Бондронат®
Bondronat®Регистрационный номер
Торговое наименование
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
таблетки, покрытые плёночной оболочкой
Состав
1 таблетка содержит:
активное вещество: ибандроновая кислота 50 мг (в виде ибандроната натрия моногидрата 56,25 мг);
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 92,75 мг, повидон К 25 — 5,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 30,0 мг, кросповидон — 10,0 мг, стеариновая кислота 95 — 4,0 мг, кремния диоксид коллоидный (безводный) — 2,0 мг;
Описание
Продолговатые таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого или почти белого цвета; на одной стороне таблетки гравировка "IT", на другой — "L2".
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Ингибитор костной резорбции, азотсодержащий бисфосфонат. Оказывает специфическое селективное действие на костную ткань благодаря высокой аффинности к минеральным компонентам кости. Подавляет активность остеокластов, снижает частоту скелетных осложнений при злокачественных заболеваниях.
Ибандроновая кислота уменьшает остеокласт-ассоциированное высвобождение факторов роста опухоли, тормозит распространение и инвазию клеток опухоли, проявляет синергический эффект с таксанам in vitro. Ибандроновая кислота предотвращает костную деструкцию, вызванную блокадой функции половых желёз, ретиноидами, опухолевыми процессами или введением экстрактов опухолевой ткани in vivo.
В дозах, значительно превышающих фармакологически эффективные, ибандроновая кислота не влияет на минерализацию костной ткани.
Ибандроновая кислота предотвращает развитие новых и снижает рост уже имеющихся костных метастазов, что приводит к снижению частоты скелетных осложнений, уменьшению интенсивности болевого синдрома и потребности в проведении лучевой терапии и хирургических вмешательств по поводу метастатического процесса в костях, тем самым способствуя значительному улучшению качества жизни пациентов.
Ибандроновая кислота дозозависимо ингибирует опухолевый остеолиз, что определяется при помощи маркеров костной резорбции (пиридинолин и дезоксипиридинолин).
Фармакокинетика
Всасывание
После перорального приёма ибандроновая кислота быстро всасывается в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Время достижения максимальной концентрации TCmax 0,5-2 ч (медиана — 1 ч) после приёма натощак, абсолютная биодоступность — 0,6 %. Одновременный приём пищи или напитков (кроме чистой воды) снижает биодоступность ибандроновой кислоты на 90 %. Употребление пищи или напитков через 30 мин после приёма ибандроновой кислоты снижает её биодоступность на 30 %. При приёме ибандроновой кислоты за 60 мин до еды значимого снижения биодоступности не наблюдается. Концентрация ибандроновой кислоты в плазме увеличивается пропорционально дозе принятого внутрь препарата (в дозе до 100 мг) или введённого внутривенно (в дозе до 6 мг). Биодоступность ибандроновой кислоты снижается до 75 % при её приёме через 2 часа после еды, в связи с чем препарат Бондронат® в виде таблеток рекомендуется принимать натощак с последующим приёмом пищи не ранее чем через 30 мин.
Распределение
После попадания в системный кровоток ибандроновая кислота быстро связывается в костной ткани или выводится с мочой. Кажущийся конечный объём распределения — 90 л; количество препарата в костной ткани, обычно, достигает 40-50 % от циркулирующей в крови дозы. Связь с белками плазмы при терапевтических концентрациях препарата — 87 %. Таким образом, вероятность возникновения межлекарственного взаимодействия вследствие вытеснения из связи с белками достаточно низкая.
Метаболизм
Данных о том, что ибандроновая кислота метаболизируется (как у людей, так и у животных) нет.
Выведение
40-50 % количества препарата циркулирующего в крови проникает в костную ткань и накапливается в ней, оставшийся препарат выводится в неизменённом виде почками. Невсосавшийся препарат после перорального введения выводится в неизменённом виде с калом. Величина наблюдаемого кажущегося конечного периода полувыведения варьирует в широких пределах (10-60 ч) и зависит от дозы препарата и чувствительности анализа. Концентрация препарата в крови снижается быстро и достигает 10 % от максимальной через 3 ч после в/в введения и 8 ч после приёма внутрь.
После 12 месяцев перорального приёма пациентами с остеопорозом наблюдалась не более чем двукратная кумуляция препарата в плазме. При в/в назначении ибандроновой кислоты с интервалом 4 недели в течение 48 недель у пациентов с метастатическим поражением костей системной кумуляции не отмечено.
Общий клиренс ибандроновой кислоты низкий, со средними значениями 84-160 мл/мин Почечный клиренс (60 мл/мин у здоровых женщин в менопаузе) обуславливает 50-60 % общего клиренса и зависит от клиренса креатинина. Разница между общим и почечным клиренсом отражает захват вещества в костной ткани.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Фармакокинетика и биодоступность ибандроновой кислоты не зависит от пола.
Также не выявлено клинически значимых межрасовых различий распределения ибандроновой кислоты у лиц европеоидной и монголоидной расы. Относительно негроидной расы данных недостаточно.
Больные с нарушением функции почек
Экспозиция ибандроновой кислоты у больных с различными нарушениями функции почек зависит от клиренса креатинина (КК).
У больных с тяжёлым нарушением функции почек (КК<30 мл/мин) при приёме препарата внутрь в дозе 10 мг ежедневно в течение 21 дня, концентрация ибандроновой кислоты в плазме крови отмечалась в 2–3 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (КК≥80 мл/мин). Также у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек наблюдалось снижение общего клиренса до 44 мл/мин по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек и общим клиренсом 129 мл/мин.
Для больных с нарушением функции почек лёгкой степени тяжести (КК≥50 и <80 мл/мин) коррекции дозы при пероральном приёме не требуется. Для больных с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК≥30 и <50 мл/мин) или с тяжёлым нарушением функции почек (КК<30 мл/мин) необходима коррекция дозы препарата.
37 % ибандроновой кислоты выводится из организма во время стандартной 4-часовой процедуры гемодиализа.
Больные с нарушением функции печени
Данных о фармакокинетике ибандроновой кислоты у больных с нарушением функции печени нет. Печень не играет существенной роли в клиренсе ибандроновой кислоты, которая не метаболизируется, а выводится через почки или связывается в костной ткани. У больных с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. Кроме того, в терапевтических концентрациях ибандроновая кислота слабо связывается с белками плазмы крови (85 %), поэтому, вероятно, что гипопротеинемия при тяжёлых заболеваниях печени не приводит к клинически значимому повышению концентрации ибандроновой кислоты в крови.
Пожилой возраст
Изученные фармакокинетические параметры не зависят от возраста (многофакторный анализ). Следует учитывать возможное снижение функции почек у пожилых пациентов.
Дети
Показания
Метастатическое поражение костей с целью снижения риска возникновения гиперкальциемии, патологических переломов, уменьшения боли, снижения потребности в проведении лучевой терапии при болевом синдроме и угрозе переломов.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к ибандроновой кислоте или другим компонентам препарата.
Гипокальцемия.
Поражения пищевода, приводящие к задержке его опорожнения, такие как стриктура или ахалазия.
Неспособность находиться в положении сидя или стоя в течение 60 мин.
Детский возраст (отсутствие клинического опыта).
Беременность и период кормления грудью.
С осторожностью
Повышенная чувствительность к другим бисфосфонатам. Клиренс креатинина менее 50 мл/мин.
При приёме внутрь — в комбинации с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Не следует применять Бондронат® во время беременности.
В ходе доклинических исследований ибандроновая кислота вызывала нарушение фертильности, а также уменьшение количества эмбрионов (мест имплантации), нарушение нормального процесса родов (дистоция). Не обнаружено фетотоксического или тератогенного действия. Обнаружено увеличение частоты висцеральных аномалий (синдром сужения лоханочно-мочеточникового сегмента).
Опыта применения препарата Бондронат® у беременных женщин нет.
Период кормления грудью
Неизвестно, выводится ли Бондронат® с грудным молоком у женщин. В исследованиях на крысах обнаружено наличие небольшого количества ибапдроновой кислоты в молоке после внутривенного введения препарата. Не следует применять Бондронат® в период кормления грудью.
Способ применения и дозы
Стандартный режим дозирования
Внутрь по 50 мг однократно в сутки, ежедневно.
Таблетки следует принимать внутрь не менее чем за 30 мин до первого в этот день приёма пищи или жидкости (кроме чистой воды) или других лекарственных средств и пищевых добавок (включая кальций). Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом (180-240 мл) чистой воды в положении сидя или стоя. Нельзя ложиться в течение 60 мин после приёма препарата Бондронат®. Таблетки проглатывать целиком, нельзя жевать или рассасывать из-за возможного образования орофарингеальных изъязвлений. Таблетки следует запивать только обыкновенной чистой водой. Нельзя использовать минеральную воду с большим содержанием кальция.
Дозирование у особых групп пациентов
Постельный режим
Исследования препарата для перорального применения при участии пациентов, неспособных находится в положении стоя или сидя в течении 60 минут, не проводились.
Нарушение функции печени
Коррекции дозы не требуется.
Нарушение функции почек
При слабом нарушении функции почек (клиренс креатинина ≥50 и <80 мл/мин) коррекции дозы не требуется.
При умеренно выраженном нарушении функции почек (клиренс креатинина ≥30 и <50 мл/мин) рекомендуется уменьшить дозу препарата до 1 таблетки, 1 раз в два дня.
При тяжёлом нарушении функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) следует уменьшить дозу препарата до 1 таблетки, 1 раз в неделю.
Пожилой возраст
Коррекции дозы не требуется.
Дети
Безопасность и эффективность у лиц моложе 18 лет не установлена.
Побочное действие
Для оценки частоты нежелательных эффектов используются следующие категории частоты: очень часто (≥10 %); часто (≥1%, <10%); нечасто (≥0,1 %, <1%); редко (≥0,01%, <0,1 %); очень редко (<0,01 %), включая отдельные случаи.
При пероральном приёме препарата Бондронат® в дозе 50 мг ежедневно с целью лечения метастатического поражения костей наблюдались следующие нежелательные реакции.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — анемия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — гипокальциемия.
Нарушения со стороны нервной системы: нечасто — парестезия, дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — эзофагит, боли в животе, диспепсия, тошнота; нечасто — кровотечение, язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, дисфагия, сухость слизистой оболочки полости рта.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожный зуд.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — азотемия (уремия).
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — астения; нечасто — боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром, недомогание, боли.
Изменение лабораторных показателей: нечасто — повышение концентрации паратиреоидного гормона в крови.
Пострегистрационное наблюдение
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: тяжёлые кожные нежелательные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, мультиформную эритему и буллёзный дерматит.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: редко — атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости (характерно для класса бисфосфонатов); очень редко при назначении ибандроновой кислоты отмечался остеонекроз челюсти и других челюстно-лицевых областей, включая наружный слуховой канал (см. раздел «Особые указания»).
Нарушения со стороны органа зрения: при терапии бисфосфонатами, включая ибандроновую кислоту, сообщалось о воспалительных заболеваниях глаз, таких как эписклерит, склерит и увеит. В некоторых случаях, несмотря на проводимое лечение, выздоровление наступало только после отмены бисфосфонатов.
Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко — реакции гиперчувствительности, ангионевротический отёк; при лечении ибандроновой кислотой были зарегистрированы случаи анафилактических реакций/шока, в том числе с летальным исходом; аллергические реакции, в частности обострение бронхиальной астмы.
Нарушения со стороны дыхательной системы: органов грудной клетки и средостения: бронхоспазм.
Передозировка
В настоящее время сообщений об острой передозировке препарата Бондронат® при пероральном приёме или внутривенном введении нет.
Специфическая информация о лечении в случае передозировки препарата отсутствует. Однако при передозировке препарата, принятого внутрь, возможно развитие нежелательных явлений, таких как: расстройство желудка, изжога, эзофагит, гастрит или язва. Для связывания препарата принятого внутрь следует использовать молоко или антациды. Из-за риска раздражения пищевода нельзя вызывать рвоту и необходимо оставаться в выпрямленном положении стоя.
Проведение стандартных процедур гемодиализа приводит к значительному снижению концентрации ибандроновой кислоты в плазме крови.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Маловероятно наличие клинически значимых лекарственных взаимодействий.
Ибандроновая кислота выводится только через почки и не подвергается биотрансформации. Путь выведения ибандроновой кислоты не включает какие-либо транспортные системы, участвующие в выведении других препаратов.
Ибандроновая кислота не ингибирует и не индуцирует (показано в исследованиях на крысах) активность основных изоферментов системы цитохрома P450.
В терапевтических концентрациях ибандроновая кислота слабо связывается с белками плазмы крови, поэтому возможность лекарственного взаимодействия, обусловленного вытеснением лекарств из участков связывания с белками, невелика.
Продукты, содержащие кальций и другие поливалентные катионы (например, алюминий, магний, железо), в том числе молоко и твёрдая пища, могут нарушать всасывание препарата, их следует употреблять не ранее чем через 30 мин после перорального приёма препарата Бондронат®.
Не было выявлено признаков межлекарственного взаимодействия при одновременном назначении с мелфаланом/преднизолоном у пациентов с множественной миеломой.
В клинических исследованиях назначение препарата Бондронат® сопровождалось одновременным приёмом различных противоопухолевых препаратов, диуретиков, антибиотиков и анальгетических средств без признаков клинически значимого взаимодействия.
При в/в введении у здоровых добровольцев и пациенток в постменопаузе ранитидин увеличивал биодоступность ибандроновой кислоты на 20 % (однако данное значение находится в границах нормальных значений биодоступности ибандроновой кислоты), что вероятно обусловлено снижением кислотности желудочного сока.
Коррекции дозы препарата при одновременном применении с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов или другими препаратами, увеличивающими pH желудка, не требуется.
Взаимодействие между препаратом Бондронат® и тамоксифеном, заместительной гормонотерапией (терапия препаратами эстрогена) у пациенток в постменопаузе, отсутствует.
Особые указания
Бондронат® не следует применять у детей из-за отсутствия клинического опыта.
До начала терапии препаратом Бондронат® следует скорректировать гипокальциемию и другие нарушения метаболизма костной ткани и электролитного баланса. Пациентам следует употреблять достаточное количество кальция и витамина Д. Если пациент получает с пищей недостаточно кальция и витамина Д, то следует дополнительно принимать их в виде пищевых добавок.
Возможно развитие гипокальциемии. В таком случае пациентам следует проводить соответствующую коррекцию концентрации кальция в сыворотке.
Применение пероральных бисфосфонатов может привести к местному раздражению слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта. В связи с возможным раздражающим действием препарата и ухудшением течения имеющегося основного заболевания ЖКТ, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Бондронат® пациентам с активными патологическими процессами, локализованными в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (например, установленный пищевод Баррета, дисфагия, другие заболевания пищевода, гастрит, дуоденит или язвы).
У пациентов, получающих лечение пероральными бисфосфонатами, описаны случаи появления нежелательных явлений, таких как: эзофагит, язвы или эрозии пищевода, изредка сопровождающиеся кровотечением или развитием в дальнейшем стриктур или перфораций пищевода.
В некоторых случаях нежелательные явления были тяжёлыми и требовали госпитализации. Вероятно, риск развития тяжёлых нежелательных явлений со стороны пищевода выше у пациентов, не соблюдающих режим дозирования и/или продолжающих принимать пероральные бисфосфонаты после появления симптомов, указывающих на раздражение пищевода. Пациенты должны внимательно ознакомиться с рекомендациями по приёму препарата и тщательно соблюдать их. Врачи должны быть особенно внимательны к любым признакам или симптомам, указывающим на возможные реакции со стороны пищевода, а пациенты должны быть предупреждены о необходимости прекратить приём препарата Бондронат® и обратиться к врачу в случае появления у них дисфагии, боли при глотании или за грудиной, появлении или усилении изжоги.
При применении пероральных бисфосфонатов (пострегистрационное наблюдение) описаны отдельные случаи развития язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, иногда тяжёлой и осложнённой, хотя в клинических исследованиях повышения риска данных заболеваний не наблюдалось.
Так как применение НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты) ассоциируется с раздражением желудочно-кишечного тракта, следует соблюдать осторожность при одновременном применении НПВП с пероральным приёмом препарата Бондронат®.
В клинических плацебо контролируемых рандомизированных исследованиях при участии пациентов с метастатическим поражением костей при раке молочной железы данные о нарушении функции почек при длительном приёме препарата Бондронат® отсутствуют. Несмотря на это, в соответствии с клинической оценкой каждого пациента, следует контролировать функцию почек, содержание сывороточного кальция, фосфора и магния во время лечения.
Следует избегать гипергидратации у больных с риском развития сердечной недостаточности.
При назначении бисфосфонатов редко отмечались случаи развития остеонекроза челюсти. Большинство случаев зарегистрировано у онкологических пациентов во время стоматологических процедур, несколько случаев — у пациентов с постменопаузальным остеопорозом или другими заболеваниями. Факторы риска развития остеонекроза челюсти включают установленный диагноз рака, сопутствующую терапию (химиотерапию, включая ингибиторы ангиогенеза, лучевую терапию, кортикостероиды) и другие нарушения (анемию, коагулопатию, инфекцию, заболевания зубов). Большинство случаев отмечено при в/в назначении бисфосфонатов, но отдельные случаи наблюдались у пациентов, получавших препараты внутрь.
Хирургическое стоматологическое вмешательство на фоне терапии бисфосфонатами может усилить проявления остеонекроза челюсти. Неизвестно, снижает ли риск возникновения остеонекроза отмена бисфосфонатов у пациентов при необходимости проведения стоматологических процедур. Решение о проведении лечения необходимо принимать для каждого пациента индивидуально после оценки соотношения риск/польза.
У пациентов, получающих терапию бисфосфонатами, включая ибандроновую кислоту, отмечались случаи развития остеонекроза других челюстно-лицевых областей, в том числе наружного слухового канала. Дополнительные факторы риска могут включать повторяющиеся мелкие травмы (например, регулярное использование ватных палочек). Факторы риска развития остеонекроза совпадали с таковыми при остеонекрозе челюсти. Пациентов, получающих бисфосфонаты и имеющих нарушения со стороны органа слуха, включая хронические ушные инфекции, следует мониторировать на предмет развития остеонекроза.
Атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедра отмечены на фоне приёма бисфосфонатов в первую очередь у пациентов, получающих длительное лечение по поводу остеопороза. Поперечные и короткие косые переломы могут быть локализованы по всей длине бедренной кости от малого вертела до надмыщелкового возвышения. Возникновение атипичных переломов происходит спонтанно или в результате небольших травм. За недели или месяцы до возникновения завершенного перелома бедра некоторые пациенты испытывают боль в бедре или в паховой области, которая часто сопровождается рентгенологическими признаками стрессового перелома. По причине того, что атипичные переломы часто являются двусторонними, необходимо контролировать состояние другого бедра у пациентов с диафизарным переломом бедренной кости на фоне приёма бисфосфонатов. Отмечено плохое заживление атипичных переломов.
При подозрении на наличие атипичного перелома и до получения результатов обследования следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии бисфосфонатами, исходя из оценки соотношения польза/риск в каждом конкретном случае.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Исследования по изучению влияния препарата Бондронат® на способность к вождению транспортных средств или работу с машинами и механизмами не проводились.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 50 мг.
По 7 таблеток в блистер из плёнки трёхслойной (OPA/Al/PVC) и фольги алюминиевой.
4 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Хранение
При температуре не выше 30 °C в сухом месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
5 лет.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Производитель
F. Hoffmann-La Roche, Ltd., Швейцария
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Бондронат: