Телбивудин

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

действующее вещество: телбивудин 600,0 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 161,5 мг, повидон 15,0 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 30,0 мг, магния стеарат 8,2 мг, кремния диоксид коллоидный 5,3 мг;

оболочка: плёночное покрытие 22,00 мг, в состав которого входят поливиниловый спирт (31,0 %), титана диоксид (24,0 %), тальк (20,0%), гидроксипропилметилцеллюлоза (6 мПа.с) (10,0 %), лецитин (соевый) (10,0 %), гидроксипропилметилцеллюлоза (15 мПа.с) (5,0%).

Капсуловидные, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой от белого до слегка желтоватого цвета. На поперечном срезе таблетки белого или почти белого цвета.

Хронический гепатит В у взрослых пациентов с подтверждённой репликацией вируса и активным воспалительным процессом в печени.

- У HBeAg-позитивных пациентов терапию препаратом следует начинать при количестве ДНК ВГВ менее 9 log10 копий/мл и повышением активности АЛТ в 2 и более раз.

- У HBeAg-негативных пациентов терапию препаратом следует начинать при количестве ДНК ВГВ менее 7 log10 копий/мл.

- Повышенная чувствительность к телбивудину или любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.

- Применение телбивудина в дозе 600 мг/сутки вместе с пэгинтерфероном альфа-2а (180 мкг один раз в неделю) или интерфероном альфа.

- Противопоказано применение препарата у детей (в возрасте до 18 лет) в связи с недостаточностью данных об эффективности и безопасности.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше в связи с отсутствием достаточного клинического опыта применения препарата у пациентов данной возрастной категории, а также учитывая большую частоту ухудшения функции почек в связи с сопутствующими заболеваниями или одновременным применением других лекарственных препаратов у таких пациентов.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении телбивудина с другими лекарственными препаратами, оказывающими влияние на функцию почек (например, аминогликозиды, петлевые диуретики, соединения платины, ванкомицин, амфотерцин В).

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с циррозом печени без декомпенсации (см. раздел «Особые указания»).

Данные изучения применения телбивудина у беременных животных не выявили неблагоприятных эффектов относительно беременности, эмбрионального/фетального развития, процесса родов или постнатального развития. У животных телбивудин проникал через плаценту. При изучении телбивудина у кроликов отмечались преждевременные роды и/или самопроизвольное прерывание беременности, связанные с материнской токсичностью.

Данные клинических исследований применения телбивудина при беременности очень ограничены. Исходя из доступных данных о применении телбивудина у беременных пациенток, инфицированных ВГВ (обзор литературы, сообщения в пострегистрационном периоде, данные регистра беременных), не отмечено повышения частоты врождённых пороков развития, случаев самопроизвольного прерывания беременности, искусственного прерывания беременности по медицинским показания, а также признаков эмбрио- или фетотоксичности.

Препарат Телбивудин можно применять в период беременности, только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение телбивудина во втором и третьем триместрах беременности в сочетании с пассивной (специфический иммуноглобулин против гепатита В) и активной вакцинацией новорождённого при наличии высокого уровня виремии у матери при беременности снижало риск внутриутробной и перинатальной передачи вируса гепатита В от матери ребёнку. Специальных рекомендаций для женщин детородного возраста нет.

Неизвестно, выделяется ли телбивудин с грудным молоком у человека. Женщинам, принимающим препарат Телбивудин, следует отказаться от грудного вскармливания.

Исследований по применению телбивудина у пациентов с сопутствующими гепатиту В инфекциями (например, ВИЧ, гепатит С и гепатит D) не проводились.

Нет данных о влиянии телбивудина на фертильность у человека. В исследованиях репродуктивной токсичности у половозрелых животных отмечено некоторое снижение фертильности при одновременном применении телбивудина у особей обоих полов. В отдельном исследовании неблагоприятный эффект телбивудина был более выражен у неполовозрелых особей в том случае, когда телбивудин получали особи обоих полов.

Для лечения хронического гепатита В рекомендуемая доза телбивудина составляет 600 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки внутрь независимо от приёма пищи. Не следует разжёвывать, раздавливать или делить таблетки.

В связи с риском развития резистентности при длительном лечении у пациентов с неполной супрессией вируса следует начинать лечение препаратом только при соответствующем исходном количестве ДНК ВГВ (см. раздел «Показания к применению»).

Контроль и длительность терапии

Было показано, что вирусный ответ на 24 неделе лечения является предиктором продолжительного ответа на лечение. Для подтверждения полного вирусологического ответа количество ДНК ВГВ следует оценить на 24 неделе лечения (ДНК ВГВ менее 300 копий/мл). У пациентов с определяемым количеством ДНК ВГВ (более 300 копий/мл) на 24 неделе лечения следует применять альтернативную терапию. Оптимальная схема терапии должна определяться оценкой резистентности.

Для оценки эффективности лечения количество ДНК ВГВ следуют определять каждые 6 месяцев терапии. При обнаружении определяемого количества ДНК ВГВ на фоне терапии препаратом у пациентов с первичным положительным ответом на лечение следует применять альтернативную терапию. Оптимальная длительность лечения не установлена.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек возможно проведение лечения хронического гепатита В препаратом Телбивудин.

Не требуется коррекции режима дозирования у пациентов с клиренсом креатинина ≥ 50 мл/мин.

У пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин, в том числе у пациентов с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на гемодиализе, или проходящих процедуру гемодиализа, необходимо проводить коррекцию режима приёма препарата. Пациентам с терминальной стадией заболевания почек, находящимся на гемодиализе, или проходящим процедуру гемодиализа, принимать препарат Телбивудин следует после процедуры гемодиализа. Коррекцию дозирования следует проводить путём изменения интервала между приёмами препарата, как показано в таблице ниже.

Таблица 1. Коррекция режима дозирования препарата у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин

Рекомендации по режиму дозирования у пациентов с нарушением функции почек основаны на экстраполяции данных. Безопасность и эффективность указанных режимов не изучена клинически, в связи с чем таким пациентам необходимо тщательное динамическое наблюдение.

Нарушения функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени коррекции дозы телбивудина не требуется.

Дети и подростки

Противопоказано применение телбивудина у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) в связи с ограниченностью данных об эффективности и безопасности препарата у пациентов данной возрастной категории.

Пациенты пожилого возраста

Нет данных для специальных рекомендаций по режиму дозирования у пациентов в возрасте старше 65 лет.

Безопасность применения телбивудина оценена у более чем 1500 пациентов, получавших телбивудин в дозе до 600 мг 1 раз в сутки.

Первичная оценка нежелательных реакций основана на данных двух клинических исследований, в которых 1699 пациентов с хроническим гепатитом В получали терапию телбивудином в дозе 600 мг в сутки (n = 847) или ламивудином (n = 852) в течение 104 недель. Профиль безопасности телбивудина и ламивудина в данных исследованиях был сопоставим.

Телбивудин в целом хорошо переносился, нежелательные лекарственные реакции (HP) были лёгкой или средней степени тяжести. Прекращение терапии телбивудином по причине развития HP, клинического прогрессирования заболевания или отсутствия эффективности на протяжении 104 недель лечения телбивудином наблюдалось в 1,5 % случаев и в 4,1% случаев терапии ламивудином. Наиболее частыми HP были повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) (6,8 %), повышенная утомляемость (4,4 %), головная боль (3,0%) и тошнота (2,6 %).

HP сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов МedDRА, в пределах каждой группы НЯ располагаются в порядке убывания частоты встречаемости, в пределах каждой частотной подгруппы НЯ расположены в порядке уменьшения значимости.

Частота встречаемости оценивалась следующим образом: «часто» (≥1/100; < 1/10), «нечасто» (≥1/1000; < 1/100), «редко» (≥1/10000 — < 1/1000).

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — периферическая нейропатия, дисгевзия, гипестезия, парестезия, ишиаз.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, повышение активности липазы в крови, тошнота, боль в животе.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — миопатия, миозит, артралгия, миалгия, боль в конечностях, боль в спине, мышечный спазм, боль в шее, боль в боку; редко — рабдомиолиз*.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: редко — лактоацидоз.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — повышение активности КФК в крови, повышение активности АЛТ, повышение активности амилазы в крови; нечасто — повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — повышенная утомляемость; нечасто — недомогание.

* — данные HP выявлены в ходе пострегистрационного наблюдения, не были зарегистрированы в клинических исследованиях; частота их встречаемости определена с использованием статистического расчёта, исходя из общего количества пациентов, получавших телбивудин в ходе клинических исследований.

Описание отдельных HP

Повышение активности КФК

К 104 неделе лечения препаратом повышение активности КФК (степень 3-4) отмечалось у 12,6 % пациентов, принимавших телбивудин, и у 4,0 % пациентов, принимавших ламивудин. Средняя активность КФК была выше у пациентов, принимавших телбивудин. В большинстве случаев повышение активности КФК было бессимптомным. Как правило, на фоне постоянной терапии препаратом отмечалось снижение активности КФК.

На фоне длительной терапии телбивудином (208 недель) повышение активности КФК (степень 3-4) наблюдалось у 15,9 % пациентов. В большинстве случаев повышение активности КФК было асимптомным (74 %) и преходящим.

Повышение активности АЛТ

При применении телбивудина в течение 6 месяцев частота повышения активности АЛТ (в 2 раза выше исходного значения или в 10 раз выше верхней границы нормы) была сходной с таковой в группе ламивудина. Снижение частоты повышения активности АЛТ отмечалось к 24 неделе терапии телбивудином. Рекомендован периодический контроль функции печени во время лечения препаратом.

Обострение гепатита В после прекращения лечения

У некоторых пациентов, прекративших лечение телбивудином, отмечалось тяжёлое обострение гепатита В. Данных о лечении обострения гепатита В после прекращения терапии телбивудином нет. На фоне лечения телбивудином рекомендован периодический контроль функции печени.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Данные о передозировке препаратом крайне ограничены. Телбивудин хорошо переносится в дозах до 1800 мг/сут, в три раза превышающих рекомендуемую суточную дозу. Максимальная переносимая доза телбивудина не установлена.

В случае передозировки следует отменить телбивудин и при необходимости применить соответствующую общую поддерживающую терапию.

Телбивудин выводится в основном почками, поэтому при применении телбивудина с лекарственными препаратами, оказывающими влияние на функцию почек (например, аминогликозиды, петлевые диуретики, соединения платины, ванкомицин, амфотерцин В), возможно повышение концентраций в плазме крови телбивудина и/или одновременно применяемых лекарственных средств. Одновременное применение таких препаратов с телбивудином требует соблюдения осторожности.

In vitro телбивудин в концентрациях в 12 раз превышающих терапевтические, не ингибировал процессы метаболизма, протекающие при участии микросомальных изоферментов 1А2, 2С9, 2С19, 2D26, 2Е1 и 2А4 цитохрома P450 печени (СУР), участвующего в метаболизме лекарственных веществ. У животных телбивудин не индуцирует изоферменты цитохрома P450. Существует низкая вероятность лекарственного взаимодействия телбивудина с другими препаратами, учитывая приведённые выше данные и установленный путь выведения телбивудина.

Фармакокинетические параметры телбивудина в равновесном состоянии не изменялись после многократного применения вместе с ламивудином, адефовиром, циклоспорином или пегилированным интерфероном альфа-2а или тенофовиром. Кроме того, телбивудин не оказывал влияния на фармакокинетику ламивудина, адефовира, циклоспорина или тенофовира. Влияние телбивудина на фармакокинетику пегинтерферона альфа-2а различалось в зависимости от индивидуальной концентрации последнего в плазме крови. Отмечалось увеличение риска развития периферической нейропатии в клиническом исследовании у пациентов, получавших одновременную терапию телбивудином и пегинтерфероном альфа.

Нельзя исключить подобный риск при применении других препаратов α-интерферона (пегилированного или стандартного), кроме того, на данный момент эффективность применения такой комбинации препаратов не подтверждена, в связи с чем одновременное применение телбивудина с препаратами интерферона альфа (пегилированного и стандартного) противопоказано.

Неизвестно, повышается ли риск развития миопатии при одновременном применении телбивудина с препаратами, способными вызвать развитие миопатии (например, статины, производные фиброевой кислоты, циклоспорин). В случае одновременного применения таких препаратов с телбивудином следует оценивать отношение ожидаемой пользы к возможному риску и проводить тщательное динамическое наблюдение данных пациентов для своевременного выявления боли, напряжения в мышцах или мышечной слабости неясной этиологии.

Обострение заболевания

Относительно часто встречаются случаи внезапного тяжёлого обострения хронического гепатита В, характеризующиеся преходящим повышением активности АЛТ в сыворотке крови. У некоторых пациентов повышение активности АЛТ в сыворотке крови, сопровождающееся снижением количества ДНК ВГВ, может отмечаться после начала антивирусной терапии. У пациентов, получавших лечение телбивудином, до возникновения обострения проходило в среднем 4–5 недель.

В целом, резкое повышение активности АЛТ чаще возникает у HBeAg-позитивных пациентов, чем у HBeAg-негативных. У пациентов с заболеванием печени в стадии компенсации такое повышение активности АЛТ в сыворотке крови, как правило, не сопровождается повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или какими-либо иными признаками декомпенсации функции печени. Риск развития декомпенсации функции печени и последующего обострения течения хронического гепатита В может быть повышен у пациентов с циррозом печени, в связи с чем таких пациентов следует тщательно наблюдать.

Обострение заболевания также отмечалось у пациентов, прекративших лечение по поводу гепатита В. Как правило, повышение активности АЛТ в период после окончания лечения ассоциируется с повышением количества ДЫК ВГВ в сыворотке крови, и в большинстве случаев разрешается самостоятельно. Тем не менее, отмечены также случаи тяжёлого обострения гепатита В, некоторые с летальным исходом, в периоде после окончания лечения. Учитывая вышесказанное, следует регулярно контролировать клинические и лабораторные показатели функции печени в течение минимум 6 месяцев после окончания лечения по поводу гепатита В.

При необходимости терапию по поводу гепатита В целесообразно возобновить.

Лактоацидоз

При применении нуклеозидов и их аналогов отмечены случаи развития лактоацидоза (в отсутствии гипоксемии), некоторые с летальным исходом. Как правило, такие случаи сопровождались наличием тяжёлой гепатомегалии со стеатозом. Поскольку телбивудин является аналогом нуклеозидов, при его применении нельзя исключать риск развития таких состояний. Лечение аналогами нуклеозидов следует прекратить при резком повышении активности аминотрансфераз, прогрессировании гепатомегалии или при возникновении лактоацидоза неясной этиологии.

Свидетельствовать о развитии лактоацидоза могут такие симптомы со стороны пищеварительной системы как тошнота, рвота и боль в животе. Тяжёлые случаи, некоторые с летальным исходом, сопровождались панкреатитом, острой печёночной недостаточностью, стеатозом печени, острой почечной недостаточностью, и высокой концентрацией лактата в сыворотке крови.

Следует соблюдать осторожность при применении аналогов нуклеозидов у пациентов с гепатомегалией (в особенности у пациенток с ожирением), с гепатитом или какими-либо другими факторами риска развития заболеваний печени. Следует тщательно наблюдать таких пациентов.

В пострегистрационном периоде получены сообщения о случаях развития лактоацидоза при применении телбивудина. Чаще всего такие случаи были обусловлены другими серьёзными состояниями (например, рабдомиолиз) и/или ассоциированы с явлениями со стороны мышечной ткани (например, миопатия, миозит). Некоторые случаи лактоацидоза, обусловленного рабдомиолизом, завершились легальным исходом.

Следует прекратить терапию препаратом при появлении клинических или лабораторных признаков, позволяющих заподозрить развитие лактоацидоза.

Влияние на мышечную ткань

В течение нескольких недель и месяцев после начала лечения препаратом отмечались случаи развития неосложнённой миопатии и миалгии (постоянная диффузионная боль и напряжение в мышцах и/или мышечная слабость неясной этиологии, вне зависимости от степени и времени повышения активности КФК). Миопатия также наблюдалась при приёме других синтетических тимидиновых аналогов нуклеозидов.

Факторы, провоцирующие развитие миопатии, у пациентов, получающих лечение телбивудином, неизвестны. Пациентам следует немедленно сообщать врачу о любых случаях развития постоянных болей, напряжения в мышцах или мышечной слабости. При подтверждении диагноза миопатии лечение препаратом следует прекратить. В пострегистрационном периоде при применении препарата отмечались случаи развития рабдомиолиза.

Неизвестно, повышается ли развития миопатии при одновременном применении телбивудина и других препаратов, способных вызывать развитие миопатии (например, статины, производные фиброевой кислоты, циклоспорин). В случае одновременного применения таких препаратов с телбивудином следует оценить отношение ожидаемой пользы к возможному риску и обеспечить тщательное динамическое наблюдение данных пациентов.

Периферическая нейропатия

У пациентов, получавших лечение телбивудином, отмечались нечастые случаи развития периферической нейропатии. При подозрении на развитие данного состояния лечение препаратом следует прекратить.

Отмечалось увеличение риска развития периферической нейропатии в клиническом исследовании у пациентов, получавших одновременную терапию телбивудином и пэгинтерфероном альфа. Нельзя исключить подобный риск при применении других препаратов α-интерферона (пегилированного или стандартного).

В дополнение к вышесказанному, на данный момент эффективность применения такой комбинации препаратов не подтверждена, в связи с чем противопоказано одновременное применение телбивудина с препаратами интерферона альфа (пегилированного и стандартного) (см. раздел «Противопоказания»).

Нарушение функции почек

Телбивудин выводится преимущественно почками, поэтому рекомендовано корректировать интервал между приёмами препарата у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин, в том числе и у пациентов, находящихся на гемодиализе, или проходящих процедуру гемодиализа (см. раздел «Способ применения и дозы»). Поскольку нет клинических данных об эффективности режима применения препарата с увеличенным интервалом, следует тщательно контролировать вирусологический ответ у пациентов данной категории.

Цирроз печени без декомпенсации

В связи с наличием ограниченных данных о применении телбивудина у пациентов циррозом печени без декомпенсации (3 % всех пациентов) применять препарат у пациентов данной категории следует с осторожностью. Следует наблюдать таких пациентов и контролировать клинические, биохимические и вирусологические показатели в процессе лечения и после его окончания.

Декомпенсированный цирроз печени

Нет адекватных данных по эффективности и безопасности применения телбивудина у пациентов с циррозом печени в стадии декомпенсации.

Пациенты, ранее получавшие лечение нуклеозидами/аналогами нуклеозидов

In vitro телбивудин не обладает активностью в отношении штаммов BГB с rtM204V/rtLl80М или HM204I мутациями. Не следует применять телбивудин в монотерапии у пациентов с установленной резистентностью к ламивудину.

У пациентов без вирусологического ответа на терапию ламивудином в течение 24 недель польза монотерапии телбивудином сомнительна.

Недостаточно клинических данных, чтобы установить возможную пользу/риск замены терапии ламивудином на применение телбивудина у пациентов, достигших полной супрессии ВГВ.

В исследованиях терапевтический ответ на лечение комбинацией телбивудина с ламивудином был хуже, чем при монотерапии телбивудином, в связи с чем одновременное применение телбивудина с ламивудином не рекомендовано.

Не проводилось хорошо контролируемых исследований применения телбивудина у пациентов, инфицированных адефовир-резистентными штаммами ВГВ. В исследованиях in vitro адефовир-резистентные штаммы ВГВ с мутациями rtN236T были полностью чувствительными к телбивудину, при этом были выявлены вдвое меньшие показатели ЕС₅₀ (0,5 ЕС50). Адефовир-резистентные штаммы ВГВ с мутациями A181V/T имели вариабельную чувствительность к телбивудину (показатели ЕС₅₀ изменялись в 1-4,1 раза).

Пациенты с трансплантантом печени

Нет данных по безопасности и эффективности применения телбивудина у пациентов с трансплантатном печени.

Фармакокинетические параметры телбивудина в равновесном состоянии не менялись на фоне многократного применения в комбинации с циклоспорином. При необходимости проведения терапии телбивудином у пациентов после трансплантации печени, получавших или получающих терапию иммунодепрессантами, оказывающими влияние на функцию почек (например, циклоспорин или такролимус), необходимо контролировать функцию почек во время и после окончания применения телбивудина.

Применение у пациентов пожилого возраста

В связи с недостаточным количеством данных по применению телбивудина у пациентов старше 65 лет, невозможно определить, отличается ли ответ на терапию у пациентов данной возрастной категории от пациентов более младшего возраста.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пожилых пациентов в связи с большей распространённостью нарушения функции почек у данных пациентов, обусловленной сопутствующей патологией или одновременным применением других лекарственных препаратов.

Применение у пациентов с сопутствующими вирусными инфекциями

Нет данных по применению препарата у пациентов, инфицированных ВГВ с другими сопутствующими вирусными инфекциями, например, вирусом гепатита С и D или ВИЧ.

Информация для пациентов

Нет данных о том, что применение телбивудина снижает риск передачи гепатита В половым путём или через кровь.

Исследования по влиянию на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Учитывая риск развития нежелательных явлений, следует с осторожностью выполнять опасные виды деятельности, требующие повышенного внимания и быстрых реакций, таких как управление транспортными средствами и механизмами.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 600 мг.

Хранить в оригинальной упаковке в защищённом от света месте, при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

• Фармакотерапевтическая группа

  Противовирусное средство

• АТХ

  J05AF11

• Действующее вещество

  Телбивудин