Толкапон

Противопаркинсонический препарат; селективный, обратимый ингибитор КОМТ, ингибитор МАО. При применении в сочетании с леводопой и ингибитором декарбоксилазы ароматических аминокислот стабилизирует концентрацию леводопы в плазме, замедляя её превращение в 3-метокси-4-гидрокси-1-фенилаланин. При этом относительная биодоступность леводопы повышается приблизительно в 2 раза, что связано с увеличением её терминального периода полувыведения (T_½). Средняя максимальная плазменная концентрация (C_max) леводопы и время её достижения (TC_max) не меняются. При назначении в сочетании с леводопой бенсеразида или карбидопы концентрация 3-метокси-4-гидрокси-1-фенилаланина в плазме значительно снижается. Действие начинается после первого приёма, оптимальный терапевтический эффект достигается при дозе 100–200 мг.

Абсорбция из желудочно-кишечного тракта — быстрая. Абсолютная биодоступность при приёме внутрь — 65 %. Приём пищи замедляет всасывание (относительная биодоступность препарата, принятого во время еды 80–90 %). Не кумулирует. TC_max — 2 часа. C_max при приёме 100 и 200 мг 3 раза в сутки соответственно 3 и 6 мг/мл. Связь с белками плазмы (в основном с альбуминами) — 99,9 %. Плохо проникает в ткани, объём распределения — 9 л. Метаболизм — в печени, в основном путём конъюгации с образованием неактивного глюкуронида; кроме того, метилируется под действием КОМТ в 3-О-метилтолкапон и метаболизируется цитохромом CYP3A4 и CYP2A6 в первичный спирт, который затем окисляется с образованием карбоксикислоты; в меньшей степени — восстановление в амин с последующим N-ацетилированием. T_½ — 2 часа. Экскреция почками — 60 % (в неизменённом виде — 0,5 %), через кишечник — 40 %. Коэффициент выведения — 0,15 (низкий), системный клиренс — около 7 л/ч. Выделяется с грудным молоком. При умеренно выраженном циррозе печени клиренс свободного толкапона снижается почти на 50 %.

Болезнь Паркинсона (совместно с препаратами леводопы/бенсеразида и леводопы/карбидопы).

Гиперчувствительность, одновременный приём неселективных ингибиторов МАО, печёночная недостаточность, злокачественный нейролептический синдром в анамнезе, рабдомиолиз, тяжёлые дискинезии, лактация.

Беременность, почечная недостаточность, одновременный приём селективных ингибиторов МАО.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения толкапона при беременности не проведено. Неизвестно, оказывает ли препарат немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на плод.

В исследованиях на животных наблюдалась повышенная абортивность (кролики) при приёме доз в 3,7 раза превышавших максимально рекомендованную для человека. При приёме самками крыс в течение последнего триместра беременности и на протяжении всей лактации наблюдались снижение размера помета, ухудшение роста и обучаемости. Толкапон обычно применяется с леводопой/карбидопой, как известно эти препараты вызывают висцеральные и скелетные мальформации у кроликов. Сочетание толкапона с леводопой/карбидопой в исследованиях на животных привело к увеличению частоты развития пороков развития плода (прежде всего внешних и скелетных дефектов) по сравнению с отдельным применением леводопы/карбидопы. Сообщалось о снижении веса плода.

Применение толкапона у беременных женщин не рекомендуется, за исключением случаев отсутствия альтернатив, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения толкапона в период грудного вскармливания не проведено.

Проникает в грудное молоко.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Внутрь — по 100 мг 3 раза в сутки во время еды или в промежутках между приёмами пищи. Поддерживающая доза — 100–200 мг 3 раза в сутки. При этом суточная доза леводопы может быть уменьшена в среднем на ⅓.

Со стороны нервной системы

Дискинезии, бессонница; после резкого снижения дозы или отмены — злокачественный нейролептический синдром (ригидность мышц, миоклонус, тремор, возбуждение, спутанность сознания, ступор, кома, гипертермия, лабильность артериального давления, тахикардия, повышение активности КФК), рабдомиолиз.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, снижение аппетита, диарея, повышение активности «печёночных» трансаминаз, гепатотоксичность (фульминантный гепатит с летальным исходом).

Симптомы

Тошнота, рвота, головокружение.

Лечение

Госпитализация, поддерживающие мероприятия общего характера. Гемодиализ неэффективен.

При одновременном приёме с леводопой/бенсеразидом — 50 мг повышает концентрацию бенсеразида в плазме.

На фоне леводопы, карбидопы, бенсеразида значительно снижает плазменную концентрацию 3-метокси−4-гидрокси-L-фенилаланина.

Функциональные «печёночные» пробы должны проводиться до начала лечения, затем каждые 2 недели в первый год терапии, каждые 4 недели в последующие 6 месяцев и каждые 8 недель в дальнейшем. Перед увеличением дозы препарата до 200 мг 3 раза в сутки необходим дополнительный контроль за состоянием печени. Если активность «печёночных» трансаминаз превышает верхнюю границу нормы или развивается клиника гепатита (постоянная тошнота, слабость, сонливость, снижение аппетита, желтуха, потемнение мочи, зуд и болезненность в правом подреберье), препарат следует отменить.

Не является препаратом I ряда в дополнение к леводопе/бенсеразиду и леводопе/карбидопе из-за риска развития фульминантного гепатита, который может привести к летальному исходу.

Если через 3 недели после начала лечения существенного улучшения не происходит, препарат следует отменить.

Диарея может развиться через 2–4 месяца после начала терапии и иногда требует отмены препарата.

После резкой отмены возможен злокачественный нейролептический синдром (ригидность мышц, повышение температуры и изменения психического статуса), для его предотвращения следует увеличить суточную дозу леводопы.

При одновременном применении селективные ингибиторы МАО-В не должны использоваться в дозах, превышающих рекомендованные.

Возможно усиление окрашивания мочи в жёлтый цвет.

При беременности применяют в случае, если потенциальная польза превышает риск развития побочных эффектов у плода. При необходимости лечения в период лактации требуется прекращение грудного вскармливания.

• АТХ

  N04BX01

• Фармакологическая группа

  Противопаркинсонические средства

• Коды МКБ 10

  G20 Болезнь Паркинсона

  G21 Вторичный Паркинсонизм

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)