Диферелин^®

лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия

Лиофилизат (1 флакон):

Активный компонент: трипторелина памоат, в пересчёте на трипторелин 11,25* мг

Вспомогательные компоненты: сополимер DL-молочной и гликолевой кислот 250,0 мг; маннитол 85,0 мг; кармеллоза натрия (натрий карбоксиметилцеллюлоза) 30,0 мг; полисорбат-80 2,0 мг.

Растворитель (1 ампула):

Маннитол 16,0 мг; вода для инъекций до 2000,0 мг.

* С учётом особенностей лекарственной формы в препарате заложен избыток активного компонента для обеспечения введения эффективной дозы.

Лиофилизат: Лиофилизат белого или слегка желтоватого цвета, диспергирующийся в прилагаемом растворителе с образованием суспензии белого или слегка желтоватого цвета.

Растворитель: прозрачный бесцветный раствор.

- рак предстательной железы:

- лечение местнораспространённого рака предстательной железы в монотерапии или в качестве адъювантного средства на фоне лучевой терапии;

- лечение метастатического рака предстательной железы;

- генитальный и экстрагенитальный эндометриоз (стадии I — IV);

- преждевременное половое созревание центрального генеза (у девочек с 8 лет и у мальчиков с 10 лет).

- У пациентов с остеопорозом и при высоком риске его развития;

- У женщин с синдромом поликистозных яичников;

- У пациентов с депрессией;

- При проведении долговременной андрогенной депривации у пациентов с синдромом врождённого удлинённого интервала QT, с электролитными нарушениями или хронической сердечной недостаточностью, или у пациентов, принимающих антиаритмические препараты класса IA или класса III;

- При проведении андрогенной депривации у мужчин с высоким риском развития метаболических нарушений или сердечно-сосудистых заболеваний;

- У детей с преждевременным половым созреванием центрального генеза с прогрессирующей опухолью гипофиза.

Рак предстательной железы

Препарат Диферелин^® вводится внутримышечно в дозе 11,25 мг каждые 3 месяца.

При лечении в комбинации с лучевой терапией длительная антиандрогенная терапия (3 года) является предпочтительнее краткосрочной антиандрогенной терапии (6 месяцев).

Эндометриоз

Препарат Диферелин^® вводится внутримышечно в дозе 11,25 мг каждые 3 месяца.

Лечение необходимо начинать в первые пять дней менструального цикла. Продолжительность лечения зависит от изначальной степени тяжести эндометриоза и клинической картины (функциональных и анатомических изменений) на фоне терапии.

Как правило, лечение проводится на протяжении 3–6 месяцев. Не рекомендуется проводить повторный курс лечения трипторелином или аналогами ГнРГ.

Преждевременное половое созревание

Деты с массой тела более 20 кг: препарат Диферелин^® вводится внутримышечно в дозе 11,25 мг каждые 3 месяца.

Терапия у девочек и у мальчиков должна быть прекращена при достижении физиологического пубертатного возраста. Не рекомендуется продолжать лечение у девочек с костным возрастом, соответствующим 12-летнему физиологическому возрасту. Существует ограниченное количество данных, доступных для определения момента прекращения терапии у мальчиков, основываясь на костном возрасте, однако, рекомендуется прекратить терапию у мальчиков с костным возрастом, соответствующим физиологическому возрасту 13-14 лет.

Применение у особых категорий пациентов

Коррекции дозы у пожилых пациентов и при нарушении функции почек не требуется.

ПРАВИЛА ПРИГОТОВЛЕНИЯ СУСПЕНЗИИ.

Лиофилизат должен быть восстановлен при помощи прилагаемого растворителя непосредственно перед проведением инъекции путём аккуратного взбалтывания флакона до получения молочно-белой суспензии (перед проведение инъекции внимательно прочитайте инструкцию).

Инструкция по использованию

1 — Подготовка пациента до приготовления препарата

- Подготовьте пациента, продезинфицировав кожу ягодичной области в предполагаемом месте инъекции. Эта операция должна быть проведена в первую очередь, так как после восстановления препарат должен быть введен незамедлительно.

2 — Приготовление инъекции

- Наличие пузырьков на стенках верхушки флакона с лиофилизатом считается нормой для внешнего вида препарата.

- Возьмите ампулу с растворителем. Легко постучите по верхушке — ампулы, чтобы та часть раствора, которая может накопиться в верхней части, стекла в основное тело ампулы.

- Возьмите флакон с лиофилизатом; легко постучите по верхушке флакона, чтобы возможно скопившийся в верхней части флакона порошок ссыпался на донышко.

- Удалите защитную пластиковую крышку с верхней части флакона.

- Наденьте иглу на шприц. Пока не снимайте защитный колпачок с иглы.

- Отломите верхушку ампулы, держа её точкой надлома повернутой к себе.

- Удалите защитный колпачок с иглы. Поместите иглу в ампулу и наберите весь растворитель в шприц.

-Вставьте иглу вертикально во флакон, проткнув резиновую пробку. Медленно введите растворитель так, чтобы постараться смыть следы порошка со стенок флакона на донышко.

- Потяните иглу так, чтобы её кончик не касался жидкого содержимого и восстановите суспензию, аккуратно вращая флакон в горизонтальной плоскости.

- Удостоверьтесь, чтобы в процессе смешивания получилась однородная суспензия.

- Проверьте отсутствие несуспендированного порошка во флаконе (если Вы обнаружите присутствие комочков, продолжите аккуратное вращение флакона в горизонтальной плоскости до полного их исчезновения).

- После получения однородной суспензии углубите иглу и наберите всю суспензию в шприц (не переворачивая флакон). Во флаконе останется небольшое количество суспензии, которое должно быть утилизировано. Заложенный в состав избыток позволяет компенсировать данную потерю.

- Возьмитесь за цветной колпачок держателя иглы. Снимите иглу, использованную для восстановления суспензии со шприца. Плотно прикрепите другую иглу на кончик шприца.

- Снимите защитный колпачок с иглы.

3 — Внутримышечная инъекция

- Удалите воздух из шприца непосредственно перед проведением инъекции. Во избежание осаждения приготовленной инъекции незамедлительно введите препарат в ягодичную мышцу (кожа в области предполагаемой инъекции должна быть продезинфицирована заранее, до приготовления суспензии).

4 — После использования

- Утилизируйте иглы в специализированный защитный контейнер.

Побочные эффекты у мужчин

Как видно из опыта применения других агонистов ГнРГ или после хирургической кастрации, наиболее частые побочные действия при применении трипторелина были связаны с его ожидаемыми фармакологическими эффектами: начальное увеличение концентрации тестостерона, а затем почти полное подавление синтеза тестостерона. Эти эффекты включают «приливы» (50 %), эректильную дисфункцию (4 %) и снижение либидо (3 %).

Сообщалось о следующих побочных реакциях, возможно связанных с применением трипторелина. Развитие большинства из них возможно при медикоментозной или хирургической кастрации.

Частота нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000). Частота нежелательных реакций, сообщение о которых было получено после регистрации, не может быть определена.

Следовательно, они представлены с частотой «неизвестно».

Трипторелин вызывает кратковременное повышение концентрации циркулирующего тестостерона в течение первой недели после первой инъекции. В связи с этим у небольшого процента пациентов (≤ 5 %) может отмечаться временное ухудшение симптомов рака предстательной железы, что обычно проявляется нарушениями со стороны мочевыводящих путей (<2 %), усилением боли в связи с метастатическим поражением (5 %). Эти симптомы являются преходящими и обычно исчезают через одну-две недели.

В единичных случаях отмечалась обструкция мочевых путей, или метастатическая компрессия спинного мозга. Вследствие этого пациенты с метастатическими поражениями спинного мозга и/или обструкцией верхних или нижних мочевыводящих путей должны находиться под более тщательным наблюдением в течение первых нескольких недель после начала терапии. Применение агонистов ГнРГ для лечения рака предстательной железы может быть связано с повышением риска потери костной массы, развитием остеопороза и увеличением риска переломов костей.

Пациенты, получающие длительную терапию аналогами ГнРГ в комбинации с лучевой терапией, могут испытывать большее количество нежелательных эффектов, особенно, со стороны желудочно-кишечного тракта, которые связаны с прохождением курса лучевой терапии.

Побочные эффекты у женщин

Как следствие снижения концентрации эстрогенов, наиболее частыми побочными эффектами (примерно у 10 % женщин и более) были: головная боль, снижение либидо, нарушения сна, изменения настроения, диспареуния, дисменорея, кровотечение из влагалища, синдром гиперстимуляции яичников, увеличение яичников, боль в области малого таза, боль в животе, сухость слизистой оболочки влагалища и вульвы, повышенное потоотделение, «приливы» и астения.

Сообщалось о следующих побочных реакциях, возможно связанных с применением трипторелина. Развитие большинства из них возможно при медикоментозной или хирургической кастрации.

Частота нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100). Частота нежелательных реакций, сообщение о которых было получено после регистрации, не может быть определена. Следовательно, они представлены частотой «неизвестно».

В начале лечения в период кратковременного увеличения концентрации эстрадиола в плазме крови очень часто (≥10 %) могут отмечаться симптомы эндометриоза, включающие боль в области малого таза и дисменорею. Эти симптомы являются преходящими и, как правило, исчезают через 1–2 недели. Маточные кровотечения, включая меноррагии, метроррагии могут возникнуть в течение одного месяца после первой инъекции.

Побочные эффекты у детей

Частота нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100). Частота нежелательных реакций, сообщение о которых было получено после регистрации, не может быть определена. Следовательно, они представлены с частотой «неизвестно».

ОбОо

Общие побочные эффекты

Сообщалось об увеличении содержания лимфоцитов в крови у пациента с продолжающимся курсом терапии агонистом ГнРГ. Этот вторичный лимфоцитоз, по-видимому, имеет отношение к вызываемой ГнРГ кастрации и указывает на то, что половые гормоны вовлечены в инволюцию

вилочковой железы.

О случаях передозировки трипторелина не сообщалось.

Данные, полученные у животных, позволяют предположить в случае передозировки влияние трипторелина на концентрацию половых гормонов и, как следствие, на репродуктивные органы.

В случае передозировки показано симптоматическое лечение.

Не рекомендуется назначать трипторелин одновременно с препаратами, повышающими концентрацию пролактина в плазме крови, так как данные препараты уменьшают число рецепторов ГнРГ в гипофизе.

Необходимо принятие специальных мер предосторожности и проведение контроля концентрации половых гормонов в плазме крови при применении трипторелина в комбинации с препаратами, которые влияют на секрецию гипофизом ганадотропинов.

Длительная андрогенная депривация может удлинять интервал QT. Необходимо проводить оценку соотношения риск/польза перед назначением трипторелина пациентам с синдромом врождённого удлинённого интервала QT, с электролитными нарушениями или хронической сердечной недостаточностью; или пациентам, принимающим лекарственные препараты, способные удлинить интервал QT, или лекарственные препараты, которые могут вызвать развитие двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии, такие как антиаритмические лекарственные препараты классов IA (например, хинидин, прокаинамид) и III (например, амиодарон, соталол).

Лечение препаратом Диферелин^® необходимо проводить в строгом соответствии с инструкцией по применению. Любое изменение объёма вводимой внутримышечно суспензии должно быть запротоколировано. Диферелин^® 11,25 мг содержит менее 1 мМоль натрия (23 мг) на дозу, что является клинически незначимым.

Осторожность должна соблюдаться у пациентов, принимающих антикоагулянты, так как возможно развитие гематомы в месте инъекции.

Эндометриоз

Перед началом лечения необходимо исключить беременность.

На протяжении всего периода лечения, в том числе в течение 3 месяцев с момента последней инъекции, следует использовать негормональные контрацептивные средства.

Внутримышечная инъекция препарата приводит к стойкой гипогонадотропной аменорее.

Лечение не следует рекомендовать на период более 6 месяцев. Не рекомендуется проводить повторный курс терапии трипторелином или другим аналогом ГнРГ.

Возникновение метроррагии в ходе лечения, не считая первого месяца, не является нормой, в связи с чем, необходимо определять концентрацию эстрадиола в плазме. При снижении концентрации эстрадиола менее 50 пг/мл возможно наличие других органических поражений.

Функция яичников восстанавливается после завершения терапии. Первая менструация наступает в среднем через 5 месяцев после последней инъекции. Учитывая, что менструации должны прекратиться на время терапии трипторелином, пациентка должна быть проинструктирована надлежащим образом о том, что она должна сообщить своему врачу, если регулярные менструации будут сохраняться.

Рак предстательной железы

Наиболее выраженный благоприятный эффект терапии трипторелином отмечается у пациентов при отсутствии другой ранее проводимой гормональной терапии.

На ранней стадии трипторелин, как и другие агонисты ГнРГ, вызывает временное повышение концентрации тестостерона в сыворотке крови. В результате этого во время первых недель терапии может наблюдаться появление и усиление клинических симптомов (в частности, болей в костях, дизурических нарушений), носящих преходящий характер, и при которых следует провести симптоматическую терапию. Как и при применении других агонистов ГнРГ, могут быть выявлены отдельные случаи компрессии спинного мозга или обструкции мочевыводящих путей. При компрессии спинного мозга или обструкции мочевыводящих путей должно быть назначено стандартное лечение данных осложнений и, в экстренных случаях, предполагается проведение орхиэктомии (хирургической кастрации). Необходимо проводить тщательное наблюдение пациентов в течение первых нескольких недель терапии (концентрация тестостерона в плазме крови не должна превышать 1 нг/мл), особенно пациентов с метастатическими поражениями спинного мозга, пациентов с риском компрессии спинного мозга или обструкции мочевыводящих путей. По этой же причине особое внимание должно оказываться в начале лечения пациентам с признаками компрессии спинного мозга, выявленных на предварительном обследовании. Во время начальной фазы терапии, следует рассмотреть возможность применения дополнительного назначения анти-андрогенных препаратов для предотвращения начального повышения концентрации тестостерона в плазме крови и ухудшения клинических симптомов.

После хирургической кастрации трипторелин не вызывает дальнейшего снижения концентрации тестостерона в плазме.

Эпидемологические данные показали, что у пациентов во время андрогенной депривационной терапии могут развиваться метаболические нарушения (такие как, нарушение толерантности к глюкозе); повышаться риск сердечно-сосудистых заболеваний. Однако, проспективные данные не подтвердили связь между лечением агонистами ГнРГ и увеличением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты с высоким риском метаболических или сердечно-сосудистых заболеваний должны быть тщательно обследованы до назначения лечения и тщательно наблюдаться во время андрогенной депривационной терапии.

В начале терапии может наблюдаться временное повышение активности кислой фосфатазы.

Может быть целесообразным периодически проверять концентрацию тестостерона в плазме крови соответствующим методом, так как она не должна превышать 1 нг/мл.

Функция половых желёз и гипофиза

Применение трипторелина в терапевтических дозах приводит к супрессии системы "половые железы — гипофиз". Нормальное функционирование половых желёз и гипофиза обычно восстанавливается после прекращения терапии. Результаты диагностического теста гонадотропной функции гипофиза, проведённого во время и после прекращения терапии, могут, в связи с этим, быть неверными.

Остеопороз

Применение агонистов ГнРГ может вызвать снижение минеральной плотности костей (МПК).

У мужчин длительная андрогенная депривация с применением двусторонней орхиэктомии или с применением аналогов ГнРГ может быть ассоциирована с повышением риска потери костной массы и может привести к остеопорозу и повышению риска перелома костей.

Предварительные данные предполагают, что применение бисфосфонатов в комбинации с ГнРГ может снизить потерю МПК. Особое внимание необходимо уделять пациентам с факторами риска развития остеопороза (например: хроническая алкогольная зависимость; курение; длительная терапия препаратами, снижающим МПК, такими как противосудорожные препараты или глюкокортикостероиды; наличие в анамнезе наследственного остеопороза; недостаточность или нарушение питания).

У женщин применение агонистов ГнРГ возможно является причиной снижения МПК в среднем на 1 % в месяц за шесть месяцев лечения. Каждые 10 % снижения МПК ведёт к увеличению риска перелома костей приблизительно в 2–3 раза.

У большинства женщин, как предполагают современные данные, МПК восстанавливается после прекращения терапии.

Не существует доступных данных о применении тирипторелина у пациенток с установленным остеопорозом или с факторами риска развития остеопороза (например: хроническая алкогольная зависимость; курение; длительная терапия препаратами, снижающим МГЖ, такими как противосудорожные препараты или глюкокортикостероиды; наличие в анамнезе наследственного остеопороза; недостаточность или нарушение питания, например, анорексия невроза). Учитывая, что снижение МПК более возможно у таких пациенток, лечение трипторелином должно назначаться на индивидуальной основе и может быть начато, только если полученная польза от лечения будет превышать риск. Должна быть рассмотрена возможность дополнительного обследования, чтобы избежать потери МПК.

Опухоль гипофиза

Редко применение агонистов ГнРГ может выявить наличие ранее не диагностированной гонадотропной аденомы гипофиза. Кровоизлияние в гипофиз характеризуется внезапной головной болью, расстройствами зрения и офтальмоплегией.

Депрессия

У пациентов, получающих терапию агонистами ГнРГ, таких как трипторелин, существует повышенный риск развития депрессии (которая может быть тяжёлой). Пациенты должны быть проинформированы о возможном развитии депрессии, и в случае развития депрессии должны получать соответствующую терапию. Пациенты с уже известной депрессией должны находиться под тщательным наблюдением во время терапии.

Удлинение интервала QT

Длительная андрогенная депривация может удлинять интервал QT. Необходимо проводить оценку соотношения риск/польза перед назначением трипторелина пациентам с синдромом врождённого удлинённого интервала QT, с электролитными нарушениями или хронической сердечной недостаточностью, или пациентам, принимающим антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, прокаинамид) или класса III (например, амиодарон, соталол).

Преждевременное половое созревание центрального генеза

Применение трипторелина у детей с преждевременным половым созреванием должно проводиться под наблюдением детского эндокринолога или педиатра или эндокринолога с опытом работы в терапии преждевременного полового созревания.

Лечение детей с прогрессирующей опухолью гипофиза должно проводиться после индивидуальной оценки соотношения риск/польза.

У девочек начальная стимуляция яичников, приводящая к прекращению выработке эстрогена, может вызвать в первый месяц вагинальное кровотечение лёгкой или умеренной интенсивности, требующее проведения терапии медроксипрогестероном или ципротероном ацетатом.

После окончания лечения происходит развитие пубертатных признаков. Информация о влиянии терапии аналогами ГнРГ на будущую фертильность пациентов до сих пор ограничена. У большинства девочек регулярные менструации начались в среднем через год после окончания терапии. Преждевременное половое созревание вследствие опухоли или гиперплазии половых желёз или надпочечников, или гонадотропин-независимое преждевременное половое созревание (поражение яичек вследствие интоксикации, наследственная гиперплазия клетки Лейдига) должны быть исключены перед началом терапии.

МПК может снижаться во время лечения преждевременного полового созревания агонистами ГнРГ. Однако, после прекращения лечения дальнейшее наращивание костной массы восстанавливается, и проведенная терапия не сказывается на пике костной массы в конце пубертатного периода.

После окончания терапии агонистами ГнРГ возможен эпифизеолиз головки бедренной кости, так как низкие концентрации эстрогена во время лечения агонистами ГнРГ ослабляют эпифизарную ростковую пластинку. Увеличение скорости роста после окончания терапии приводит к смещению проксимального эпифиза бедра.

Не проводилось исследований, изучающих влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако, способность к управлению транспортными средствами и механизмами может быть снижена в связи с головокружением, сонливостью или нарушением зрения, которые являются возможными побочными эффектами на фоне лечения или следствием основного заболевания. При возникновении вышеописанных симптомов следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия 11,25 мг.

При температуре не выше 25 °C, в недоступном для детей месте.

Лиофилизат — 3 года.

Растворитель — 5 лет.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

IPSEN PHARMA BIOTECH, Франция