Эндоксан^®

порошок для приготовления раствора для внутривенного введения

В одном флаконе Эндоксан^® 200 мг содержится:

активное вещество: циклофосфамида моногидрат 213,8 мг эквивалентно циклофосфамида безводного 200,0 мг; вспомогательные вещества: нет.

В одном флаконе Эндоксан^® 500 мг содержится:

активное вещество: циклофосфамида моногидрат 534,5 эквивалентно циклофосфамида безводного 500,0 мг; вспомогательные вещества: нет.

В одном флаконе Эндоксан^® 1000 мг содержится:

активное вещество: циклофосфамида моногидрат 1069,0 мг эквивалентно циклофосфамида безводного 1000,0 мг; вспомогательные вещества: нет.

Белый кристаллический порошок.

Эндоксан^® может применяться как в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами, так и в качестве монотерапии. Кондиционирование перед трансплантацией костного мозга: тяжёлая апластическая анемия, острый миело или лимфобластный лейкоз, хронический миелолейкоз лейкоз. Острый или хронический лимфобластный/лимфоцитарный и миелогенный лейкоз, болезнь Ходжкина, неходжкинские лимфомы, множественная миелома, рак молочной железы, рак яичников, мелкоклеточный рак лёгкого, нейробластома, саркома Юинга.

Эндоксан^® применяется при герминогенных опухолей, саркомы мягких тканей, ретикулосаркомы.

В качестве иммуносупрессивного средства Эндоксан^® применяется при прогрессирующих аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, псориатический артрит, системная красная волчанка, склеродермия, системные васкулиты (например, с нефротическим синдромом), некоторые виды гломерунефрита (например, с нефротическим синдромом), миастения gravis, аутоиммунная гемолитическая анемия, синдром холодовой агглютинации, гранулематоз Вегенера и лечение реакции отторжения трансплантата.

• Повышенная чувствительность к циклофосфамиду в анамнезе.
• Тяжёлые нарушения функции костного мозга (особенно пациенты, которым назначали цитотоксические средства и/или радиотерапию).
• Цистит.
• Задержка мочеиспускания.
• Беременность и период кормления грудью.
• Активные инфекции.

Результаты доклинических исследований свидетельствуют, что циклофосфамид, может обладать генотоксическим действием и применение беременными женщинами может повредить развитию плода. При наличии жизненно необходимых показаний в первом триместре беременности необходима медицинская консультация по поводу прерывания беременности. После первого триместра беременности, если лечение не может быть отложено, проведение химиотерапии Эндоксаном^® может быть начато после информирования пациентки о незначительном, но возможном риске возникновения тератогенных эффектов и потенциальной опасности для плода.

Так как Эндоксан^® попадает в грудное молоко, следует прервать грудное вскармливание во время лечения препаратом.

Эндоксан^® должен назначаться врачом, имеющим опыт применения других противоопухолевых препаратов.

Рекомендации по дозированию в основном применимы при назначении циклофосфамида в качестве монотерапии.

Для каждого пациента решение о дозировании принимается индивидуально. Если не предписано иначе, рекомендуются следующие режимы дозирования:

• для непрерывного лечения у взрослых и детей в суточной дозе от 3 до 6 мг/кг массы тела (эквивалентно от 120 до 240 мг/м² поверхности тела) ежедневно;
• для периодического лечения у взрослых и детей в дозе от 10 до 15 мг/кг массы тела (эквивалентно от 400 до 600 мг/м² поверхности тела) с интервалами от 2 до 5 дней;
• для периодического лечения у взрослых и детей в высоких дозах, например, от 20 до 40 мг/кг массы тела (эквивалентно от 800 до 1600 мг/м² поверхности тела) и в более высоких дозах (например, для кондиционирования перед трансплантацией костного мозга) с интервалами от 21 до 28 дней.

Для приготовления раствора для внутривенного введения препарат растворяют в соответствующем количестве 0,9 % раствора натрия хлорида:

Эндоксан^® 200 мг — 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида Эндоксан^® 500 мг — 25 мл 0,9 % раствора натрия хлорида Эндоксан^® 1000 мг — 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.

Препарат растворяется быстрее, если после добавления растворителя флаконы интенсивно встряхивают. Если препарат сразу и полностью не растворяется, рекомендуется оставить флакон на несколько минут.

Раствор предназначен для внутривенного применения, которое желательно осуществлять в виде инфузий. Для кратковременного внутривенного введения приготовленный раствор Эндоксана^® добавляют к раствору Рингера, 0,9 % раствора-натрия хлорида или раствору декстрозы, доводя общий объём в соответствии с рекомендациями врача, например, до 500 мл.

Продолжительность введения может варьироваться от 30 минут до 2 часов в зависимости от объёма.

Длительность лечения

В случае прерывистого режима циклы терапии можно повторять каждые 3–4 недели. Длительность, лечения и/или интервалы зависят от показания, схемы комбинированной терапии, общего состояния здоровья пациента; лабораторных показателей, а также — восстановления количества клеток крови.

Особые рекомендации по дозированию

Рекомендации по снижению дозы у пациентов с миелосупрессией

Комбинированное применение с другими миелосупрессивными средствами может потребовать коррекции дозы. Особо рекомендуется изменение доз цитотоксических средств до адекватного минимального значения. В случаях одновременно назначаемых цитотоксических препаратов, пожалуйста, используйте таблицу, в которой представлена коррекции доз в зависимости от соответствующих количеств клеток крови в начале цикла.

Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с печёночной недостаточностью

Тяжёлая печёночная недостаточность требует снижения дозы. При сывороточной концентрации билирубина от 3,1 до 5 мг/100 мл (0,053 — 0,086 ммоль/л или 53 — 86 мкмоль/л) рекомендуется снижение дозы на 25 %.

Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью

У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью рекомендуется снижение доз на 50 %. Циклофосфамид выводится при диализе.

Дети и подростки

Исходя из общепринятых планов лечения, у детей и подростков следует применять дозы, аналогичные тем, которые рекомендованы для взрослых.

Пожилые и ослабленные пациенты

Как правило, выбор доз для пожилых пациентов следует осуществлять с осторожностью, принимая во внимание более частое снижение функции печени, почек или сердца, а также сопутствующее заболевание и применение других лекарственных препаратов.

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (> 10 %); часто (> 1%, <10%); нечасто (> 0,1 %, <1%); редко (> 0,01%, <0,1 %); очень редко (<0,01%).

Со стороны системы кроветворения: очень часто — миелосупрессия, лейкопения, нейтропения, часто — фебрильная нейтропения, нечасто — тромбоцитопения, анемия, очень редко — гемолитико-уремический синдром, диссеминированное внутрисосудистое свёртывание. Наибольшее снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов обычно наблюдается на 7-14 дни лечения. Восстановление при лейкопении обычно начинается через 7–10 дней после прекращения лечения препаратом. Анемия обычно не развивается до тех пор, пока не будет проведено нескольких циклов лечения. Более тяжёлую миелосупрессию следует ожидать у пациентов, которым ранее назначалась химио- и/или радиотерапия, и у пациентов с почечной недостаточностью.

Существует ряд осложнений, таких как, тромбоэмболия, ДВС (диссеминированное внутрисосудистое свёртывание) или гемолитико-уремический синдром, которые также могут вызываться основным заболеванием, но частота которых может возрастать при проведении химиотерапии, включающей Эндоксан.

Со стороны системы пищеварения: очень часто — тошнота, рвота, мукозит, нечасто — анорексия, редко — стоматит, дискомфорт или боли в абдоминальной области, диарея или запор, дегидратация, расстройства функции — печени, гепатит, очень редко — асцит, изъязвление, геморрагический колит, острый панкреатит, облитирующий эндофлебит печёночных вен, гепатомегалия, желтуха, активизация вирусного гепатита. Имеются отдельные сообщения о развитии геморрагического колита, желтухи.

Отмечены редкие случаи нарушения функции печени, проявляющиеся увеличением активности трансаминаз, щелочной фосфатазы и содержания билирубина в сыворотке крови. У 15-50 % больных, получающих высокие дозы циклофосфамида в сочетании с бусульфаном и тотальным облучением во время аллогенной трансплантации костного мозга, развивается облитирующий эндофлебит печёночных вен. Аналогичная реакция в очень редких случаях также наблюдается у больных, получающих высокие дозы циклофосфамида в монотерапии, у больных с апластической анемией. Этот синдром обычно развивается через 1–3 недели после трансплантации костного мозга и характеризуется резким увеличением массы тела, гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией. Также может наблюдаться печёночная энцефалопатия.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто — алопеция (рост волос начинается после завершения лечения препаратом, редко — сыпь, дерматит, воспаление кожи, очень редко — синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, тяжёлые кожные реакции, ногтей, подошв стоп, зудящее воспаление эритема, пигментация кожи и изменение ногтей.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — цистит, микрогематурия; часто — геморрагический цистит, макрогематурия, очень редко — субуретральное кровотечение, отёк стенки мочевого пузыря, интерстециональное воспаление, фиброз, склероз мочевого пузыря, нарушение функции почек, задержка жидкости, гипонатриемия. Геморрагический уретрит/цистит, некроз почечных канальцев (в редких случаях это состояние может носить тяжёлый характер и даже приводить к летальному исходу). Также может развиваться фиброз мочевого пузыря, иногда имеющий распространённый характер, в сочетании с циститом или без него. В моче могут обнаруживаться атипичные эпителиальные клетки мочевого пузыря. Эти побочные эффекты зависят от дозы Эндоксана и продолжительности лечения. Профилактике цистита способствует гидратация и применение препарата месна. Обычно при тяжёлых формах геморрагического цистита необходимо прекратить лечение препаратом.

При применении высоких доз циклофосфамида в редких случаях может наблюдаться нарушение функции, почек, гиперурикемия, нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты.

Инфекции и инвазии: часто — инфекции, нечасто — пневмония, сепсис, очень редко — септический шок. У больных с тяжёлыми формами иммуносупрессии могут развиваться серьёзные инфекции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — кардиомиопатия, сердечная недостаточность, тахикардия, редко — аритмия, желудочковая аритмия, наджелудочковая аритмия, очень редко фибрилляция предсердий, фибрилляция желудочков, стенокардия, инфаркт миокарда, остановка, сердца, миокардит, перикардит. Кардиотоксичность отмечалась при введении высоких доз (120-240 мг/кг) препарата и/или в комбинации с другими картиотоксическими, лекарственными препаратами, например, антрациклинами и пентостатином. При этом отмечались тяжёлые и иногда приводившие, к летальному исходу, эпизоды хронической сердечной недостаточности, обусловленные геморрагическим миокардитом. Индуцированная циклофосфамидом кардиотоксичность проявляется широким спектром эффектов от небольших изменений кровяного давления, изменений ЭКГ и аритмий до вторичной кардиомиопатии со сниженной фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и сердечной недостаточности, которые в очень редких случаях могут приводить к летальному исходу.

Клинические симптомы циклофосфамидной кардиотоксичности могут проявляться, например, болью в груди и приступами стенокардии.

Сообщалось о редких случаях желудочковой, наджелудочковой аритмий. Очень редко при проведении терапии Эндоксаном^® возможно развитие фибрилляций предсердий или желудочков и остановка сердца. Сообщалось об очень редких случаях миокардита, перикардита и инфаркта миокарда. Усиление кардиотоксического действия также может возникать после предшествующей радиотерапии области сердца.

Со стороны дыхательной системы: очень редко — бронхоспазм, отдышка, кашель, пневмонит (в том числе интерстициальный), хронический интерстициальный фиброз лёгких, токсический отёк лёгких, плевральный выпот, дыхательная недостаточность, респираторный дистресс синдром, гипоксия, лёгочная гипертензия. Фиброз лёгких с поздним началом может быть необратимым и приводить к смертельному исходу.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто — нарушение сперматогенеза, нарушение овуляции, аменорея, редко — стойкая олигоспермия, азооспермия.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): редко вторичные опухоли, рак мочевого пузыря/миелодисплатические изменения, рак мочевыводящих путей, острый лейкоз; очень редко — синдром лизиса опухоли.

Со стороны иммунной системы: нечасто — анафилактоидные реакции, реакции гиперчувствительности, очень редко — анафилактический шок.

Со стороны эндокринной системы: нечасто — расстройства овуляции, сниженные концентрации женских половых гормонов, редко — необратимые нарушения овуляции, очень редко синдром неадекватной секреции АДГ (антидиуретического гормона).

Со стороны нервной системы: редко — головокружение, очень редко — судороги, парастезия, нарушение вкуса, печёночная энцефалопатия, спутанность сознания.

Расстройства зрения: редко — нечёткое зрение, очень редко — нарушение зрения, конъюнктивит и отёк глаз в связи с гиперчувствительностью.

Со стороны сосудистой системы: редко — кровотечение, очень редко — тромбоэмболия изменение артериального давления.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень редко — рабдомиолиз, спазм.

Местные реакции: очень часто — лихорадка, часто — озноб, астеническое состояние, утомляемость, слабость, недомогание, редко — боль в груди, очень редко — головная боль, боль, реакции в области введения, флебит, полиорганная недостаточность.

Травматические поражения и осложнения, обусловленные процедурой: очень редко — ретроспективный лучевой дерматит.

Поскольку специфический антидот для циклофосфамида неизвестен, при применении Эндоксана^® рекомендуется соблюдать особую осторожность. Циклофосфамид выводится при диализе. В этой связи для лечения преднамеренной или случайной передозировки, или интоксикации показан немедленный гемодиализ. Скорость диализа, равная 78 мл/мин, была рассчитана, исходя из концентрации неметаболизированного циклофосфамида в диализате (нормальный почечный клиренс составляет около 5-11 мл/мин). По сообщению второй рабочей группы значение составляет 194 мл/мин. После 6-часового диализа 72 % введённой дозы циклофосфамида обнаруживается, в диализате. В случае передозировки следует ожидать в числе прочих развития миелосупрессии, представленной главным образом лейкопенией. Тяжесть и длительность миелосупрессии зависят от степени передозировки. При необходимости проводится частая проверка количества кровяных телец. В случае развития нейтропении требуется профилактика инфекций, а при их возникновении необходимо адекватное лечение антибиотиками. При развитии тромбоцитопении должно быть обеспечено возмещение тромбоцитов в соответствии с потребностями. Важно, чтобы во избежание уротоксических эффектов была проведена обязательная профилактика цистита месной (МНН: месна).

При применении циклофосфамида может усиливаться способность производных сульфонилмочевины снижать содержание глюкозы в крови, а также миелосупрессивное действие при одновременном применении с аллопуринолом и гидрохлоротиазидом. Предшествующее или сопутствующее применение фенобарбитала, фенитоина, бензодиазепина или хлоралгидрата может приводить к индукции микросомальных ферментов печени.

Поскольку циклофосфамид обладает иммунодепрессивным действием, можно ожидать снижение ответа пациентов на вакцинацию; введение живых ослабленных вирусных вакцин может сопровождаться вакцин-индуцированной инфекцией.

Фторхинолоновые противомикробные средства (такие как ципрофлоксацин), предшествующие приёму Эндоксана^® (особенно перед трансплантацией костного мозга), могут снизить эффективность циклофосфамида и привести к рецидиву основного заболевания.

При сопутствующем применении деполяризирующих миорелаксантов (например, суксаметония), следствием снижения концентрации псевдохолинэстеразы может пролонгированное апноэ.

Сопутствующее применение хлорамфеникола приводит к удлинению периода полувыведения циклофосфамида и замедлению его метаболизма.

Применение антрациклинов и пентостатина может повышать вероятность кардиотоксичности циклофосфамида. Усиление кардиотоксического действия может также иметь место после предшествующей радиотерапии области сердца.

Сопутствующее применение индометацина необходимо осуществлять с осторожностью, поскольку известны единичные случаи острой общей гипергидратации.

Поскольку грейпфрут содержит вещество, которое может тормозить активацию циклофосфамида и тем самым снижать его эффективность, пациенты не должны употреблять грейпфрут в пищу или пить грейпфрутовый сок.

В отдельных сообщениях сообщалось о предположении о повышенном риске лёгочной токсичности (пневмония, альвеолярный фиброз) у пациентов, которым назначали, цитотоксическую химиотерапию, включая циклофосфамид и Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор роста) или ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор роста).

Возможное взаимодействие с азатиоприном, приводящее к некрозу печени, было обнаружено у трёх пациентов после назначения Эндоксана^® с предшествующей терапией азатиоприном.

Известно, что азольные противогрибковые препараты (флуконазол, итраконазол) ингибируют изоферменты цитохрома P450, метаболизирующие циклофосфамид. Сообщалось о высокой токсичности метаболитов Эндоксана^® среди пациентов принимающих итраконазол.

У пациентов, получающих высокие дозы Эндоксана^® менее чем за 24 часа после приёма высоких доз бисульфана, может наблюдаться снижение клиренса и удлинение элиминации продуктов метаболизма циклофосфамида. Это может привести к увеличению случаев вено-окклюзивных заболеваний и мукозитов.

У пациентов, получающих Эндоксан^® и циклоспорин, была обнаружена меньшая концентрация последнего в сыворотке, чем у пациентов, получающих только циклоспорин. Такое взаимодействие может приводить к увеличению случаев реакции «трансплантат против хозяина».

Назначение высоких доз Эндоксана^® и цитарабина в один день, то есть в очень короткий промежуток времени, может существенно увеличить кардиотоксичность, принимая во внимание, что каждый из этих препаратов обладает собственной кардиотоксичностью.

Фармакокинетическое взаимодействие между ондансетроном и высокими дозами Эндоксана^® приводит к увеличению площади под кривой «концентрация–время».

Было выявлено сильное ингибирование биоактивации циклофосфамида тиотепой при проведении химиотерапии в высоких дозах в случаях, когда тиотепа назначалась за 1 час до приёма Эндоксана^®. Следует учитывать взаимодействие этих препаратов при совместном назначении.

Расстройства кровеносной и лимфатической системы/Исследования.

Во время лечения препаратом необходимо регулярно проводить общий анализ крови (особенно обращая внимание на содержания нейтрофилов и тромбоцитов) для оценки степени миелосупрессии, а также регулярно проводить анализ мочи на наличие эритроцитов, появление которых может предшествовать развитию геморрагического цистита. Перед каждым введением и через назначенный врачом интервал, а в случае необходимости ежедневно, определяют количество лейкоцитов и тромбоцитов, а также содержание гемоглобина. Во время лечения должен выполняться регулярный контроль содержания лейкоцитов с интервалами 5–7 дней в начале лечения и каждые 2 дня, если количество лейкоцитов падает ниже 3000/мм³. За исключением случаев крайней необходимости циклофосфамид не следует назначать пациентам с количеством лейкоцитов ниже 2500/мкл и/или тромбоцитов ниже 5000/мкл.

В случае фебрильной нейтропении и/или лейкопении следует назначать антибиотики и/или противогрибковые средства в целях профилактики.

Также следует регулярно проверять мочевой осадок на предмет присутствия эритроцитов.

Расстройства иммунной системы.

Необходим тщательный мониторинг пациентов со сниженным иммунитетом (например, в случае сахарного диабета или хронических заболеваний печени или почек).

В большинстве случаев Эндоксан^®, как и все другие цитостатики, следует применять с осторожностью у ослабленных или пожилых пациентов, а также у пациентов после радиотерапии.

Расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы.

Перед началом лечения следует исключить или устранить непроходимость мочевыводящих путей, цистит или инфекции. Адекватное лечение месной (МНН: месна) или усиленная гидратация могут заметно снизить частоту и тяжесть токсичности в отношении мочевого пузыря. Важно удостовериться, что пациент опустошает мочевой пузырь во время терапии. При появлении в ходе лечения Эндоксаном^® признаков цистита с микро- или макрогематурией терапию следует прекратить до нормализации этих показателей.

Пациенты с почечной недостаточностью должны тщательно наблюдаться во время терапии Эндоксаном^®.

Расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы.

Очевидно, что кардиотоксическое действие циклофосфамида может усиливаться у пациентов в случае предшествующей лучевой, терапии в области сердца и/или сопутствующего лечения антрациклинами или пентостатином. В этой связи следует иметь в виду необходимость регулярного контроля концентрации электролитов, и особенно с осторожностью у пациентов с заболеванием сердца.

Расстройства со стороны пищеварительной системы.

С целью снижения частоты и тяжести тошноты и рвоты следует своевременно назначать противорвотные средства. Алкоголь может усиливать рвоту и тошноту, индуцированные приёмом циклофосфамида; соответственно, пациентам, которым назначают циклофосфамид, следует воздерживаться от приёма алкогольных напитков.

С целью предотвращения возникновения стоматита следует тщательно проводить гигиену полости рта.

При наличии у пациентов ещё до начала лечения печёночной недостаточности возможность применения в каждом отдельном случае должна быть оценена в соответствии с рекомендациями в разделе «Способ применения и дозы». Рекомендуется тщательное наблюдение таких пациентов. Злоупотребление алкоголем может повышать риск развития дисфункции печени.

Расстройства со стороны репродуктивной системы/Врождённые, наследственные и генетические расстройства.

Эндоксан^® обладает мутагенным потенциалом, оказывает генотоксическое действие. Применение циклофосфамида может вызывать аномалии генотипа гамет у мужчин и женщин, поэтому в течение терапии и до шести месяцев после её окончания мужчины и женщины должны избегать зачатия. В этот период сексуально активные мужчины и женщины должны использовать надёжные методы контрацепции. Лечение мужчин может повышать риск необратимого бесплодия, поэтому пациентов необходимо информировать о возможности консервации спермы перед началом лечения.

Местные реакции.

Поскольку цитостатический эффект циклофосфамида проявляется после его активации, которая происходит главным образом в печени, существует лишь незначительный риск повреждения ткани в случае случайного паравенозного введения раствора циклофосфамида.

Замечание: если раствор циклофосфамида непреднамеренно применяется в виде паравенозного введения, инъекцию следует немедленно прекратить, аспирационно удалить паравазат с помощью установленной в этом месте канюли, промыть область 9 % раствором натрия хлорида и немедленно зафиксировать.

Исследования.

У больных сахарным диабетом следует регулярно проверять концентрацию глюкозы в крови для того, чтобы своевременно выполнить коррекцию гипогликемической терапии.

Учитывая возможность возникновения побочных эффектов при применении Эндоксана^®, например, головокружение, спутанность сознания, (добавлено из ЦНС) тошнота, рвота, которые могут приводить к недостаточности кровообращения, врачу следует принять решение о возможности пациента управлять автомобилем и механизмами.

Порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 200 мг, 500 мг, 1000 мг.

При температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

Baxter Oncology, GmbH, Германия