Апремиласт

Механизм действия

Апремиласт, представляет собой малую молекулу — фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4), который действует внутри клетки, модулируя провоспалительные и противовоспалительные медиаторы. ФДЭ-4 — специфическая ФДЭ цАМФ, доминирующая ФДЭ в клетках воспаления. Угнетение ФДЭ4 ведёт к снижению воспалительной реакции за счёт модуляции экспрессии воспалительных цитокинов — TNF-α, IL-23, IL-17 и других воспалительных цитокинов. Эти про- и противовоспалительные медиаторы участвуют в патогенезе псориаза и псориатического артрита.

Фармакодинамические эффекты

В клинических исследованиях у больных ПсА апремиласт значительно модулировал, но полностью не ингибировал белки плазмы крови: ИЛ-1α, ИЛ-6, ИЛ-8, моноцитарный хемоаттрактный белок-1 (MXE-1), макрофагальный белок воспаления-1β (MBB-1β), матриксную металлопротеиназу-3 (MMП-3) и ФНО-α. Через 40 недель лечения апремиластом отмечено снижение концентрации ИЛ-17 и ИЛ-23 и повышение концентрации ИЛ-10 в плазме крови. У больных псориазом апремиласт уменьшал очаговые эпидермальные утолщения поражённых участков кожи, инфильтрацию клетками воспаления и экспрессию провоспалительных генов, включая гены индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS), ИЛ-12/ИЛ-23p40, ИЛ-17A, ИЛ-22 и ИЛ-8.

Апремиласт при назначении в дозах до 50 мг 2 раза в день не удлиняет интервал QT у здоровых субъектов.

1493 пациента с активным ПсА (≥3 припухших суставов и ≥3 болезненных суставов), несмотря на предшествующую терапию низкомолекулярными или биологическими болезнь-модифицирующими ЛС (БМЛС) длительностью не менее 6 месяцев, получали внутрь плацебо, апремиласт 20 мг или апремиласт 30 мг 2 раза в день. Апремиласт применяли в виде монотерапии (34,8 %) или в комбинации со стабильными дозами низкомолекулярных БМЛС (65,2 %). 76,4 % пациентов ранее получали только низкомолекулярные БМЛС, а 22,4 % пациентов лечились ранее биологическими БМЛС, среди которых у 7,8 % эта терапия оказалась неэффективной. Средняя длительность ПсА — 5 лет.

Терапия апремиластом привела к существенному улучшению симптомов ПсА по сравнению с плацебо.

Эффективность лечения апремиластом не различалась у пациентов, одновременно получавших или не получавших БМЛС, включая метотрексат. У пациентов, принимавших БМЛС или биологические БМЛС до терапии апремиластом, терапевтические эффекты апремиласта были более выражены, чем у тех, кто принимал плацебо. На фоне терапии апремиластом отмечалось существенное, статистически достоверное улучшение функциональной активности.

В общей сложности, 1257 пациентов с бляшечным псориазом средней и тяжёлой степени, которым планировали проведение фототерапии или системной терапии, были рандомизированы в группу плацебо или группу апремиласта (внутрь, 30 мг 2 раза в день). Примерно 30 % пациентов ранее не получали фототерапию, стандартные системные или биологические препараты.

На фоне терапии апремиластом у пациентов с псориазом средней и тяжёлой степени было отмечено значительное улучшение по сравнению с плацебо. Эффективность апремиласта проявлялась в отношении комплекса клинических проявлений псориаза, включая зуд, поражение ногтей и волосистой части головы, а также качества жизни.

Клиническая эффективность апремиласта подтверждена в различных подгруппах пациентов, сформированных по исходным демографическим и клиническим характеристикам (включая длительность псориаза и наличие ПсА в анамнезе). Положительный клинический эффект препарата не зависел от предшествующей лекарственной терапии псориаза и её результатов. Ответ на лечение апремиластом был быстрым и выражался в существенном уменьшении симптомов псориаза уже ко 2-й неделе лечения, по сравнению с плацебо.

Всасывание

Апремиласт хорошо всасывается, его абсолютная биодоступность после приёма внутрь составляет примерно 73 %. Медиана времени достижения (T_max) максимальной концентрации в плазме крови (C_max) приблизительно 2,5 часа.

Фармакокинетика апремиласта линейная, с пропорциональным дозе (в пределах 10–100 мг в сутки) увеличением степени воздействия. После приёма один раз в день накопление соединения минимально, а после применения дважды в день составляет примерно 53 % у здоровых людей и 68 % у больных псориазом. Биодоступность апремиласта не нарушается при его применении с едой, поэтому препарат можно использовать вне зависимости от приёма пищи.

Распределение

У человека апремиласт связывается с белками плазмы крови примерно на 68 %. Средний объём распределения составляет 87 л, что свидетельствует о внесосудистом распространении.

Элиминация

У здоровых людей конечный период полувыведения апремиласта в среднем 9 часов, с мочой выводится около 58 % и 39 % — с калом.

• Псориатический артрит (лечение активного ПсА у взрослых в монотерапии или комбинации с противоревматическими БМЛС при недостаточном ответе или непереносимости предшествующей терапии);
• псориаз (лечение бляшечного псориаза средней и тяжёлой степени у взрослых при недостаточном ответе, наличии противопоказаний или непереносимости другой базисной противовоспалительной терапии, включая циклоспорин, метотрексат или ЛС, применяемые вместе с УФ-А облучением (ПУВА-терапия).

Возраст до 18 лет, беременность и лактация, повышенная чувствительность.

Почечная недостаточность тяжёлой степени, пациенты с дефицитом массы тела.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных женщин не проведено.

Противопоказано применение во время беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у кормящих женщин и новорождённых не проведено. Данных об экскреции апремиласта в человеческое молоко нет.

Противопоказано применение в период кормления грудью.

Внутрь, по 30 мг 2 раза в сутки с интервалом в 12 часов. Начальная доза составляет 10 мг. Увеличение дозы проводят постепенно, через сутки на 10 мг, доводя к 5 дню до оптимальной дозы — 30 мг 2 раза в сутки.

Высшая суточная доза: 60 мг.

Высшая разовая доза: 30 мг.

Очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто — бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто — снижение аппетита.

Нарушения психики

Часто — бессонница.

Со стороны нервной системы

Часто — мигрень, головная боль напряжения, головная боль.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — кашель.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — диарея, тошнота; часто — рвота, диспепсия, частый стул, боль в верхних отделах живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто — сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто — боль в спине.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто — утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто — снижение массы тела.

Описание нежелательной лекарственной реакции — снижение массы тела

Массу тела пациентов регулярно оценивали в ходе клинических исследований. Среднее снижение массы тела на фоне приёма апремиласта в течение 52 недели составило 1,99 кг. В целом, у 14,3 % пациентов, получавших апремиласт, потеря массы тела составила 5–10 %, а у 5,7 % — более 10 %. Ни у одного пациента потеря массы тела не сопровождалась клинически значимыми последствиями. В общей сложности, только 0,1 % пациентов прекратили приём апремиласта по причине снижения массы тела как нежелательного явления.

Депрессия

Во время клинических исследований у 1,2 % (у 14 из 1184) больных псориазом, получавших апремиласт, развилась депрессия по сравнению с 0,5 % (у 2 из 418) пациентов в группе плацебо. Ни в одном из случаев депрессия не была серьёзной и не потребовала прекращения лечения.

В клинических исследованиях псориатического артрита у 0,9 % (18/1945) пациентов на фоне лечения апремиластом отмечали депрессию/депрессивное состояние. В группе плацебо его регистрировали у 0,7 % (5/671). У 0,1 % (2/1945) пациентов, принимавших апремиласт, депрессия/депрессивное состояние было расценено как серьёзное. В группе плацебо серьёзных случаев депрессии не отмечено. 3 пациента (3/1945; 0,2 %), принимавших апремиласт, прекратили лечение в связи с депрессией/депрессивным состоянием.

Пожилые пациенты

В ходе клинических исследований не выявлено различий в профиле безопасности апремиласта у пожилых пациентов (≥65 лет) и у пациентов в возрасте до 65 лет.

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность апремиласта не оценивали у пациентов с ПсА или псориазом и нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек

В клинических исследованиях при ПсА и псориазе характеристики безопасности препарата не отличались у пациентов с нормальной функцией почек и почечной недостаточностью лёгкой степени. Безопасность апремиласта не изучали у пациентов с ПсА или псориазом и почечной недостаточностью средней и тяжёлой степени.

Усиление побочных эффектов. Симптоматическое и поддерживающее лечение.

Совместное применение с мощным индуктором изофермента цитохрома P4503A4 (CYP3A4), рифампицином, ведёт к ослаблению системного воздействия апремиласта и уменьшению его эффективности. Поэтому не рекомендуется комбинированное применение мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин и препараты зверобоя продырявленного) с апремиластом. При одновременном повторном применении апремиласта и рифампицина AUC и C_max апремиласта снижаются, соответственно, на 72 % и 43 %. В условиях комбинированного использования апремиласта с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин) клинический ответ может снижаться.

Во время клинических исследований апремиласт комбинировали со средствами местной терапии (кортикостероиды, дегтярный шампунь, препараты салициловой кислоты для обработки волосистой части головы) и с УФ-В фототерапией.

Не выявлено клинически значимого лекарственного взаимодействия между кетоконазолом и апремиластом. Апремиласт можно комбинировать с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как кетоконазол.

Не обнаружено фармакокинетического лекарственного взаимодействия между апремиластом и метотрексатом у пациентов с ПсА. Апремиласт можно комбинировать с метотрексатом.

Не отмечено фармакокинетического лекарственного взаимодействия между апремиластом и пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол и норгестимат. Апремиласт можно комбинировать с пероральными контрацептивами.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени доза препарата должна быть снижена до 30 мг 1 раз в день.

У пациентов с недостаточной массой тела в начале курса терапии необходимо регулярно контролировать массу тела в процессе лечения. В случае необъяснимого или клинически значимого снижения массы тела необходимо провести тщательное медицинское обследование больного и рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Апремиласт не влияет на способность управлять автомобилем или на работу с механизмами.

• АТХ

  L04AA32

• Фармакологическая группа

  Иммунодепрессанты

• Коды МКБ 10

  L40 Псориаз

  L40.0 Псориаз обыкновенный

  L40.5 Псориаз артропатический (M07.0-M07.3*, M09.0*)

  M07.3 Другие псориатические артропатии

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)