Арзерра^®

концентрат для приготовления раствора для инфузий

1 мл препарата содержит:

Прозрачная или опалесцирующая, бесцветная или бледно-жёлтого цвета жидкость. После фильтрации через прилагаемый встроенный фильтр с диаметром пор 0,2 мкм видимые частицы должны отсутствовать.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (XЛЛ) у пациентов, ранее не получавших лечение

Офатумумаб предназначен для применения в комбинированной терапии на основе алкилирующих средств у пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечение и не подлежащих терапии с включением флударабина.

Рецидивирующий или резистентный ХЛЛ

Лечение пациентов с ХЛЛ при неэффективности ранее проводимой терапии с включением флударабина и/или алемтузумаба.

• Повышенная чувствительность к офатумумабу или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• дети и подростки до 18 лет;
• тяжёлые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);
• беременность и период кормления грудью.

Гепатит B в анамнезе, нарушение функции лёгких и заболевания сердца в анамнезе.

Противопоказано.

Офатумумаб необходимо вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. В связи с потенциальной возможностью развития анафилактоидных реакций, введение офатумумаба следует проводить в условиях немедленной доступности аппаратуры и медикаментов, необходимых для оказания экстренной помощи в таких ситуациях.

Препарат вводится в виде внутривенных инфузий и перед использованием должен быть разведен. Концентрированный раствор следует смешивать только с 0,9 % раствором натрия хлорида для инфузий (см. подраздел «Способ использования»). Не рекомендуется смешивать офатумумаб с другими препаратами в ёмкости для инфузий.

Премедикация

В период от 30 минут до 2 часов перед каждым введением пациенты должны получать в качестве премедикации препараты, перечисленные ниже.

ХЛЛ у пациентов, ранее не получавших лечение

• парацетамол (ацетаминофен) перорально 1000 мг (или аналог), а также антигистаминный препарат (дифенгидрамин 50 мг или цетиризин 10 мг или аналог), перорально или внутривенно, а также
• глюкокортикостероид (преднизолон 50 мг или аналог) внутривенно.

После первого и второго введения, в случае отсутствия у пациента серьёзных нежелательных реакций (СНР), связанных с введением, по решению врача, при последующих введениях можно уменьшить дозу глюкокортикостероида для премедикации или отменить его введение.

Рецидивирующий или резистентный ХЛЛ

• парацетамол (ацетаминофен) перорально 1000 мг (или аналог), а также

  антигистаминный препарат (дифенгидрамин 50 мг или цетиризин 10 мг или аналог), перорально или внутривенно, а также

• глюкокортикостероид (преднизолон 100 мг или аналог) внутривенно.

Если второе еженедельное введение завершается без развития СНР, связанных с введением, то, по решению врача, доза глюкокортикостероида может быть уменьшена для введений 3-8.

Перед девятым введением (первая ежемесячная инфузия) пациенты должны получить препараты для премедикации, указанные выше, в полной дозе. После девятого введения, в случае отсутствия СНР, связанных с введением, по решению врача, доза глюкокортикостероида может быть уменьшена до эквивалентной 50 мг преднизолона.

Дозы

У пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечение

Рекомендованная доза составляет: 300 мг офатумумаба для первого введения, затем, через 1 неделю, 1000 мг на 8 день (цикл 1); далее- 1000 мг в 1 день каждого последующего цикла до достижения наилучшего ответа или в течение максимум 12 циклов (каждые 28 дней).

Первое введение

Начальная скорость введения офатумумаба при первом введении должна составлять 12 мл/ч. Во время инфузии скорость следует увеличивать каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мл/ч (см. подраздел «Способ использования»).

Последующие введения

Если первое введение завершается без развития СНР, связанных с введением, последующие введения можно проводить с начальной скоростью 25 мл/ч, которую следует увеличивать каждые 30 минут до достижения максимальной скорости 400 мл/ч. (см. подраздел «Способ использования»).

Рецидивирующий или резистентный ХЛЛ

Рекомендованная доза составляет 300 мг офатумумаба для первого введения и 2000 мг — для всех последующих введений. Схема введения предусматривает 8 последовательных еженедельных введений, а 4–5 недель спустя — 4 последовательных ежемесячных (то есть через каждые 4 недели) введения.

Первое и второе введения

Начальная скорость введения офатумумаба при первом и втором введении должна составлять 12 мл/ч. Во время инфузии скорость следует увеличивать каждые 30 минут до максимальной скорости 200 мл/ч (см. подраздел «Способ использования»).

Последующие введения

Если второе введение завершается без развития СНР, связанных с введением, последующие введения можно проводить с начальной скоростью 25 мл/ч, которую следует увеличивать каждые 30 минут до достижения максимальной скорости 400 мл/ч (см. подраздел «Способ использования»).

Изменение дозы и возобновление лечения у пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечение, и у пациентов с рецидивирующим или резистентным ХЛЛ

Развитие нежелательных реакций, связанных с введением офатумумаба, может вызвать необходимость снижения скорости введения.

• В случае развития слабо или умеренно выраженных нежелательных реакций введение следует прекратить и, если состояние пациента остаётся стабильным, вновь возобновить со скоростью, равной половине той, на которой введение было прервано. Если к моменту прекращения введения офатумумаба из-за развития нежелательных реакций скорость не успела возрасти от исходной, равной 12 мл/ч, то при возобновлении введения его следует проводить со стандартной начальной скоростью, равной 12 мл/ч. В дальнейшем скорость введения, с учётом переносимости препарата пациентом и по усмотрению врача, можно увеличивать по стандартной схеме (так, чтобы скорость удваивалась не быстрее, чем через каждые 30 минут).
• В случае развития СНР введение следует прекратить и, если состояние пациента остаётся стабильным, вновь возобновить со скоростью 12 мл/ч. В дальнейшем скорость введения, с учётом переносимости препарата пациентом и по усмотрению врача, можно увеличивать по стандартной схеме (так, чтобы скорость удваивалась не быстрее, чем через каждые 30 минут).

Способ использования

1) Перед разведением офатумумаба

Перед разведением проверьте концентрат офатумумаба на предмет наличия в нем частиц и изменения цвета. Препарат представляет собой бесцветную или бледно-жёлтого цвета жидкость. Не используйте офатумумаб, если его цвет изменён. Концентрат может содержать небольшое количество видимых частиц. Эти частицы будут удалены фильтрами, входящими в комплект для введения.

Не встряхивайте флакон с препаратом перед проведением описанной проверки.

2) Как приготовить раствор для инфузий

Перед введением концентрат офатумумаба необходимо развести в 0,9 % растворе натрия хлорида для инфузий в асептических условиях.

Доза 300 мг с использованием флаконов, содержащих 5 мл препарата

Используйте 3 флакона (суммарно — 15 мл, по 5 мл во флаконе):

• из ёмкости с 1000 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инфузий отберите и утилизируйте 15 мл раствора;
• из каждого из 3 флаконов с офатумумабом отберите по 5 мл концентрата (всего 15 мл) и введите их в ёмкость с 985 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инфузий;
• не встряхивайте ёмкость — перемешайте содержимое путём осторожного переворачивания.

Доза 1000 мг с использованием флаконов, содержащих 50 мл препарата Используйте 1 флакон:

• из ёмкости с 1000 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инфузий отберите и утилизируйте 50 мл раствора;
• отберите 50_мл концентрата и введите их в ёмкость с 985 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инфузий;
• не встряхивайте ёмкость — перемешайте содержимое путём осторожного переворачивания.

Доза 2000 мг

Доза 2000 мг из флаконов, содержащих	Доза 2000 мг из флаконов, содержащих
5 мл препарата	50 мл препарата
Для получения дозы 2000 мг используйте 20 флаконов (суммарно — 100 мл, по 5 мл во флаконе): - из ёмкости с 1000 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инфузий отберите и удалите 100 мл раствора; - из каждого из 20 флаконов с офатумумабом отберите по 5 мл концентрата (всего-100 мл) и введите их в ёмкость с 900 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инфузий; - не встряхивайте ёмкость — перемешайте содержимое путём осторожного переворачивания.	Для получения дозы 2000 мг используйте 2 флакона (суммарно — 100 мл, по 50 мл во флаконе): - из ёмкости с 1000 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инфузий отберите и удалите 100 мл раствора; - из каждого из 2 флаконов с офатумумабом отберите по 50 мл концентрата (всего — 100 мл) и введите их в ёмкость с 900 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инфузий; - не встряхивайте ёмкость - перемешайте содержимое путём осторожного переворачивания.

3) Введение

Офатумумаб не следует вводить внутривенно быстро или болюсно. Для внутривенного введения используются прилагаемые к препарату инфузионные системы со встроенными фильтрами.

Концентрат офатумумаба для приготовления раствора для инфузий не содержит консервантов, поэтому его разведение следует проводить в асептических условиях. Приготовленный раствор для инфузий необходимо хранить при температуре не выше 25 °C и использовать в течение 24 часов после приготовления. По истечении этого срока неиспользованный раствор следует уничтожить.

Офатумумаб не следует смешивать или вводить одновременно с другими препаратами или растворами для внутривенного введения. Чтобы этого избежать, до и после введения офатумумаба необходимо промыть систему для введения 0,9 % раствором натрия хлорида.

ХЛЛ у пациентов, ранее не получавших лечение

Первое введение проводят в течение 4,5 часов (см. раздел «Способ применения и дозы») через инфузионную систему или через постоянный катетер, в соответствии со следующей схемой.

Схема инфузии для 1 введения

Время, мин	Скорость инфузии, мл/ч
0–30	12
31–60	25
61-90	50
91–120	100
121–150	200
151-180	300
Более 180	400

Если первое введение прошло без развития СНР, то остальные введения (2–13) по 1000 мг следует вводить в течение 4 часов (см. раздел «Способ применения и дозы»), через инфузионную систему или через постоянный катетер, в соответствии со следующей схемой.

Схема инфузии для введений офатумумаба с 2 по 13

Время, мин	Скорость инфузии, мл/ч
0–30	25
31–60	50
61–90	100
91–120	200
Более 121	400

Рецидивирующий или резистентный ХЛЛ

Первое и второе введения препарата проводят в течение 6,5 часов {см. раздел «Способ применения и дозы») через инфузионную систему или через постоянный катетер в соответствии со следующей схемой.

Схема инфузии для 1 и 2 введений

Время, мин	Скорость инфузии, мл/ч
0–30	12
31–60	25
61–90	50
91–120	100
Более 121	200

Если второе введение прошло без развития СНР, остальные введения (3-12) следует проводить в течение 4 часов (см. раздел «Способ применения и дозы») через инфузионную систему или через постоянный катетер в соответствии со следующей схемой.

Схема инфузии для введений офатумумаба с 3 по 12

Схема инфузии для введении офатумумаба с 3 по
Время, мин	Скорость инфузии, мл/ч
0–30	25
31–60	50
61–90	100
91–120	200
Более 121	400

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность офатумумаба у детей младше 18 лет не исследовались.

Пациенты пожилого возраста

Какого-либо заметного влияния возраста на эффективность и безопасность препарата отмечено не было. Учитывая имеющиеся данные по эффективности и безопасности препарата у пожилых лиц, коррекции дозы в этой группе не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Каких-либо специальных исследований офатумумаба у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Тем не менее, маловероятно, что для пациентов с нарушением функции почек потребуется корректировать дозу препарата.

Пациенты с нарушением функции печени

Каких-либо специальных исследований офатумумаба у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Тем не менее, маловероятно, что для пациентов с нарушением функции печени потребуется корректировать дозу препарата.

Нежелательные явления, зарегистрированные при применении препарата Арзерра^® в виде монотерапии или в комбинации с алкилирующим средством, представлены ниже и перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости (классификация MedDRA). Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и <1/10), нечасто (> 1/1 000 и <1/100), редко (> 1/10 000 и <1/1 000). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: нейтропения, анемия.

Часто: фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения.

Нечасто: агранулоцитоз, коагулопатия, лимфопения, аплазия эритроцитарного ростка.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: гиперчувствительность*.

Нечасто: анафилактические реакции, включая анафилактический шок*.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: синдром лизиса опухоли.

Нарушения со стороны сердца

Часто: тахикардия*.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: артериальная гипертензия*, артериальная гипотензия*.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: боли в гортанно-глоточной области*, одышка*, кашель*, бронхоспазм*,

дискомфорт в области грудной клетки*, заложенность носа*, гипоксия*.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота*.

Часто: диарея*.

Нечасто: непроходимость тонкого отдела кишечника.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: сыпь*.

Часто: зуд*, крапивница*, «приливы» *.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: боль в спине*.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто гипертермия*.

Часто: усталость*, озноб *, гипергидроз*, синдром выброса цитокинов*.

Вторичные инфекции

Очень часто: бронхит, пневмония.

Часто: сепсис, септический шок, инфекция Herpes zoster, инфекции мочевыводящих путей.

Неизвестно: прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия.

* Указанные явления, вероятно, связаны с применением офатумумаба, и представляют собой инфузионные реакции, возникающие, как правило, после начала введения препарата или в течение 24 часов после его завершения (см. раздел «Особые указания»).

Пострегистрационные данные

Инфекции и паразитарные заболевания

Редко: гепатит B (инфицирование или реактивация) (см. раздел «Особые указания»).

Результаты клинических исследований препарата Арзерра^® не содержат каких-либо данных о случаях передозировки офатумумаба.

Офатумумаб не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику хлорамбуцила или его активного метаболита фенилуксусного иприта. При совместном применении офатумумаба с препаратами, обладающими иммуносупрессивной активностью, возможно увеличение риска развития инфекционных заболеваний.

Реакции на введение

При использовании офатумумаба могут наблюдаться реакции на введение, требующие временного прекращения лечения или же его отмены. Ослабить реакции на введение может премедикация, однако даже в этом случае реакции могут развиваться, в основном, во время первого введения. Реакции на введение могут включать: анафилактические реакции, нежелательные явления со стороны сердца, озноб, кашель, синдром выброса цитокинов, диарею, одышку, усталость, «приливы», повышение или снижение артериального давления, тошноту, боль, повышение температуры, сыпь и крапивницу. Случаи развития СНР на введение офатумумаба, включая синдром выброса цитокинов, были описаны даже при использовании премедикации. В случае развития СНР на введение следует немедленно прекратить введение препарата и провести симптоматическое лечение (рекомендации по изменению скорости введения препарата после развития реакций на введение приведены в разделе «Способ применения и дозы»). Чаще всего реакции на введение развиваются в день первого введения, а при последующих введениях их выраженность уменьшается. У пациентов с нарушением функции лёгких в анамнезе может быть повышен риск развития осложнений со стороны дыхательной системы, обусловленных развитием серьёзных реакций на введение, поэтому во время введения офатумумаба необходимо тщательно следить за функцией дыхания. Синдром лизиса опухоли

У пациентов с ХЛЛ при введении офатумумаба может развиваться синдром лизиса опухоли (СЛО). Лечебные мероприятия при СЛО включают коррекцию электролитного баланса, контроль функции почек, поддержание водного баланса и симптоматическое лечение.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

У пациентов с ХЛЛ, получающих лечение цитотоксическими препаратами, в том числе офатумумабом, может развиваться прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМОЛЭП), в том числе приводящая к летальному исходу. Диагноз ПМОЛЭП следует исключать у всех пациентов, которые сообщают о развитии у них неврологической симптоматики или об изменении характера неврологических симптомов, существовавших ранее. При подозрении на ПМОЛЭП лечение офатумумабом следует прекратить и обратиться за консультацией к неврологу.

Вакцинация

Безопасность вакцинации живыми аттенуированными или инактивированными вакцинами и способность к формированию первичного или вторичного иммунного ответа на них во время лечения офатумумабом не исследовались. Поскольку количественное содержание В-клеток снижается, ответ на вакцинацию может быть ослаблен. Перед вакцинацией пациентов, проходящих курс лечения офатумумабом, необходимо оценить соотношение риска и пользы вакцинации этих пациентов. В связи с наличием риска развития инфекции следует избегать введения живых аттенуированных вакцин на протяжении или по окончании терапии офатумумабом до нормализации количества В-лимфоцитов.

Инфицирование или реактивация гепатита В

Инфицирование или реактивация вируса гепатита B (HBV), приводящие в некоторых случаях к развитию фульминантного гепатита, печёночной недостаточности и летальному исходу, развились у пациентов, получавших лекарственные препараты, включая офатумумаб, которые классифицируют как цитолитические антитела, направленные против CD20. Случаи заболевания были зарегистрированы у пациентов с положительной реакцией на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg), а также у пациентов с положительной реакцией на антитела к ядерному антигену вируса гепатита B (anti-HBc), но с отрицательной реакцией на HBsAg. Также реактивацию отмечали у пациентов, у которых инфекция разрешилась (то есть имеющих отрицательную реакцию на HBsAg, положительную реакцию на anti-HBc и положительную реакцию на антитела к поверхностному антигену вируса гепатита B [anti-HBs]).

Реактивация HBV определяется как резкое увеличение репликации HBV, которое проявляется в виде быстрого повышения сывороточной концентрации ДНК HBV или выявления HBsAg у пациента, у которого ранее была отрицательная реакция на HBsAg и положительная на anti-HBc. Реактивация репликации HBV часто сопровождается гепатитом, то есть увеличением активности трансаминаз и, в тяжёлых случаях, повышением концентрации билирубина, печёночной недостаточностью и смертельным исходом.

До начала лечения офатумумабом всех пациентов следует обследовать на наличие инфекции HBV путём определения содержания HBsAg и anti-HBc. Специалисты, имеющие опыт в лечении гепатита В, должны проконсультировать пациентов, у которых было ранее выявлено инфицирование вирусом гепатита B (отрицательная реакция на HBsAg, положительная реакция на anti-HBc), относительно мониторинга заболевания и начала противовирусной терапии гепатита B. Лечение офатумумабом у пациентов с признаками текущей инфекции (положительная реакция на HBsAg) не следует начинать до тех пор, пока HBV-инфицированный пациент не получит адекватное лечение.

У пациентов с HBV-инфекцией в анамнезе следует проводить мониторинг клинических и лабораторных признаков гепатита или реактивации HBV в процессе лечения офатумумабом и в течение 6–12 месяцев после последнего введения препарата. О случаях реактивации HBV следует сообщать в течение 12 месяцев после завершения терапии. Прекращение противовирусной терапии HBV следует обсудить со специалистами, имеющими опыт в лечении гепатита B.

В случае реактивации HBV во время лечения офатумумабом следует немедленно прекратить применение офатумумаба, а также любой сопутствующей химиотерапии, и начать соответствующее лечение. В настоящее время нет достаточного количества данных относительно безопасности возобновления лечения офатумумабом пациентов, у которых развилась реактивация HBV. Возобновление лечения офатумумабом пациентов, у которых HBV разрешился после реактивации, следует обсудить со специалистами, имеющими опыт в лечении гепатита B.

Сердечно-сосудистые заболевания

За состоянием пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе следует тщательно наблюдать. Если у пациентов развиваются серьёзные или угрожающие жизни нарушения ритма сердца, лечение офатумумабом следует прекратить.

Непроходимость кишечника

У пациентов, получавших лечение анти-СD20 моноклональными антителами, в частности офатумумабом, иногда отмечалось развитие непроходимости кишечника. Пациентов с жалобами на боли в животе, в особенности, развивающиеся в начале курса лечения офатумумабом, необходимо обследовать и назначить им соответствующую терапию.

Лабораторное обследование

Во время лечения офатумумабом была описана цитопения, в том числе длительная нейтропения и нейтропения с поздним началом во время лечения офатумумабом необходимо через регулярные промежутки времени проводить контроль гемограммы, включая определение числа нейтрофилов; если у пациентов развивается цитопения, исследование следует делать чаще. При развитии цитопении необходимо проводить соответствующую терапию.

Исследований влияния офатумумаба на способность управлять транспортными средствами или работать на автоматическом оборудовании не проводилось. Исходя из фармакологии офатумумаба, оснований подозревать неблагоприятное действие препарата на эти виды активности нет. При рассмотрении возможности пациента выполнять действия, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, следует принимать во внимание его клиническое состояние и профиль нежелательных реакций офатумумаба.

Концентрат для приготовления раствора для инфузии, 20 мг/мл.

Хранить в защищённом от света месте при температуре 2-8 °C. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

УСЛОВИЯ ТРАНСПОРТИРОВАНИЯ

Транспортировать при температуре 2-8 °C. Не замораживать.

3 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

Glaxo Operations UK, Limited, Великобритания