Валсартан + Гидрохлоротиазид

Комбинированный препарат, состоящий из блокатора рецепторов ангиотензина II (валсартан) и тиазидного диуретика (гидрохлоротиазид), обладает антигипертензивным и диуретическим действиями.

Валсартан

Селективный антагонист рецепторов ангиотензина II. Дополняет действие алискирена: при повышении концентрации ангиотензина II в плазме крови после блокады валсартаном рецепторов AT₁ происходит стимуляция незаблокированных рецепторов AT₂, которые регулируют действие рецепторов AT₁.

Влияние комбинированной терапии алискирена и валсартана на ренин-ангиотензиновую систему ведёт к максимальному и стойкому снижению артериального давления.

Гидрохлоротиазид

Тиазидный диуретик средней силы. Снижает реабсорбцию Na⁺ на уровне кортикального сегмента петли Генле. Блокирует карбоангидразу в проксимальном отделе извитых канальцев, усиливает выведение с мочой K⁺ (в дистальных канальцах Na⁺ обменивается на K⁺), гидрокарбонатов и фосфатов. Практически не влияет на кислотно-основное состояние (Na⁺ выводится либо вместе с Cl-, либо с гидрокарбонатом, поэтому при алкалозе усиливается выведение гидрокарбоната, при ацидозе — Cl-). Повышает выведение Mg²⁺, задерживает в организме ионы Ca²⁺ и ураты.

Диуретический эффект развивается через 1–2 часа, достигает максимума через 4 часа, продолжается 10–12 часов. Действие снижается при уменьшении скорости клубочковой фильтрации и прекращается при её величине менее 30 мл/мин. Понижает артериальное давление за счёт уменьшения объёма циркулирующей крови, изменения реактивности сосудистой стенки, снижения прессорного влияния сосудосуживающих средств (эпинефрин, норэпинефрин). Максимальный гипотензивный эффект наблюдается в первые 2–4 недели лечения.

При сочетании с валсартаном системная биодоступность гидрохлоротиазида уменьшается примерно на 30 %, гидрохлоротиазид не оказывает существенного влияния на кинетику валсартана. Отмеченное взаимодействие не оказывает влияния на эффективность комбинированного применения.

Артериальная гипертензия (при неэффективности монотерапии валсартаном), снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка.

• Повышенная чувствительность к валсартану или гидрохлоротиазиду;
• билиарный цирроз;
• непроходимость желчных путей;
• анурия, хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин);
• гипонатриемия, гипокалиемия, гиперкальциемия, гиперурикемия с клиническими проявлениями, рефрактерные к адекватной терапии;
• стеноз почечной артерии (единственной почки или двусторонний);
• системная красная волчанка;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание).

Применение при беременности

Действие ингибиторов АПФ (препаратов, также оказывающих влияние на РААС) на плод, в случае их применения во II и III триместре беременности, может приводить к его повреждению и гибели. По ретроспективным данным при применении ингибиторов АПФ в I триместре беременности повышается риск рождения детей с врождёнными дефектами. Имеются сообщения о самопроизвольных абортах, олигогидрамнионе и нарушениях функции почек у новорождённых, матери которых во время беременности по неосторожности принимали валсартан. Если беременность диагностирована в период лечения валсартаном, следует отменить лечение как можно быстрее. Введение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, в полость матки приводило к развитию желтухи или тромбоцитопении у плода или в неонатальном периоде, а также к развитию других нежелательных явлений, которые отмечаются в последующем у взрослых.

Женщинам детородного возраста во время лечения препаратом рекомендовано использовать адекватные меры контрацепции.

Противопоказано применение комбинации валсартана и гидрохлоротиазида при беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о возможности применения комбинации валсартана и гидрохлоротиазида в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли валсартан с грудным молоком у человека.

В экспериментальных исследованиях показано, что валсартан выделяется с грудным молоком у крыс.

Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко. Имеются сообщения о подавлении лактации гидрохлоротиазидом.

Рекомендуется прекратить грудное вскармливание на время лечения.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии валсартана на фертильность человека.

При исследовании влияния валсартана на животных не наблюдалось эффектов воздействия на фертильность.

Внутрь, 1 раз в сутки, ежедневно 80 мг валсартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида; для тех пациентов, которым показано дальнейшее снижение артериального давления — 160/12,5 мг соответственно.

Классификация частоты развития побочных эффектов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):

Очень часто — >1/10; часто — от >1/100 до <1/10; нечасто — от >1/1 000 до <1/100; редко — от >1/10 000 до <1/1 000; очень редко — от <1/10 000, включая отдельные сообщение; частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития)

Нежелательные явления имели в целом слабовыраженный и переходящий характер.

Со стороны центральной и периферической нервной системы

Часто — головная боль; нечасто — парестезия, повышенная утомляемость; очень редко — головокружение; частота неизвестна — синкопе.

Со стороны дыхательной системы

Нечасто — кашель; частота неизвестна — некардиогенный отёк лёгких.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто — выраженное снижение артериального давления, периферические отёки.

Со стороны пищеварительного тракта

Нечасто — тошнота; очень редко — диарея.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Нечасто — миалгия; очень редко — артралгия.

Со стороны мочеполовой системы

Частота неизвестна — нарушение функции почек.

Лабораторные показатели

Частота неизвестна — повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, повышение концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови, гипокалиемия, гипонатриемия, нейтропения, повышение концентрации азота мочевины в сыворотке крови.

Со стороны обмена веществ

Нечасто — дегидратация.

Со стороны органа зрения

Нечасто — снижение остроты зрения.

Со стороны органа слуха

Нечасто — шум в ушах.

Следующие нежелательные явления наблюдались у пациентов с артериальной гипертензией без очевидной связи с приёмом препарата: боль в животе, тревожность, артрит, астения, боль в спине, бронхит (в том числе острый), боль в груди, постуральное головокружение, диспепсия, одышка, сухость слизистой оболочки полости рта, носовые кровотечения, эректильная дисфункция, гастроэнтерит, головная боль, повышенное потоотделение, гипестезия, гриппоподобное состояние, бессонница, растяжение связок, мышечные спазмы, мышечный гипертонус, заложенность носа, назофарингит, тошнота, боль в шее, периферические отёки, средний отит, боль в конечностях, учащённое сердцебиение, боль в гортани и глотке, пирексия, поллакиурия, гипертермия, синусит, сонливость, инфекции верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей, вертиго, вирусные инфекции, нарушение зрения.

Ниже приведены нежелательные явления, связанные с применением каждого компонента в отдельности.

Валсартан

Со стороны системы крови

Частота неизвестна — снижение гемоглобина, гематокрита, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы

Частота неизвестна — явления гиперчувствительности/аллергические реакции, включая сывороточную болезнь.

Со стороны обмена веществ

Частота неизвестна — повышение содержания калия в сыворотке крови.

Со стороны органа слуха

Нечасто — вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Частота неизвестна — васкулит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Частота неизвестна — повышение активности «печёночных» трансаминаз.

Со стороны кожных покровов

Частота неизвестна — отёк Квинке, кожная сыпь, зуд.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Частота неизвестна — почечная недостаточность.

Следующие нежелательные явления наблюдались во время клинических исследований валсартана у пациентов с артериальной гипертензией независимо от их причинной связи с препаратом: артралгия, астения, боль в спине, диарея, головокружение, головная боль, бессонница, снижение либидо, тошнота, отёки, фарингит, ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции.

Гидрохлоротиазид

Со стороны обмена веществ

Очень часто — повышение концентрации липидов в плазме крови (особенно на фоне высоких доз гидрохлоротиазида); часто — гипомагниемия и гиперурикемия; редко — гиперкальциемия, гипергликемия, глюкозурия и ухудшение течения сахарного диабета; очень редко — гипохлоремический алкалоз.

Со стороны системы крови

Редко — тромбоцитопения, иногда в сочетании с пурпурой; очень редко — агранулоцитоз, угнетение костномозгового кроветворения, гемолитическая анемия, лейкопения; частота неизвестна — апластическая анемия.

Со стороны иммунной системы

Очень редко — реакции гиперчувствительности.

Со стороны психики

Редко — нарушения сна, депрессия.

Со стороны нервной системы

Редко — головная боль, парестезия, головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — ортостатическая гипотензия (может усиливаться при употреблении алкоголя, седативных или обезболивающих средств); редко — аритмии.

Со стороны дыхательной системы

Очень редко — респираторный дистресс-синдром, включая отёк лёгких и пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — снижение аппетита, умеренно выраженная тошнота, рвота; редко — дискомфорт в животе, запор, диарея; очень редко — панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко — внутрипечёночный холестаз и желтуха.

Со стороны кожных покровов

Часто — крапивница и другие виды кожной сыпи; редко — фотосенсибилизация; очень редко — некротизирующий васкулит и токсический эпидермальный некролиз, волчаночноподобные реакции, обострение кожных проявлений системной красной волчанки; частота неизвестна — мультиформная эритема.

Со стороны половых органов и молочной железы

Часто — импотенция.

Со стороны органа зрения

Нарушения зрения (особенно в первые несколько недель терапии); частота неизвестна — острый приступ закрытоугольной глаукомы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Частота неизвестна — острая почечная недостаточность, нарушение функции почек.

Со стороны мышечной системы

Частота неизвестна — спазмы мышц.

Прочие

Частота неизвестна — лихорадка, астения.

Валсартан

Симптомы

Выраженное снижение артериального давления, которое может привести к головокружению, коллапсу и/или шоку со смертельным исходом.

Лечение

Симптоматическое, рекомендуется вызвать рвоту и промыть желудок, назначение активированного угля. При выраженном снижении артериального давления необходимо: придать пациенту горизонтальное положение с приподнятыми ногами, восполнить объём циркулирующей жидкости (ОЦК) и провести коррекцию нарушений водно-электролитного баланса. Гемодиализ неэффективен.

Гидрохлоротиазид

Симптомы

Наиболее частые симптомы являются следствием дефицита электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратации вследствие чрезмерного диуреза: тошнота, сонливость, аритмия, спазмы мышц. При одновременном приёме сердечных гликозидов гипокалиемия может усугублять течение аритмий.

Лечение

Симптоматическое.

Взаимодействия для валсартана и гидрохлоротиазида

Лекарственные средства, одновременное применение с которыми следует избегать

• Препараты лития

При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ или тиазидными диуретиками отмечалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и связанные с этим усиление токсических проявлений. Опыт одновременного применения валсартана и препаратов лития пока отсутствует, поэтому в этом случае рекомендуется контроль концентрации лития в сыворотке крови.

Лекарственные средства, одновременное применение с которыми требует осторожности

• Гипотензивные средства

Возможно усиление антигипертензивного действия при одновременном применении с другими средствами, снижающими артериальное давление (ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, гуанетидин, метилдопа, вазодилататоры, прямые ингибиторы ренина, антагонисты рецепторов к ангиотензину II).

• Прессорные амины

Возможно ослабление действия прессорных аминов (норэпинефрина, эпинефрина), не требующие прекращения одновременного применения.

• Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)

Возможно снижение диуретического и антигипертензивного действия препарата Дуопресс при одновременном применении с НПВП, например, с производными салициловой кислоты, индометацином. Сопутствующая гиповолемия может привести к острой почечной недостаточности.

Взаимодействия для валсартана

Лекарственные средства, одновременное применение с которыми следует избегать

Одновременное применение антагонистов рецепторов к ангиотензину II с другими препаратами, влияющими на РААС (ингибиторы АПФ, алискирен), приводит к повышению частоты развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии, нарушению функции почек. Необходим контроль артериального давления, функции почек, а также содержания электролитов в плазме крови при назначении препарата Дуопресс с другими препаратами, влияющими на РААС. Одновременное применение калийсберегающих диуретиков, биологически активных добавок, содержащих калий; калийсодержащих заменителей пищевой соли; других лекарственных средств, повышающих содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин) требует соблюдения мер предосторожности, (в том числе, регулярного определения содержания калия в крови).

• Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

При применении валсартана одновременно с НПВП (селективные ингибиторы ЦОГ-2) возможно уменьшение его антигипертензивного действия. Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВП особенно у пациентов с нарушениями функции почек и/или гиповолемией (в том числе на фоне диуретической терапии) может привести к развитию острой почечной недостаточности. При необходимости одновременного применения валсартана с НПВП перед началом терапии необходимо оценить функцию почек и скорректировать водно-электролитные нарушения.

• Белки-переносчики

По результатам исследования in vitro на культурах печени валсартан является субстратом для белков-переносчиков ОАТР1B1 и MRP2. Одновременное назначение валсартана с ингибиторами белка-переносчика ОАТР1B1 (рифампицин, циклоспорин) и с ингибиторами белка-переносчика MRP2 (ритонавир) может увеличить системную экспозицию валсартана (максимальную концентрацию в плазме крови и AUC).

Отсутствие лекарственного взаимодействия

Не было отмечено клинически значимых взаимодействий при проведении монотерапии валсартаном на фоне применения следующих лекарственных средств: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.

Взаимодействия для гидрохлоротиазида

• Литий

При одновременном применении с ингибиторами АПФ и диуретиками сообщалось о случаях обратимого повышения плазменной концентрации лития и его токсического действия. Изучения одновременного применения гидрохлоротиазида с валсартаном и препаратами лития не проводилось. Поэтому при одновременном применении гидрохлоротиазида и препаратов, содержащих литий, рекомендуется контролировать концентрацию лития в крови.

• Другие гипотензивные средства

Тиазидные диуретики усиливают антигипертензивный эффект других гипотензивных препаратов (в том числе, гуанетидина, метилдопы, бета-адреноблокаторов, вазодилататоров, блокаторов «медленных» кальциевых каналов, ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов к ангиотензину II, ингибитора ренина).

• Курареподобные миорелаксанты

Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, потенцируют действие недеполяризующих миорелаксантов.

• Лекарственные препараты, влияющие на содержание калия в плазме крови

Риск гипокалиемии, вызываемый диуретиками, может усиливаться при одновременном применении глюкокортикостероидов (ГКС), адренокортикотропного гормона (АКТГ), амфотерицина, карбеноксолона, пенициллина, ацетилсалициловой кислоты или её производных и антиаритмических препаратов.

• Лекарственные препараты, влияющие на содержание натрия в плазме крови

Гипонатриемический эффект, вызываемый диуретиками, может усиливаться при одновременном применении с антидепрессантами, антипсихотическими, противосудорожными препаратами и т.д. Следует соблюдать осторожность при длительном одновременном применении гидрохлоротиазида с вышеперечисленными препаратами.

• Гипогликемические средства

Тиазидные диуретики могут нарушать толерантность к глюкозе, в связи с чем, может потребоваться коррекция доз инсулина и гипогликемических средств для приёма внутрь.

• Сердечные гликозиды

Гипокалиемия и гипомагниемия (нежелательные эффекты тиазидных диуретиков) могут способствовать развитию нарушений ритма сердца у пациентов, получающих сердечные гликозиды.

• НПВП

Одновременное применение НПВП и гидрохлоротиазида может привести к снижению диуретического и антигипертензивного эффектов последнего. Сопутствующая гиповолемия может спровоцировать развитие острой почечной недостаточности.

• Н- и м-холиноблокаторы

Н- и м-холиноблокаторы (в том числе атропин, бипериден) могут повышать биодоступность гидрохлоротиазида, что связано со снижением перистальтики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и скорости опорожнения желудка. Соответственно, стимуляторы моторики ЖКТ (цизаприд) могут снижать биодоступность гидрохлоротиазида.

• Анионообменные смолы

Всасывание гидрохлоротиазида нарушается в присутствии колестирамина и колестипола. Гидрохлоротиазид следует принимать либо за 4 часа до, либо через 4–6 часов после приёма указанных соединений.

• Витамин D и соли кальция

Одновременный приём гидрохлоротиазида с витамином D или препаратами кальция может приводить к гиперкальциемии, вследствие усиления реабсорбции кальция.

• Циклоспорин

При одновременном применении гидрохлоротиазида и циклоспорина увеличивается риск развития гиперурикемии и обострения течения подагры.

• Метилдопа

Сообщалось о случаях развития гемолитической анемии при одновременном назначении гидрохлоротиазида и метилдопы.

• Прессорные амины

Гидрохлоротиазид может снижать ответ организма на введение прессорных аминов (норэпинефрин). Клиническое значение этого взаимодействия незначительное и не может препятствовать их совместному применению.

• Другие виды взаимодействия

Одновременное назначение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, может привести к увеличению частоты реакций гиперчувствительности к аллопуринолу; увеличению риска развития побочных эффектов амантадина; усилить гипергликемический эффект диазоксида, уменьшению выведения почками препаратов, обладающих цитотоксическим действием (например, циклофосфамида, метотрексата), к потенцированию их миелосупрессивного действия.

• Этанол, барбитураты и наркотические средства

Одновременное применения с гидрохлоротиазидом может потенцировать развитие ортостатической гипотензии.

До лечения проводят коррекцию содержания Na⁺ в крови и/или объёма циркулирующей крови. Необходим регулярный контроль содержания в плазме K⁺, глюкозы, мочевой кислоты, жиров и креатинина.

В случае наступления беременности во время лечения препарат следует отменить.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания, быстроты психомоторных реакций и хорошего зрения.

Спортсмены должны быть информированы о том, что данный препарат содержит гидрохлоротиазид, который может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Гидрохлоротиазид относится к классу S5 «Диуретики и маскирующие агенты» запрещённого списка WADA.

Гидрохлоротиазид не следует применять для повышения спортивных результатов, поскольку это представляет собой серьёзный риск для здоровья.

ПРИМЕЧАНИЕ: обнаружение в пробе спортсмена в любое время или в соревновательный период, в зависимости от ситуации, любого количества субстанций, разрешённых к применению при соблюдении порогового уровня концентрации, например: формотерола, сальбутамола, катина, эфедрина, метилэфедрина и псевдоэфедрина, в сочетании с диуретиком или маскирующим агентом, будет считаться неблагоприятным результатом анализа (AAF), если только у спортсмена нет одобренного разрешения на терапевтическое использование (ТИ) этой субстанции в дополнение к разрешению на терапевтическое использование диуретика.

Глоссарий

• АТХ

  C09DA03

• Фармакологическая группа

  Антагонисты рецепторов ангиотензина II (AT₁-подтип) в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

  I15 Вторичная гипертензия

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)