Амиодарон

Амиодарон преимущественно оказывает антиаритмическое действие класса III, также вызывает антиангинальный, коронародилатирующий, α- и β-адреноблокирующий и гипотензивный эффекты.

Антиаритмическое действие характеризуется способностью увеличивать длительность потенциала действия кардиомиоцитов и эффективного рефрактерного периода предсердий, желудочков сердца, AV узла, пучка Гиса, волокон Пуркинье. Это сопровождается снижением автоматизма синусового узла, замедлением AV проводимости, снижением возбудимости кардиомиоцитов. Полагают, что механизм увеличения продолжительности потенциала действия связан с блокадой калиевых каналов (снижается выведение ионов калия из кардиомиоцитов). Блокируя инактивированные «быстрые» натриевые каналы, оказывает эффекты, характерные для антиаритмических средств I класса. Тормозит медленную (диастолическую) деполяризацию мембраны клеток синусового узла, вызывая брадикардию, угнетает AV проведение (эффект антиаритмиков IV класса).

Антиангинальный эффект характеризуется коронарорасширяющим и антиадренергическим действием, уменьшением потребности миокарда в кислороде. Оказывает тормозящее влияние на α- и β-адренорецепторы сердечно-сосудистой системы (без полной их блокады). Уменьшает чувствительность к гиперстимуляции симпатической нервной системы, тонус коронарных сосудов; увеличивает коронарный кровоток; урежает частоту сердечных сокращений; повышает энергетические резервы миокарда (за счёт увеличения содержания креатинсульфата, аденозина и гликогена). Снижает общее периферическое сосудистое сопротивление и системное артериальное давление (при внутривенном введении).

Полагают, что амиодарон может повышать уровень фосфолипидов в тканях.

Содержит йод. Влияет на метаболизм гормонов щитовидной железы, ингибирует превращение T₃ в T₄ (блокада тироксин-5-дейодиназы) и блокирует захват этих гормонов кардиоцитами и гепатоцитами, что приводит к ослаблению стимулирующего влияния тиреоидных гормонов на миокард (дефицит T₃ может привести к его гиперпродукции и тиреотоксикозу).

При приёме внутрь начало действия — от 2–3 дней до 2–3 месяцев, длительность действия также вариабельна — от нескольких недель до нескольких месяцев.

После внутривенного введения максимальный эффект достигается через 1–30 минут и продолжается 1–3 часа.

Медленно и вариабельно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта — 20–55 %. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3–7 часов. Диапазон терапевтической плазменной концентрации составляет от 1 до 2,5 мг/л (следует учитывать клиническую картину).

Объём распределения — 60 л. Обладает высокой жирорастворимостью, вследствие интенсивного накопления в жировой ткани и органах с высоким уровнем кровоснабжения имеет большой и вариабельный V_d (концентрация в жировой ткани, печени, почках, миокарде выше, чем в плазме соответственно в 300, 200, 50 и 34 раза).

Фармакокинетика амиодарона характеризуется медленным достижением равновесной и терапевтической концентраций в плазме крови и длительным выведением, отсюда возникает необходимость применения препарата в высоких нагрузочных дозах. Амиодарон определяется в плазме крови до 9 месяцев после прекращения его применения.

Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры (10–50 %), выделяется с грудным молоком (25 % дозы, полученной матерью).

Связь с белками — 96 % (62 % — с альбумином, 33,5 % — с β-липопротеинами).

Метаболизируется в печени. Основной метаболит — дезэтиламиодарон фармакологически активен и может усиливать антиаритмический эффект основного соединения. Возможно, метаболизируется также путём дейодирования (при дозе 300 мг выделяется примерно 9 мг элементарного йода). При продолжительном лечении концентрации йода могут достигать 60–80 % концентрации амиодарона. Является ингибитором изоферментов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 в печени.

Выведение амиодарона имеет двухфазный характер. После перорального приёма период полувыведения в начальной фазе составляет 4–21 день, в терминальной фазе — 25–110 дней; десэтиламиодарона — в среднем 61 день.

После продолжительного перорального приёма средний период полувыведения составляет 40 дней (это имеет важное значение при выборе дозы, так как, возможно, необходим по крайней мере 1 месяц для стабилизации новой плазменной концентрации, в то время как полное выведение может продлиться более 4 месяцев).

После внутривенного введения амиодарона период полувыведения в терминальной фазе составляет 4–10 дней. Выводится главным образом с желчью (85–95 %) через кишечник, может наблюдаться небольшая энтерогепатическая рециркуляция. В очень небольших количествах амиодарон (менее 1 %) и десэтиламиодарон выводится с мочой.

Не выводится при гемодиализе.

Лечение и профилактика пароксизмальных нарушений ритма: угрожающие жизни желудочковые аритмии (в том числе желудочковая тахикардия), профилактика фибрилляции желудочков (в том числе после кардиоверсии), суправентрикулярные аритмии (как правило, при неэффективности или невозможности другой терапии, особенно связанные с синдромом WPW), в том числе пароксизм мерцания и трепетания предсердий; предсердная и желудочковая экстрасистолия; аритмии на фоне коронарной недостаточности или хронической сердечной недостаточности, парасистолия, желудочковые аритмии у больных с миокардитом Шагаса; стенокардия.

Повышенная чувствительность к амиодарону и к йоду, синусовая брадикардия, синдром слабости синусового узла, синоатриальная блокада, AV блокада II–III степени (без использования кардиостимулятора), кардиогенный шок, гипокалиемия, коллапс, артериальная гипотензия, гипотиреоз, тиреотоксикоз, интерстициальные болезни лёгких, приём ингибиторов МАО, беременность, период лактации, применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции.

Хроническая сердечная недостаточность, печёночная недостаточность, бронхиальная астма, у лиц пожилого возраста (высокий риск развития тяжёлой брадикардии), возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

Беременность

Адекватные и хорошо контролируемые исследования на человеке не проводились.

Применение во время беременности только в случае, если польза для матери перевешивает неизвестный риск для плода.

Лактация

В период лечения необходимо отказаться от грудного вскармливания.

Планирование беременности

Женщинам детородного возраста в период лечения следует использовать негормональные средства контрацепции.

Применять с осторожностью при печёночной недостаточности.

Применять с осторожностью у детей в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

Применять с осторожностью у лиц пожилого возраста (высокий риск развития тяжёлой брадикардии).

Дозу, кратность приёма устанавливают индивидуально в зависимости от показаний, схемы лечения, возраста больного и клинической картины.

Для купирования острых нарушений ритма вводят внутривенно из расчёта 5 мг/кг, у больных с хронической сердечной недостаточностью — 2,5 мг/кг.

Кратковременные инфузии проводят в течение 10–20 минут в 40 мл 5 % раствора декстрозы; при необходимости — повторная инфузия через 24 часа.

При длительных инфузиях — 0,6–1,2 г/сут в 0,5–1 л 5 % раствора декстрозы из расчёта 150 мг на 250 мл раствора (с другими лекарственными средствами в растворе несовместим).

Внутрь (до еды) — 0,6–0,8 г в 2–3 приёма, через 5–15 дней снижают дозу до 0,3–0,4 г/сут, затем переходят на поддерживающую терапию по 0,2–0,3 г/сут в 1–2 приёма.

Во избежание кумуляции принимают в течение 5 дней, затем делают перерыв на 2 дня. Возможен также приём на протяжении 3 недель в месяц с недельным перерывом.

При стенокардии: внутрь, в начальной дозе 0,2 г 2–3 раза в сутки (во время или после еды, не разжёвывая, с небольшим количеством жидкости), через 8–15 дней уменьшают до 0,2 г/сут.

Для взрослых: средняя терапевтическая разовая доза — 0,2 г, средняя терапевтическая суточная доза — 0,4 г, максимальная разовая доза — 0,4 г, максимальная суточная доза — до 1,2 г.

Применение у детей

При стенокардии: внутрь, начальная суточная доза 8–10 мг/кг или 0,8 г на 1,72 м²/сут в течение 8–15 дней с последующим переходом на поддерживающую терапию — 2,5 мг/кг или 0,2 г на 1,72 м²/сут.

Желудочковые и наджелудочковые аритмии (лечение начинают в лечебном учреждении или под контролем специалиста).

Внутрь. Новорождённые: начиная с 5 мг/кг 2–3 раза в сутки в течение 7–14 суток, затем дозу снижают до поддерживающей 5 мг/кг в сутки. 1 месяц–12 лет: начиная с 5–6,5 мг/кг (максимально 200 мг) 2–3 раза в сутки (или 500 мг/м² в сутки) в течение 7–10 суток, затем снижают дозу до 5–10 мг/кг 1 раз в сутки (или 250 мг/м² в сутки); максимально 200 мг/сут. 12–18 лет: по 200 мг 3 раза в сутки в течение 7 суток, затем по 200 мг 2 раза в сутки в течение 7 суток, затем поддерживающая доза — 200 мг/сут либо минимально эффективная доза.

Фибрилляция желудочков или желудочковая тахикардия без пульса.

Внутривенная инфузия. Новорождённые: начиная с 5 мг/кг в течение 30 минут, затем по 5 мг/кг в течение 30 минут каждые 12–24 часа. 1 месяц–18 лет: начиная с 5 мг/кг в течение 20–120 минут, затем в виде продолжительной инфузии со скоростью 300–900 мкг/кг в час; максимально 1,2 г каждые 24 часа. Лучше всего вводить в центральную вену под контролем ЭКГ в палате интенсивной терапии. Разводят в растворе 5 % декстрозы в концентрации не менее 600 мкг/мл.

Не совместим с раствором натрия хлорида.

Со стороны нервной системы

Головная боль, слабость, головокружение, депрессия, ощущение усталости, парестезии, слуховые галлюцинации, при длительном применении — периферическая невропатия, тремор, нарушение памяти, бессонница, экстрапирамидные проявления, атаксия, неврит зрительного нерва, при парентеральном применении — внутричерепная гипертензия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Синусовая брадикардия (рефрактерная к м-холиноблокаторам), AV блокада, при длительном применении — прогрессирование хронической сердечной недостаточности, желудочковая аритмия типа «пируэт», усиление существующей аритмии или её возникновение, при парентеральном применении — снижение артериального давления.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, снижение аппетита, притупление или потеря вкусовых ощущений, ощущение тяжести в эпигастрии, боль в животе, запоры, метеоризм, диарея; редко — повышение активности печёночных трансаминаз, при длительном применении — токсический гепатит, холестаз, желтуха, цирроз печени.

Со стороны эндокринной системы

Развитие гипо- или гипертиреоидизма.

Со стороны дыхательной системы

При длительном применении — кашель, одышка, интерстициальная пневмония или альвеолит, фиброз лёгких, плеврит, при парентеральном применении — бронхоспазм, апноэ (у больных с тяжёлой дыхательной недостаточностью).

Со стороны органов чувств

Увеит, отложение липофусцина в эпителии роговицы (если отложения значительные и частично заполняют зрачок — жалобы на светящиеся точки или пелену перед глазами при ярком свете), микроотслойка сетчатки.

Со стороны системы кроветворения

Тромбоцитопения, гемолитическая и апластическая анемия.

Дерматологические реакции

Кожная сыпь, эксфолиативный дерматит, фоточувствительность, алопеция; редко — серо-голубое окрашивание кожных покровов.

Местные реакции

Тромбофлебит.

Прочие

Эпидидимит, миопатия, снижение потенции, васкулит, при парентеральном применении — жар, потливость.

Симптомы

Брадикардия, AV блокада, снижение артериального давления.

Лечение

Промывание желудка, назначение колестирамина; при брадикардии — бета-адреностимуляторов или установка кардиостимулятора; при тахикардии типа «пируэт» — внутривенное введение солей Mg²⁺, кардиостимуляция.

Гемодиализ неэффективен.

Амиодарон, в связи с длительным периодом полувыведения, может лекарственно взаимодействовать с другими лекарственными средствами на протяжении нескольких месяцев после окончания его применения.

Антиаритмические средства класса I А (в том числе дизопирамид) при одновременном применении с амиодароном вызывают увеличение интервала QT вследствие аддитивного действия на его величину и увеличивается риск развития желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Слабительные средства, которые могут вызывать гипокалиемию: повышается вероятность развития желудочковой аритмии.

Средства, вызывающие гипокалиемию, включая диуретики, кортикостероиды, амфотерицин В (внутривенно), тетракозактид при одновременном применении с амиодароном вызывают увеличение интервала QT и повышение риска развития желудочковой аритмии (в том числе типа «пируэт»).

При одновременном применении средств для общей анестезии, оксигенотерапии возникает риск развития брадикардии, артериальной гипотензии, нарушений проводимости, уменьшения ударного объёма сердца, что, по-видимому, обусловлено аддитивным кардиодепрессивным и вазодилатирующим эффектами.

Ттрициклические антидепрессанты, фенотиазины, астемизол, терфенадин при одновременном применении с амиодароном вызывают увеличение интервала QT и повышение риска развития желудочковой аритмии, особенно типа «пируэт».

Фенпрокумон и одновременное применение с амиодароном усиливают антикоагулянтное действие и повышается риск развития кровотечений.

Усиливает эффекты антикоагулянтов непрямого действия — варфарина и аценокумарола (взаимодействие на уровне микросомального окисления). В этих случаях дозу варфарина следует уменьшить до 66 %, а аценокумарола — до 50 % и контролировать протромбиновое время.

Винкамин, сультоприд, эритромицин (внутривенно), пентамидин (внутривенно, внутримышечно) при одновременном применении с амиодароном повышается риск развития желудочковой аритмии типа «пируэт».

При одновременном применении возможно повышение концентрации декстрометорфана в плазме крови вследствие уменьшения скорости его метаболизма в печени, что обусловлено ингибированием активности изофермента CYP2D6 системы цитохрома P450 под влиянием амиодарона и замедлением выведения декстрометорфана из организма.

При одновременном применении дигоксина значительно повышается концентрация дигоксина в плазме крови за счёт снижения его клиренса и, вследствие этого, увеличивается риск развития дигиталисной интоксикации. При совместном применении рекомендуется снижение дозы дигоксина на 25–50 % и контроль его плазменных концентраций.

При одновременном применении дилтиазема, верапамила усиливается отрицательное инотропное действие, брадикардия, нарушение проводимости, AV блокада.

Описан случай повышения концентрации амиодарона в плазме крови при его одновременном применении с индинавиром. Полагают, что ритонавир, нелфинавир, саквинавир будут оказывать подобное действие.

При одновременном применении колестирамина уменьшается концентрация амиодарона в плазме крови вследствие его связывания с колестирамином и уменьшения абсорбции из желудочно-кишечного тракта.

Лидокаин для локальной местной анестезии и амиодарон перорально — риск развития синусовой брадикардии, парентерально — риск развития судорог (повышение концентрации лидокаина).

Полагают, что возможен синергизм в отношении угнетающего действия на синусовый узел.

При одновременном применении лития карбоната возможно развитие гипотиреоидизма.

При одновременном применении прокаинамида увеличивается интервал QT вследствие аддитивного действия на его величину и риск развития желудочковой тахикардии типа «пируэт». Повышение концентрации в плазме крови прокаинамида и его метаболита N-ацетилпрокаинамида и усиление побочных эффектов.

При одновременном применении с амиодароном пропранолола, метопролола, соталола возможны артериальная гипотензия, брадикардия, фибрилляция желудочков, асистолия.

При одновременном применении тразодона описан случай развития аритмии типа «пируэт».

При одновременном применении хинидина увеличивается интервал QT вследствие аддитивного действия на его величину и риск развития желудочковой тахикардии типа «пируэт». Повышение концентрации хинидина в плазме крови и усиление его побочных эффектов.

при одновременном применении с амиодароном описан случай усиления побочных эффектов клоназепама, что, по-видимому, обусловлено его кумуляцией вследствие ингибирования окислительного метаболизма в печени под влиянием амиодарона.

При одновременном применении цизаприда значительно увеличивается интервал QT вследствие аддитивного действия, риск развития желудочковой аритмии (в том числе типа «пируэт»).

Фентанил — риск развития брадикардии, снижения артериального давления и сердечного выброса.

При одновременном применении с амиодароном повышается концентрация циклоспорина в плазме крови, риск развития нефротоксичности.

Описан случай лёгочной токсичности при одновременном применении циклофосфамида в высоких дозах и амиодарона.

Грейпфрутовый сок повышает AUC и C_max амиодарона на 50 % и 84 % соответственно.

Рифампицин снижает концентрацию амиодарона и дезэтиламиодарона.

Амиодарон повышает риск развития дозозависимых побочных эффектов симвастатина (в том числе миопатии, рабдомиолиза); доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут. Если при такой дозе симвастатина не удается достигнуть терапевтического эффекта, следует перейти на другой статин, не вступающий во взаимодействия с амиодароном.

Амиодарон может подавлять поглощение щитовидной железой иодида натрия (131I, 123I) и пертехнетата натрия (99mTc).

Повышается концентрация амиодарона в плазме крови вследствие замедления его метаболизма под влиянием циметидина и других ингибиторов микросомальных ферментов печени.

Полагают, что вследствие ингибирования под влиянием амиодарона ферментов печени, при участии которых происходит метаболизм фенитоина, возможно повышение концентрации последнего в плазме крови и усиление его побочных эффектов. Вследствие индукции микросомальных ферментов печени под влиянием фенитоина повышается скорость метаболизма амиодарона в печени и происходит уменьшение его концентрации в плазме крови.

Повышает концентрацию в плазме флекаинида при одновременном применении с амиодароном.

Лекарственные средства, вызывающие фотосенсибилизацию, оказывают аддитивное фотосенсибилизирующее действие.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы (в том числе индинавир) повышает концентрацию амиодарона.

Перед началом терапии необходимо провести рентгенологическое исследование лёгких, оценить функцию щитовидной железы (концентрация гормонов), печени (активность трансаминаз) и концентрацию электролитов плазмы.

В период лечения периодически проводят анализ электрокардиограммы (ширина комплекса QRS и длительность интервала Q–T), трансаминаз (при повышении в 3 раза или удвоении в случае исходно повышенной их активности дозу уменьшают, вплоть до полного прекращения терапии).

Рекомендуется ежегодное рентгенологическое исследование лёгких, 1 раз в полгода — исследование функции внешнего дыхания, содержание T₃ и T₄.

При отсутствии клинических признаков дисфункции щитовидной железы лечение прекращать не следует. Для профилактики развития фотосенсибилизации рекомендуется избегать пребывания на солнце или пользоваться специальными солнцезащитными кремами.

Необходимо периодическое наблюдение окулиста (выявление значительных отложений в роговице либо развитие нарушений зрения требует отмены амиодарона).

Антиаритмическое средство III класса, структурный аналог тиреоидных гормонов; часть антиаритмических и побочных эффектов обусловлена связыванием с их внутриклеточными рецепторами. Высоколипофилен.

При отмене возможны рецидивы нарушений ритма.

Парентеральное введение проводится только в стационаре под контролем артериального давления, частоты сердечных сокращений, электрокардиограммы.

Применение при беременности и лактации возможно только при угрожающих жизни нарушениях ритма при неэффективности других антиаритмической терапии (вызывает у новорождённых гипотиреоз, зоб, брадикардию и задержку умственного развития).

Безопасность и эффективность применения у детей не определены, начало и продолжительность эффекта у них могут быть меньше, чем у взрослых.

После отмены фармакодинамический эффект, в связи с длительной элиминацией, сохраняется в течение 10–30 дней.

Содержит йод (в 200 мг — 75 мг йода), поэтому может оказывать влияние на результаты тестов накопления радиоактивного йода в щитовидной железе.

При проведении хирургических вмешательств поставить в известность анестезиолога о приёме препарата (возможность развития острого респираторного дистресс-синдрома у взрослых непосредственно после хирургического вмешательства).

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии других потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  C01BD01

• Фармакологическая группа

  Антиаритмические препараты

• Коды МКБ 10

  I20 Стенокардия [грудная жаба]

  I20.0 Нестабильная стенокардия

  I20.1 Стенокардия с документально подтверждённым спазмом

  I25 Хроническая ишемическая болезнь сердца

  I45.6 Синдром преждевременного возбуждения

  I47.1 Наджелудочковая тахикардия

  I47.2 Желудочковая тахикардия

  I48 Фибрилляция и трепетание предсердий

  I49.0 Фибрилляция и трепетание желудочков

  I49.4 Другая и неуточнённая преждевременная деполяризация

  I49.9 Нарушение сердечного ритма неуточнённое

  R07.2 Боль в области сердца

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)