при данных состояниях противопоказана. В качестве дополнительной терапии острой бактериальной диареи рацекадотрил может применяться совместно с антибиотиками.

В связи с недостаточностью данных не рекомендуется применять рацекадотрил при антибиотикассоциированной и хронической диарее.

В связи с недостаточностью данных рацекадотрил следует применять с осторожностью пациентам с почечной и печёночной недостаточностью.

Биодоступность рацекадотрила может быть снижена при многократной рвоте.

Применение рацекадотрила не влияет или оказывает незначительное влияние на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами.

• АТХ

  A07XA04

• Фармакологическая группа

  Ингибиторы энкефалиназы

• Код МКБ 10

  K59.1 Функциональная диарея

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)