Анидулафунгин-Тева

Анидулафунгин-Тева

лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

1 флакон содержит: действующее вещество анидулафунгин 100,0 мг; вспомогательные вещества: винная кислота 11,2 мг, сахароза 500,0 мг, полисорбат-80 250,0 мг.

Лиофилизированный порошок белого или почти белого цвета без видимых агломератов.

• Инвазивный кандидоз, включая кандидемию у взрослых и детей от 1 месяца и старше.
• Кандидоз пищевода у взрослых.

• Повышенная чувствительность к анидулафунгину или другим компонентам препарата.
• Повышенная чувствительность к другим препаратам класса эхинокандинов (например, каспофунгину).

Действие на печень

Лабораторные признаки нарушения функции печени наблюдали у здоровых лиц и пациентов, принимавших анидулафунгин. Значительные нарушения функции печени наблюдали у пациентов с серьёзными заболеваниями, получавшими наряду с анидулафунгином сопутствующую терапию другими препаратами. Были описаны отдельные случаи печёночной недостаточности тяжёлой степени, гепатит или обострение течения печёночной недостаточности, однако связь этих нарушений с применением анидулафунгина не установлена. Пациенты, у которых развилась печёночная недостаточность в период терапии анидулафунгином, должны находиться под тщательным контролем, и решение о продолжении терапии анидулафунгином должно приниматься после оценки соотношения риск-польза.

В экспериментальных исследованиях репродуктивная токсичность анидулафунгина не выявлена. Возможный риск для человека неизвестен. Данных контролируемых исследований о применении анидулафунгина у беременных женщин нет.

Поэтому при беременности анидулафунгин следует применять, только если ожидаемая польза для матери явно превосходит потенциальный риск для плода.

На экспериментальных моделях показано, что анидулафунгин выделяется с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли анидулафунгин с грудным молоком у женщин. Решение о продолжении/прекращении терапии анидулафунгином следует принимать с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии анидулафунгином для матери.

До начала терапии следует получить материал для посева и других лабораторных исследований (включая гистологическое исследование) для выделения и идентификации возбудителя заболевания. Лечение можно начать до получения результатов лабораторных исследований. Однако после получения этих результатов необходимо скорректировать противогрибковую терапию.

Препарат Анидулафунгин-Тева вводят внутривенно. Скорость инфузии не должна превышать 1,1 мг/мин, что эквивалентно 1,4 мл/мин или 84 мл/час для дозировки 100 мг.

Минимальная продолжительность инфузии — 90 мин.

Взрослые пациенты

Инвазивный кандидоз, включая кандидемию

В первые сутки препарат Анидулафунгин-Тева вводят однократно в дозе 200 мг, далее в дозе 100 мг/сут. Продолжительность лечения зависит от клинического ответа пациента. Противогрибковую терапию следует продолжать не менее 14 дней после исчезновения симптомов инфекции и эрадикации возбудителя.

Кандидоз пищевода

В первые сутки препарат Анидулафунгин-Тева вводят однократно в дозе 100 мг, далее в дозе 50 мг/сут. Продолжительность лечения зависит от клинического ответа пациента и составляет не менее 14 дней, и не менее 7 дней после исчезновения симптомов инфекции. При риске рецидива кандидоза пищевода у пациентов с ВИЧ-инфекцией следует определить необходимость противорецидивной противогрибковой терапии после курса лечения анидулафунгином.

Дети (от 1 месяца и старше)

Информацию для пациентов детского возраста младше 2 лет см. в разделе «Особые указания».

Инвазивный кандидоз, включая кандидемию

В первые сутки препарат Анидулафунгин-Тева вводят однократно в дозе 3.0 мг/кг (не превышая дозу 200 мг), далее в дозе 1.5 мг/кг/сут (не превышая дозу 100 мг). Продолжительность противогрибковой терапии обычно составляет не менее 14 дней после последнего отрицательного результата посева (определяется как второй из двух последовательных посевов с отрицательным результатом, разделённых интервалом не менее чем 24 часа, после последнего положительного посева) и после исчезновения клинических признаков и симптомов инвазивного кандидоза, включая кандидемию. Переход на пероральный приём противогрибкового препарата возможен после внутривенной терапии анидулафунгином в течение как минимум 10 дней. Эффективность и безопасность анидулафунгина не установлена у новорождённых детей (младше 1 месяца) (см. раздел «Особые указания»).

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий

Препарат Анидулафунгин-Тева выпускается во флаконах для однократного применения.

Препарат Анидулафунгин-Тева следует восстанавливать водой для инъекций и затем развести ТОЛЬКО 0,9 % раствором натрия хлорида для инфузий или 5 % раствором декстрозы для инфузий.

ВНИМАНИЕ: совместимость восстановленного анидулафунгина с другими препаратами для внутривенного введения, а также растворами, неизвестна.

Восстановление

В асептических условиях во флакон добавляют 30 мл воды для инъекций и получают раствор, содержащий анидулафунгин в концентрации около 3,33 мг/мл. Восстановление может занять около 5 минут.

Восстановленный раствор можно хранить при температуре не выше 25 °C в течение 24 часов.

Разведение и инфузия

Лекарственные препараты для парентерального введения перед введением следует проверять визуально на предмет наличия видимых частиц и видимого окрашивания раствора, если позволяют раствор и ёмкость. При обнаружении видимых частиц или видимого окрашивания раствор следует уничтожить.

Взрослые пациенты

В асептических условиях восстановленный раствор переносят из флакона в инфузионный пакет (или флакон), содержащий 0,9 % раствор натрия хлорида для инфузий или 5 % раствор декстрозы для инфузий, для достижения необходимой концентрации анидулафунгина. В таблице ниже приведены способ разведения до концентрации 0,77 мг/мл для конечного раствора для инфузий и инструкции по приготовлению инфузионного раствора.

Готовый раствор для инфузий следует хранить при температуре 15–25 °C и использовать в течение 48 часов.

Приготовление раствора для инфузий

^A 0,9 % раствор натрия хлорида для инфузий или 5 % раствор декстрозы для инфузий;

^B концентрация раствора для инфузий составляет около 0,77 мг/мл.

Дети

Для детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет объём инфузионного раствора, необходимый для введения дозы, будет варьироваться в зависимости от массы тела пациента. Восстановленный раствор необходимо дополнительно развести до концентрации 0,77 мг/мл для получения конечного раствора для инфузии. Рекомендуется применять программируемый шприцевой или инфузионный насос.

Скорость инфузии не должна превышать 1,1 мг/мин, что эквивалентно 1,4 мл/мин или 84 мл/час при восстановлении и растворении согласно инструкциям (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

⁃ Необходимо рассчитать дозу для пациента и восстановить содержимое флакона в соответствии с инструкциями по восстановлению, чтобы обеспечить концентрацию раствора около 3,33 мг/мл (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

⁃ Необходимо рассчитать требуемый объём (мл) восстановленного анидулафунгина:

1. объём анидулафунгина (мл) = доза анидулафунгина (мг) + 3.33 мг/мл.

   ⁃ Необходимо рассчитать общий объём раствора (мл), требуемого для обеспечения концентрации конечного раствора для инфузий 0.77 мг/мл.

2. общий объём раствора (мл) = доза анидулафунгина (мг) 0.77 мг/мл.

   ⁃ Необходимо рассчитать объём растворителя [5 % раствор декстрозы для инфузий, или 0,9 % раствор хлорида натрия для инфузий (физиологический раствор)], необходимый для приготовления раствора:

3. Объём растворителя (мл) = общий объём раствора (мл) — объём анидулафунгина (мл).

   ⁃ В асептических условиях необходимо перенести требуемые объёмы (мл) анидулафунгина и 5 % раствора декстрозы для инфузий или 0,9 % раствора хлорида натрия для инфузий (физиологического раствора) в шприц для инфузий или инфузионный пакет (или флакон), необходимый для введения.

Недостаточность функции печени

У пациентов с лёгкой, средней и тяжёлой степенью печёночной недостаточности (классы A, B и C по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата Анидулафунгин-Тева не требуется.

Недостаточность функции почек

У пациентов с любой степенью почечной недостаточности, включая пациентов, получающих гемодиализ, коррекция дозы препарата Анидулафунгин-Тева не требуется. Препарат может применяться независимо от времени проведения гемодиализа.

Особые группы пациентов

У взрослых пациентов в зависимости от их возраста, пола, веса, расовой принадлежности и наличия ВИЧ-инфекции коррекция дозы препарата Анидулафунгин-Тева не требуется.

По данным клинических исследований нежелательные явления, наблюдавшиеся на фоне приёма анидулафунгина, были слабыми или умеренными и редко приводили к отмене препарата.

Связанные с инфузией препарата нежелательные явления включали сыпь, крапивницу, «приливы», зуд, одышку, бронхоспазм и артериальную гипотензию.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), частота побочных эффектов распределяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000), очень редко (от <1/10 000), частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным).

Инфекции

Нечасто: фунгемия, колит, ассоциированный с Clostridium difficile, кандидоз, кандидоз ротовой полости.

Нарушения метаболизма

Часто: гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия.

Нечасто: гипергликемия, гиперкальциемия, гипернатриемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто: «приливы» крови к коже лица.

Нечасто: фибрилляция предсердий, синусовая аритмия, желудочковая экстрасистолия, блокада правой ножки пучка Гиса; тромбоз, артериальная гипертензия, ощущение жара.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: диарея, повышение концентрации билирубина, повышение активности гамма- глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы.

Нечасто: боль в верхней части живота, рвота, непроизвольная дефекация, тошнота, запор, холестаз.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Часто: тромбоцитопения, коагулопатия.

Нечасто: тромбоцитоз.

Со стороны нервной системы

Часто: судороги, головная боль.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Нечасто: боль в спине.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: сыпь, зуд.

Нечасто: крапивница, генерализованный зуд.

Со стороны органа зрения

Нечасто: боль в глазах, нарушения зрения, нечёткое зрение.

Со стороны дыхательной системы Частота неизвестна: бронхоспазм.

Со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: анафилактический шок, анафилактические реакции.

Общие и местные реакции

Нечасто: боль в месте инфузии.

Лабораторные показатели

Часто: снижение числа тромбоцитов, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Нечасто: снижение концентрации магния и калия в сыворотке крови, повышение количества тромбоцитов, повышение концентрации мочевины в сыворотке крови, повышение активности амилазы, липазы в сыворотке крови, изменения на ЭКГ.

В отчёте по безопасности на основе полного клинического исследования (II и III фаза, 669 пациентов) описаны следующие нежелательные явления (все из них нечастые, ≥1/1 000, <1/100): нейтропения, лейкопения, анемия, гиперурикемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипоальбуминемия, гипофосфатемия, возбуждение, делирий, спутанность сознания, слуховые галлюцинации, головокружение, парестезия, демиелинизация центральных отделов варолиева моста, изменение вкуса, синдром Гийена-Барре, тремор, расстройство зрительного восприятия, глухота на одно ухо, флебит, поверхностный тромбофлебит, артериальная гипотензия, лимфангит, диспепсия, сухость во рту, язва пищевода, некроз печени, ангионевротический отёк, гипергидроз, миалгия, моноартрит, почечная недостаточность, гематурия, гипертермия, озноб, периферические отёки, реакция в месте введения, повышение активности креатинфосфокиназы в сыворотке крови, повышение активности лактатдегидрогеназы в сыворотке крови, снижение количества лимфоцитов.

Дети

Безопасность анидулафунгина исследовали в проспективном, открытом, несравнительном исследовании у 68 пациентов детского возраста (от 1 месяца до 18 лет) с инвазивным кандидозом, включая кандидемию (см. раздел «Фармакодинамика»), Профиль нежелательных явлений у этих 68 пациентов детского возраста был аналогичен профилю, наблюдаемому у взрослых с инвазивным кандидозом, включая кандидемию, но побочные явления со стороны печени и желчевыводящих путей, в частности повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) возникали у данных пациентов детского возраста чаще, чем у взрослых пациентов. Хотя вероятность или различия в степени тяжести основного заболевания могли способствовать тому, но, тем не менее, нельзя исключать тот факт, что нежелательные реакции со стороны печени и желчевыводящих путей чаще встречаются у пациентов детского возраста, по сравнению со взрослыми пациентами.

При передозировке анидулафунгина необходимо применять симптоматическую терапию. При случайном однократном введении анидулафунгина в дозе 400 мг в качестве насыщающей дозы клинически значимых нежелательных явлений не наблюдалось.

При введении анидулафунгина 10 здоровым добровольцам в насыщающей дозе 260 мг с последующим дозированием по 130 мг в сутки препарат переносился хорошо. Дозозависимой токсичности не выявлено. У 3 из 10 испытуемых наблюдали преходящее бессимптомное повышение уровня трансаминаз (менее 3-кратного превышения нормы).

В течение клинического исследования у детей, один из участников исследования получил 2 дозы анидулафунгина, что составляло 143 % от ожидаемой дозы. Клинически значимых нежелательных реакций зарегистрировано не было.

Анидулафунгин не выводится при гемодиализе.

Доклинические испытания in vitro и in vivo, а также клинические исследования показали, что анидулафунгин не является клинически важным субстратом, индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450. Исследование лекарственных взаимодействий проводили только у взрослых пациентов. Анидулафунгин демонстрировал незначительную величину почечного клиренса (<1 %). При комбинированной терапии вероятность взаимодействия с другими лекарственными средствами минимальна.

Исследования in vitro показали, что анидулафунгин не метаболизируется цитохромом P450 человека или изолированными гепатоцитами человека, и что в клинически значимых концентрациях анидулафунгин только незначительно ингибирует активность изоферментов цитохромом Р450 человека (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A).

При совместном применении с анидулафунгином не наблюдалось клинически значимых лекарственных взаимодействий со следующими лекарственными средствами. Циклоспорин (субстрат изофермента цитохрома CYP3A4)

При введении анидулафунгина здоровым добровольцам в дозе 100 мг/сут после насыщающей дозы 200 мг/сут или в комбинации с циклоспорином в дозе 1,25 мг/кг перорально 2  раза в сутки, циклоспорин лишь незначительно влиял на равновесные C_max анидулафунгина, однако AUC при этом возрастала на 22 %. Исследование in vitro показало, что анидулафунгин не влияет на метаболизм циклоспорина. Наблюдавшиеся нежелательные явления совпадали с описанными в других исследованиях, в которых изучался только анидулафунгин. При совместном применении ни для одного из препаратов коррекция дозы не требуется.

Вориконазол (ингибитор и субстрат изоферментов цитохрома CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4)

В исследовании 17 здоровых добровольцев получали анидулафунгин в дозе 100  мг/сут после насыщающей дозы 200 мг; только вориконазол 200 мг 2 раза в сутки перорально после насыщающей дозы 400 мг 2 раза в первые сутки; затем оба препарата. При этом равновесные C_max и AUC при совместном применении препаратов изменялись незначительно. При совместном применении не требуется коррекция дозы ни для одного из препаратов.

Такролимус (субстрат изофермента цитохрома CYP3A4)

В исследовании 35 здоровых добровольцев принимали такролимус однократно перорально в дозе 5 мг, затем получали внутривенно анидулафунгин в дозе 100 мг/сут после ударной дозы 200 мг; затем — оба препарата. Равновесные C_max и AUC анидулафунгина и такролимуса при совместном применении препаратов изменялись незначительно. При совместном применении не требуется коррекция дозы ни для одного из препаратов.

Липосомальный амфотерицин B

Фармакокинетику анидулафунгина изучали у 27  пациентов, получавших анидулафунгин в дозе 100 мг/сут, которым также вводили липосомальный амфотерицин B в дозе до 5 мг/кг/сут. Популяционный анализ показал, что комбинированный приём липосомального амфотерицина В незначительно влиял на фармакокинетику анидулафунгина. Коррекция дозы анидулафунгина не требуется.

Рифампицин (мощный индуктор цитохрома Р450)

Фармакокинетику анидулафунгина изучали у 27 пациентов, получавших анидулафунгин в дозе 50 мг/сут или 75 мг/сут, которым также вводили рифампицин в дозе до 600 мг/сут. Комбинированный приём рифампицина незначительно влиял на фармакокинетику анидулафунгина. Коррекция дозы анидулафунгина не требуется.

Данные о применении анидулафунгина у пациентов с нейтропенией ограничены.

Связанные с инфузией препарата Анидулафунгин-Тева нежелательные явления возникают реже, если скорость инфузии не превышает 1,1 мг/мин.

При развитии любых анафилактических реакций, следует прекратить терапию анидулафунгином и назначить соответствующее лечение.

Содержание сахарозы в одной дозе препарата при лечении инвазивного кандидоза, включая кандидемию, составляет 2 г в первые сутки терапии и 1 г в последующие сутки.

При лечении кандидоза пищевода содержание сахарозы составляет 1  г в первые сутки терапии и 500 мг в последующие сутки.

Пациентам с сахарным диабетом следует обратить внимание на содержание сахара в составе препарата. В одном флаконе препарата Анидулафунгин-Тева содержится 500 мг сахарозы, что соответствует 0,05 хлебным единицам (ХЕ).

Дети

Не рекомендуется применение анидулафунгина у новорождённых (до 1 месяца). При применении у новорождённых необходимо учитывать лечение распространённого кандидоза, в том числе центральной нервной системы (ЦНС). Доклинические модели инфекции показывают, что для достижения адекватного проникновения препарата в ЦНС необходимы более высокие дозы анидулафунгина, что приводит к воздействию более высоких доз полисорбата 80, который является вспомогательным веществом в составе препарата. Как сообщается в литературных источниках, высокие дозы полисорбатов связаны с развитием потенциально опасной для жизни токсичности у новорождённых.

Лиофилизат

Лиофилизат можно хранить в течение 96 часов при температуре 25 °C, затем его можно снова поместить в холодильник.

Восстановленный раствор

Восстановленный раствор можно хранить в течение 24 часов при температуре не выше 25 °C. Химическая и физическая стабильность восстановленного раствора составляет 24 часа при температуре не выше 25 °C.

С микробиологической точки зрения при приготовлении и хранении в асептических условиях восстановленный раствор можно применять в течение 24 часов при температуре 25 °C.

Раствор для инфузий

Раствор для инфузий можно хранить в течение 48 часов при температуре от 15 до 25 °C. Химическая и физическая стабильность инфузионного раствора составляет 48 часов при температуре 25 °C.

С микробиологической точки зрения при приготовлении и хранении в асептических условиях раствор для инфузий можно применять в течение 48 часов после приготовления при температуре 25 °C.

Фармацевтическая несовместимость

Раствор препарата Анидулафунгин-Тева не следует смешивать или вводить совместно с другими препаратами или электролитами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида для инфузий (9 мг/мл) или 5 % раствора декстрозы для инфузий (50 мг/мл). Раствор для инфузий нельзя замораживать.

Лиофилизат — 3 года.

Восстановленный раствор — не более 24 часов.

Раствор для инфузий — не более 48 часов.

Не применять по истечении срока годности.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 100 мг.

Лиофилизат хранить при температуре от 2 до 8 °C.

Восстановленный раствор — при температуре не выше 25 °C.

Раствор для инфузий — при температуре 15–25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте!

Отпускают по рецепту

Actavis Italy, S.p.A., Италия