Ибандроновая кислота

Ибандроновая кислота — высокоактивный азотсодержащий бисфосфонат, ингибитор костной резорбции и активности остеокластов.

Оказывает специфическое селективное действие на костную ткань благодаря высокой аффинности к минеральным компонентам кости. Подавляет активность остеокластов, снижает частоту скелетных осложнений при злокачественных заболеваниях.

Ибандроновая кислота уменьшает остеокласт-ассоциированное высвобождение факторов роста опухоли, тормозит распространение и инвазию клеток опухоли, проявляет синергический эффект с таксанам in vitro. Ибандроновая кислота предотвращает костную деструкцию, вызванную блокадой функции половых желёз, ретиноидами, опухолевыми процессами или введением экстрактов опухолевой ткани in vivo.

В дозах, значительно превышающих фармакологически эффективные, ибандроновая кислота не влияет на минерализацию костной ткани.

Ибандроновая кислота предотвращает развитие новых и снижает рост уже имеющихся костных метастазов, что приводит к снижению частоты скелетных осложнений, уменьшению интенсивности болевого синдрома и потребности в проведении лучевой терапии и хирургических вмешательств по поводу метастатического процесса в костях, тем самым способствуя значительному улучшению качества жизни пациентов.

Ибандроновая кислота предотвращает развитие новых и снижает рост уже имеющихся костных метастазов. Оказывает дозозависимое ингибирующее действие на опухолевый остеолиз.

Не выявлено прямой зависимости эффективности ибандроновой кислоты от концентрации вещества в плазме крови.

Концентрация в плазме крови дозозависимо увеличивается при увеличении дозы от 500 мкг до 6 мг.

Абсорбция

После перорального приёма ибандроновая кислота быстро всасывается в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Концентрация в плазме крови дозозависимо увеличивается при увеличении дозы до 50 мг и значительно больше — при дальнейшем повышении дозы. Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) составляет 0,5–2 часа (медиана — 1 час) после приёма натощак, абсолютная биодоступность — 0,6 %. Одновременный приём пищи или напитков (кроме чистой воды) снижает биодоступность ибандроновой кислоты на 90 %. Употребление пищи или напитков через 30 минут после приёма ибандроновой кислоты снижает её биодоступность на 30 %. При приёме ибандроновой кислоты за 60 минут до еды значимого снижения биодоступности не наблюдается. Приём пищи или жидкости менее чем через 60 минут после ибандроновой кислоты снижает её биодоступность и вызываемое увеличение максимальной плазменной концентрации.

Распределение

После попадания в системный кровоток ибандроновая кислота быстро связывается в костной ткани или выводится с мочой. 40–50 % от количества препарата, циркулирующего в крови, хорошо проникает в костную ткань и накапливается в ней. Кажущийся конечный объём распределения — 90 л; количество препарата в костной ткани, обычно, достигает 40–50 % от циркулирующей в крови дозы. Связь с белками плазмы при терапевтических концентрациях препарата — 87 %.

Биотрансформация

Данных о том, что ибандроновая кислота метаболизируется нет.

Ибандронат не ингибирует ферменты 1А2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3A4 системы цитохрома P450.

Элиминация

40–50 % всосавшейся в кровоток перорально принятой дозы связывается в костях, а остальная часть выводится в неизменённом виде с мочой. Невсосавшийся препарат выводится в неизменённом виде с калом.

После внутривенного введения 40–50 % дозы связывается в костях, остальная часть выводится в неизменённом виде с мочой.

Терминальный период полувыведения 10–72 часа. Концентрация препарата в крови снижается быстро и составляет 10 % от максимальной через 8 часов после перорального приёма и через 3 часа после внутривенного введения.

Общий клиренс ибандроновой кислоты 84–160 мл/мин. Почечный клиренс (60 мл/мин у здоровых женщин в менопаузе) составляет 50–60 % общего клиренса и зависит от клиренса креатинина. Разница между общим и почечным клиренсом отражает захват вещества в костной ткани.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика ибандроновой кислоты не зависит от пола.

Не выявлено клинически значимых межрасовых различий распределения ибандроновой кислоты у лиц южно-европейской и азиатской расы. Относительно негроидной расы данных недостаточно.

У пациентов с нарушением функции почек почечный клиренс ибандроновой кислоты линейно зависит от клиренса креатинина. При нарушениях функции почек лёгкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥30 мл/мин) коррекции дозы не требуется. У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), получавших препарат внутрь в дозе 10 мг в течение 21 дня, концентрация ибандроновой кислоты в плазме крови в 2–3 раза выше, чем у людей с нормальной функцией почек (общий клиренс 129 мл/мин). При тяжёлом нарушении функции почек общий клиренс ибандроновой кислоты снижается до 44 мл/мин. У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), получавших препарат в дозе 0,5 мг внутривенно, общий, почечный и непочечный клиренсы ибандроновой кислоты снижались на 67, 77 и 50 %, соответственно. Однако увеличение системной концентрации не ухудшает переносимость препарата.

Данные о фармакокинетике ибандроновой кислоты у больных с нарушением функции печени отсутствуют. Печень не играет существенной роли в клиренсе ибандроновой кислоты, которая не метаболизируется, а выводится почками и путём захвата в костной ткани. Поэтому для больных с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. Так как в терапевтических концентрациях ибандроновая кислота умеренно связывается с белками плазмы крови (85 %), вероятно, что гипопротеинемия при тяжёлых заболеваниях печени не приводит к клинически значимому повышению концентрации свободного вещества в крови.

Изученные фармакокинетические параметры не зависят от возраста. Следует учитывать возможное снижение функции почек у пациентов пожилого возраста.

• Постменопаузный остеопороз с целью предупреждения переломов;
• метастатическое поражение костей с целью снижения риска возникновения гиперкальциемии, патологических переломов, уменьшения боли, снижения потребности в проведении лучевой терапии при болевом синдроме и угрозе переломов;
• гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях.

• Повышенная чувствительность к ибандроновой кислоте;
• гипокальцемия;
• поражения пищевода, приводящие к задержке его опорожнения, такие как стриктура или ахалазия;
• неспособность находиться в положении сидя или стоя в течение 60 минут;
• беременность;
• лактация (период кормления грудью);
• возраст до 18 лет.

Активные патологические процессы, локализованные в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (например, установленный пищевод Баррета, дисфагия, другие заболевания пищевода, гастрит, дуоденит или язвы).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения ибандроновой кислоты при беременности не проведено.

Исследования на животных не выявили каких-либо доказательств тератогенности.

В ходе доклинических исследований ибандроновая кислота вызывала нарушение фертильности, а также уменьшение количества эмбрионов (мест имплантации), нарушение нормального процесса родов (дистоция). Не обнаружено фетотоксического или тератогенного действия. Обнаружено увеличение частоты висцеральных аномалий (синдром сужения лоханочно-мочеточникового сегмента).

Применение ибандроновой кислоты во время беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения ибандроновой кислоты в период грудного вскармливания не проведено.

Ибандроновая кислота проникает в материнское молоко.

Рекомендуется прекратить кормление грудью в случае применения препарата.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии и лекарственной формы.

Применяют внутрь или внутривенно.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — диспепсия (тошнота, боли в животе), метеоризм, диарея, запор, гастрит, гастроэнтерит, при приёме внутрь — эзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; нечасто при приёме внутрь — эзофагит, включая изъязвление пищевода или стриктуры, дисфагия, рвота; редко — дуоденит.

Со стороны нервной системы и психики

Часто — головная боль, головокружение, бессонница.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — сыпь.

Аллергические реакции

Редко — ангионевротический отёк, отёк лица, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы

Часто — артралгия, миалгия, боли в конечностях, остеоартрит, боли в спине, костно-мышечная боль; нечасто — боли в костях; редко — атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости (характерно для класса бисфосфонатов); очень редко — остеонекроз челюсти.

Со стороны органа зрения

Редко — воспалительные заболевания глаз.

Со стороны организма в целом

Часто — гриппоподобный синдром, слабость; нечасто — астения.

Прочие

Часто — назофарингит, цистит, инфекции мочевыводящего тракта, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия; нечасто — реакции в месте введения, флебит, тромбофлебит; редко — реакции гиперчувствительности; при внутривенном введении возможно кратковременное понижение уровня кальция в сыворотке крови.

Симптомы

Расстройство желудка, изжога, эзофагит, гастрит или язва.

Лечение

Поскольку доклинические исследования с использованием высоких доз показали, что препарат оказывает токсическое воздействие на почки и печень, необходимо осуществлять мониторинг функции почек и печени. Клинически значимую гипокальциемию можно корректировать посредством внутривенного введения кальция глюконата. Проведение стандартных процедур гемодиализа приводит к значительному снижению концентрации ибандроновой кислоты в плазме крови.

Маловероятно наличие клинически значимых лекарственных взаимодействий.

Ибандроновая кислота выводится только через почки и не подвергается биотрансформации. Путь выведения ибандроновой кислоты не включает какие-либо транспортные системы, участвующие в выведении других препаратов.

Ибандроновая кислота не ингибирует и не индуцирует (показано в исследованиях на крысах) активность основных изоферментов системы цитохрома P450.

В терапевтических концентрациях ибандроновая кислота слабо связывается с белками плазмы крови, поэтому возможность лекарственного взаимодействия, обусловленного вытеснением лекарств из участков связывания с белками, невелика.

При одновременном применении мелфалана/преднизолона у пациентов с множественной миеломой не было выявлено признаков межлекарственного взаимодействия.

Продукты, содержащие кальций и другие поливалентные катионы (например, алюминий, магний, железо), в том числе молоко и твёрдая пища, могут нарушать всасывание препарата, их следует употреблять не ранее чем через 30 минут после перорального приёма ибандроновой кислоты.

В клинических исследованиях назначение ибандроновой кислоты сопровождалось одновременным приёмом различных противоопухолевых препаратов, диуретиков, антибиотиков и анальгетических средств без признаков клинически значимого взаимодействия.

При внутривенном введении у здоровых добровольцев и пациенток в постменопаузе ранитидин увеличивал биодоступность ибандроновой кислоты на 20 % (однако данное значение находится в границах нормальных значений биодоступности ибандроновой кислоты), что вероятно обусловлено снижением кислотности желудочного сока.

Коррекции дозы ибандроновой кислоты при одновременном применении с блокаторами H₂-гистаминовых рецепторов или другими препаратами, увеличивающими pH желудка, не требуется.

Взаимодействие между препаратом ибандроновой кислоты и тамоксифеном, заместительной гормонотерапией (терапия препаратами эстрогена) у пациенток в постменопаузе, отсутствует.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку и те, и другие препараты могут снижать концентрацию кальция в сыворотке крови на продолжительное время. Необходимо учитывать возможность одновременного развития гипомагниемии.

До начала терапии ибандроновой кислотой необходимо скорректировать гипокальциемию и другие нарушения метаболизма костной ткани и электролитного баланса.

Пациентам следует употреблять достаточное количество кальция и витамина D. Если пациент получает с пищей недостаточно кальция и витамина D, то следует дополнительно принимать их в виде пищевых добавок. Возможно развитие гипокальциемии. В таком случае пациентам следует проводить соответствующую коррекцию концентрации кальция в сыворотке крови.

Пероральное применение

При применении пероральных бисфосфонатов (пострегистрационное наблюдение) описаны отдельные случаи развития язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, иногда тяжёлой и осложнённой, хотя в клинических исследованиях повышения риска данных заболеваний не наблюдалось.

Так как применение нестероидных противовоспалительных препаратов ассоциируется с раздражением желудочно-кишечного тракта, следует соблюдать осторожность при одновременном применении нестероидных противовоспалительных препаратов с пероральным приёмом ибандроновой кислоты.

Применение пероральных бисфосфонатов может привести к местному раздражению слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта. В связи с возможным раздражающим действием препарата и ухудшением течения имеющегося основного заболевания ЖКТ, следует соблюдать осторожность при назначении ибандроновой кислотs пациентам с активными патологическими процессами, локализованными в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (например, установленный пищевод Баррета, дисфагия, другие заболевания пищевода, гастрит, дуоденит или язвы).

У пациентов, получающих лечение пероральными бисфосфонатами, описаны случаи появления нежелательных явлений, таких как: эзофагит, язвы или эрозии пищевода, изредка сопровождающиеся кровотечением или развитием в дальнейшем стриктур или перфораций пищевода.

В некоторых случаях нежелательные явления были тяжёлыми и требовали госпитализации. Вероятно, риск развития тяжёлых нежелательных явлений со стороны пищевода выше у пациентов, не соблюдающих режим дозирования и/или продолжающих принимать пероральные бисфосфонаты после появления симптомов, указывающих на раздражение пищевода. Пациенты должны внимательно ознакомиться с рекомендациями по приёму препарата и тщательно соблюдать их. Врачи должны быть особенно внимательны к любым признакам или симптомам, указывающим на возможные реакции со стороны пищевода, а пациенты должны быть предупреждены о необходимости прекратить приём ибандроновой кислоты и обратиться к врачу в случае появления у них дисфагии, боли при глотании или за грудиной, появлении или усилении изжоги.

Парентеральное применение

Препарат для парентерального применения вводят только внутривенно. Следует избегать случайного внутриартериального введения ибандроновой кислоты или попадания в окружающие ткани, что может привести к их повреждению.

В клинических плацебо контролируемых рандомизированных исследованиях при участии пациентов с метастатическими поражениями костей, при раке молочной железы данные о нарушении функции почек при длительном приёме ибандроновой кислоты отсутствуют. Несмотря на это, в соответствии с клинической оценкой каждого пациента, следует контролировать функцию почек, содержание сывороточного кальция, фосфора и магния во время лечения.

Для пациентов с тяжёлым нарушением функции печени в силу отсутствия клинических данных рекомендации по дозированию не приводятся. Для предупреждения развития сердечной недостаточности следует избегать перегидратации для пациентов.

Следует избегать гипергидратации у пациентов с риском развития сердечной недостаточности.

У пациентов, получавших лечение ибандроновой кислотой для внутривенного введения, были зарегистрированы случаи анафилактических реакций/шока, в том числе, с летальным исходом.

Во время внутривенного введения препарата следует проводить мониторинг состояния пациента, а также обеспечить доступность соответствующей медицинской помощи. При выявлении анафилактической или другой тяжёлой реакции гиперчувствительности/аллергической реакции необходимо немедленно прервать инфузию и начать соответствующее лечение.

При назначении бисфосфонатов очень редко отмечались случаи развития остеонекроза челюсти. Большинство случаев зарегистрировано у онкологических пациентов во время стоматологических процедур, несколько случаев у пациентов с постменопаузальным остеопорозом или другими заболеваниями.

Факторы риска развития остеонекроза челюсти включают установленный диагноз рака, сопутствующую терапию (химиотерапию, лучевую терапию, кортикостероиды), несоблюдение гигиены ротовой полости. Хирургическое стоматологическое вмешательство на фоне терапии может усилить проявления остеонекроза челюсти. Неизвестно, снижает ли риск возникновения остеонекроза отмена бисфосфонатов у пациентов при необходимости проведения стоматологических процедур. Решение о проведении лечения необходимо принимать для каждого пациента индивидуально после оценки соотношения риск/польза. При лечении бисфосфонатами редко отмечались случаи атипичных подвертлужных и диафизарных переломов бедренной кости, в особенности, при длительном лечении остеопороза.

Поперечные и короткие косые переломы могут быть локализованы по всей длине бедренной кости от малого вертела до надмыщелкового возвышения. Возникновение атипичных переломов происходит спонтанно или в результате небольших травм.

За недели или месяцы до возникновения перелома бедра некоторые пациенты испытывали боль в бедре или в паховой области, которая часто сопровождается рентгенологическими признаками стрессового перелома. Переломы часто являются двусторонними, поэтому необходимо проводить обследование пациентов на наличие переломов на противоположной стороне бедренной кости. Пациентам, получающим терапию бисфосфонатами, следует незамедлительно сообщать лечащему врачу о появлении боли в области паха, бедренной кости или шейки бедра и обследоваться на наличие соответствующих переломов.

При подозрении на наличие атипичного перелома и до получения результатов обследования следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии бисфосфанатами, исходя из оценки соотношения польза/риск в каждом отдельном случае.

• АТХ

  M05BA06

• Фармакологическая группа

  Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани

• Коды МКБ 10

  E83.5 Нарушения обмена кальция

  M81.0 Постменопаузный остеопороз

  M82.8 Остеопороз при других болезнях, классифицированных в других рубриках

  C41.9 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей неуточнённое

  C79.5 Вторичное злокачественное новообразование костей и костного мозга

  C90.0 Множественная миелома

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)