Гемцитабин-Эбеве

Гемцитабин-Эбеве

концентрат для приготовления раствора для инфузий

1 мл концентрата содержит:

активное вещество: 11,39 мг гемцитабина гидрохлорида, что соответствует 10 мг гемцитабина;

вспомогательные вещества: натрия ацетата тригидрат — 1,36 мг; натрия гидроксид — 1,47 мг; вода для инъекций — 990,18 мг.

Прозрачный раствор, бесцветный или бледно-жёлтого цвета.

• Местнораспространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином или карбоплатином, а также в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2;
• нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы в составе комбинированной терапии с паклитакселом после проведения неоадъювантной и/или адъювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению;
• -местнораспространённый или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточника, мочеиспускательного канала);
• местнораспространённый или метастатический эпителиальный рак яичников в качестве монотерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе производных платины;
• местнораспространённый или метастатический рак поджелудочной железы;
• местнорастпространённый или метастатический рак шейки матки;
• рак желчевыводящих путей.

Показана эффективность гемцитабина при распространённом мелкоклеточном раке лёгкого и распространённом рефрактерном раке яичка.

• Гиперчувствительность к гемцитабину или к любому другому компоненту препарата;
• беременность и период кормления грудью;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не установлена).

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушенной функцией печени (при метастатическом поражении печени, гепатите, алкоголизме) и/или почек, у пациентов с угнетением костномозгового кроветворения (в том числе на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), острыми инфекционными заболеваниями вирусной, грибковой или бактериальной природы (в том числе при ветряной оспе, опоясывающем лишае), сердечно-сосудистыми заболеваниями (в том числе в анамнезе), при одновременно проводимой лучевой терапии.

Адекватных и контролируемых исследований по применению гемцитабина у беременных и кормящих женщин не проводилось. Однако в исследованиях на животных препарат оказывает тератогенные, эмбрио- и фетотоксичные эффекты, поэтому применение гемцитабина противопоказано при беременности.

Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко, поэтому при применении в период лактации необходимо отказаться от грудного вскармливания младенца.

Гемцитабин вводится внутривенно капельно в течение 30 мин.

Перед каждым введением гемцитабина необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. При признаках угнетения функции костного мозга, вызванного препаратом, необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу.

Немелкоклеточный рак лёгкого (местнораспространённый или метастатический), первая линия терапии

Монотерапия: рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия с цисплатином: рекомендованная доза препарата — 1250 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м² в 1 день цикла после инфузии гемцитабина на фоне гипергидратации.

Комбинированная терапия с карбоплатином: рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м² или 1200 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла.

Карбоплатин вводится из расчёта AUC (площадь под кривой «концентрация-время») 5,0 мг/мл/мин в 1 день цикла после инфузии гемцитабина.

Рак молочной железы (нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический)

Комбинированная терапия с паклитакселом: в качестве терапии первой линии при прогрессировании заболевания после неоадъювантной и/или адъювантной терапии, включающей антрациклины, при отсутствии противопоказаний к ним.

Паклитаксел водится в дозе 175 мг/м² внутривенно капельно в течение 3 ч в 1 день 21-дневного цикла с последующим введением гемцитабина. Рекомендованная доза препарата — 1250 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла.

Перед началом комбинированной терапии (гемцитабинпаклитаксел) абсолютное число гранулоцитов в крови у пациента должно быть не менее 1500/мкл.

Уротелиальный рак (рак мочевого пузыря местнораспространённый, метастатический и поверхностный), почечной лоханки, мочеточника, мочеиспускательного канала).

Монотерапия: рекомендованная доза препарата — 1250 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 2 8-дневного цикла.

Комбинированная терапия с иисплатином: рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м² в 1, 8 и 15 дни в сочетании с цисплатином, который вводится в дозе 70 мг/м² сразу после инфузии гемцитабина в 1 или во 2 день каждого 28-дневного цикла. Клинические исследования показали, что при дозе цисплатина 100 мг/м² наблюдается более выраженная миелосупрессия. Эпителиальный рак яичников (местнораспространённый или метастатический, резистентный к производным платины)

Монотерапия: рекомендованная доза препарата — 800-1250 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия с карбоплатином: рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м² в 1 и 8 день в сочетании с карбоплатином из расчёта AUC 4,0 мг/мл/мин, который вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1 день каждого 21-дневного цикла.

Рак поджелудочной железы (местнораспространённый или метастатический, в том числе резистентный к терапии фторурацилом)

Ионотерапия: рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м² один раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Рак шейки матки (местнораспространённый или метастатический) Комбинированная терапия с иисплатином: при местнораспространённом раке при последовательной химиолучевой терапии (неоадъюватно) и при метастатическом раке цисплатин вводится в дозе 70 мг/м² в 1 день цикла на фоне гипергидратации с последующим введением гемцитабина.

Гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла.

При местнораспространённом раке при одновременной химиолучевой терапии цисплатин вводится в дозе 40 мг/м² с последующим (непосредственно после введения цисплатина) введением гемцитабина. Гемцитабин вводится 1 раз в неделю за 1–2 ч до начала лучевой терапии в дозе 1250 мг/м².

Рак желчевыводящих путей

Комбинированная терапия с иисплатином: цисплатин вводится в дозе 70 мг/м² в 1 день цикла на фоне гипергидратации с последующим введением гемцитабина. Гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла.

Коррекция дозы

В случае развития гематологической токсичности доза гемцитабина может быть уменьшена, либо его введение отложено в соответствии со следующими схемами:

А. Коррекция дозы гемцитабина в рамках цикла при уротелиальном раке, немелкоклеточном раке лёгкого, раке поджелудочной железы в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином.

Б. Коррекция дозы гемцитабина в рамках цикла при раке молочной железы в комбинации с паклитакселом

В. Коррекция дозы гемцитабина в рамках цикла при раке яичников в комбинации с карбоплатином

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить регулярное обследование пациента и контролировать функцию печени и почек. В зависимости от степени токсичности дозу можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового ступенчато.

Введение препарата должно быть отложено до тех пор, пока, по мнению врача, токсичность не разрешится.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени ши почек

Применять гемцитабин у пациентов с печёночной недостаточностью или с нарушенной функцией почек следует с осторожностью, так как достаточных данных по применению препарата у этой категории пациентов нет.

Почечная недостаточность лёгкой или средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Дети

Гемцитабин изучался в ограниченных исследованиях I и II фазы у детей с различными типами новообразований. Данных этих исследований недостаточно для доказательства эффективности и безопасности применения гемцитабина у детей.

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

Нет данных, позволяющих предположить, что у пожилых пациентов необходимо корректировать дозу.

Правила приготовления раствора для инфузий

В качества растворителя используется 0,9 % раствор натрия хлорида (без консервантов) или 5 % раствор декстрозы.

1. Для приготовления раствора необходимо придерживаться требований приготовления растворов для в/в введения.

2. Переносят необходимый объём концентрата в асептических условиях в пригодный инфузионный мешок или флакон.

3. Тщательно перемешать.

4. Полученный раствор должен быть прозрачным, от бесцветного до бледно-жёлтого цвета.

5. Перед парентеральным введением необходимо визуально контролировать приготовленный раствор на наличие механических примесей и изменения цвета. Запрещается вводить раствор, если в нем обнаружены частицы.

6. Любой неиспользованный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с локальными требованиями.

7. После растворения в 0,9 % растворе натрия хлорида для инъекций (без консервантов) или 5 % растворе декстрозы сохраняет физико-химическую стабильность в течение 28 суток при температуре от 20 до 25 °C или в защищённом от света месте при температуре от 2 до 8 °C (см раздел «Срок годности»).

С микробиологической точки зрения рекомендуется использовать препарат немедленно после вскрытия или разведения. В противном случае время и условия хранения контролируются ответственным лицом, но при вскрытии и разведении в неконтролируемых и невалидированных асептических условиях флакон после вскрытия и разведённый раствор для инфузий хранить при комнатной температуре не более 24 ч.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1 /10000); частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Со стороны крови и лимфатической системы

очень часто: лейкопения (нейтропения 3 степени = 19,3 %, 4 степени = 6%). Миелосупрессия обычно имеет лёгкую или умеренную степень и проявляется главным образом изменением количества гранулоцитов), тромбоцитопения, анемия;

часто: фебрильная нейтропеиия;

очень редко: тромбоцитоз.

Со стороны иммунной системы

очень редко: анафилактоидная реакция.

Со стороны нервной системы

часто: головная боль, бессонница, сонливость.

очень редко: синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ).

Со стороны сердечно-сосудистой системы

нечасто: сердечная недостаточность (в том числе прогрессирование имеющейся сердечной недостаточности), нарушение мозгового кровообращения, аритмия, преимущественно суправентрикулярная;

редко: инфаркт миокарда, периферический васкулит (иногда возможно развитие гангрены), снижение артериального давления;

очень редко: синдром повышенной проницаемости капилляров.

Со стороны дыхательной системы

очень часто: одышка — как правило, лёгкой степени, быстро исчезающая без лечения;

часто: кашель, ринит;

нечасто: интерстициальный пневмонит, броихоспазм — как правило, лёгкой степени и носит

преходящий характер, но может потребовать парентерального лечения;

редко: острый респираторный дистресс-синдром, отёк лёгких.

Со стороны системы пищеварения

очень часто: тошнота, рвота, повышение активности «печёночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы;

часто: диарея, стоматит и язвы слизистой оболочки полости рта, запор, повышение концентрации билирубина;

нечасто: гепатотоксичность тяжёлой степени, включая печёночную недостаточность и смерть;

редко: повышение активности гамма-глутамилтрансферазы;

очень редко: ишемический колит.

Со стороны кожи и её производных

очень часто: кожная аллергическая сыпь, часто сопровождаемая зудом, алопеция;

часто: зуд, повышенное потоотделение;

редко: реакции со стороны кожи тяжёлой степени, включая десквамацию и буллезные высыпания, изъязвления, образование пузырей и язв, шелушение кожи;

очень редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны мочеполовой системы

очень часто: гематурия, протеинурия лёгкой степени;

нечасто: почечная недостаточность, гемолитический уремический синдром.

Со стороны костно-мышечной системы

часто: боль в спине, миалгия.

Прочие

очень часто: гриниоподобный синдром (наиболее частыми симптомами являются повышение температуры тела, головная боль, астения, озноб, миалгия, анорексия. Также сообщалось о кашле, рините, недомогании, потоотделении), периферические отёки, в том числе отёк лица, обычно обратимые после прекращения лечения;

часто: повышение температуры тела, астения, озноб, анорексия;

редко: реакции в месте введения, токсичность лучевой терапии, реактивация лучевых ожогов.

Применение гемцитабина в комбинации c паклитакселом при раке молочной железы

*Нейтропению 4 степени продолжительностью более 7 дней наблюдали у 12,6 % пациентов в группе комбинированного лечения и у 5,0 % пациентов в группе лечения паклитакселом.

Применение гемцитабина в комбинации с цисплатином при раке мочевого пузыря

Применение гемцитабина в комбинации с карбоплатином при раке яичников

В группе комбинированного лечения частота сенсорной нейропатии также была выше, чем в группе монотерапии карбоплатипом.

Симптомы: миелосупрессия, парестезии, выраженная кожная сыпь. При внутривенных инфузиях препарата в дозах до 5700 мг/м², выполнявшихся в течение 30 минут каждые 2 недели, уровень токсичности был клинически приемлемым.Лечение: специфического антидота нет. При подозрении на передозировку пациент должен находиться под постоянным врачебным контролем, включающим подсчёт формулы крови; при необходимости проводится симптоматическое лечение.

Исследований по взаимодействию гемцитабина с другими лекарственными препаратами не проводилось.

Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующим действием. В единичном исследовании, в котором гемцитабин в дозе 1000 мг/м² в течение 6 последовательных недель применялся одновременно с терапевтическим облучением грудной клетки у пациентов с немелкоклеточным раком лёгких, была зафиксирована значительная токсичность в форме тяжёлого и потенциально опасного для жизни воспаления слизистых оболочек (мукозита), главным образом эзофагита и пневмонита, в особенности у пациентов, получающих большие объёмы лучевой терапии [медианные объёмы лечения — 4795 см³]. Проведённые впоследствии исследования (исследование фазы II при немелкоклеточном раке лёгких) свидетельствуют о возможности применения гемцитабина в более низких дозах совместно с лучевой терапией с предсказуемой токсичностью. Лучевая терапия на область грудной клетки в 66 Гр проводилась одновременно с терапией гемцитабином (доза 600 мг/м², 4 введения) и цисплатином (доза 80 мг/м введения) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина совместно с терапевтическими дозами облучения при всех типах опухолей ещё не был определён. Введение гемцитабина более чем за 7 дней до начала лучевой терапии или более чем через 7 дней после её завершения не сопровождается повышением токсичности. Снижает выработку антител и усиливает побочные эффекты при одновременном применении инактивированных или живых вирусных вакцин (интервал между применением вакцин должен быть от 3 до 12 месяцев). Частота явлений гематологической токсичности 3 и 4 степени, особенно нейтропении, возрастает при совместном применении гемцитабина и паклитаксела. Однако увеличение частоты этих побочных действий не связано с увеличением частоты инфекций или случаев кровотечения. Повышенная утомляемость и фебрильная нейтропения встречаются чаще при применении гемцитабина в комбинации с паклитакселом. Повышенная утомляемость, не связанная с анемией, обычно исчезает после первого цикла терапии.

Лечение препаратом Гемцитабин-Эбеве^® можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии. Гемцитабин-Эбеве^® может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Доза и схема применения препарата подбирается индивидуально. Принимая во внимание риск развития тяжёлых токсических реакций, в том числе и с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах безопасности. Начинать лечение необходимо в условиях стационара.

Перед каждым введением препарата Гемцитабин-Эбеве^® необходимо контролировать клинический анализ крови с количественным подсчётом форменных элементов крови (тромбоцитов, лейкоцитов, нейтрофилов). При угнетении функции костного мозга необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу Гемцитабин-Эбеве^® .

Увеличение длительности и частоты инфузии приводит к возрастанию токсичности Гемцитабин-Эбеве^® . Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции костного мозга. Для гемцитабина, как и для других цитотоксических препаратов, характерен риск кумулятивной миелосупресии на фоне комбинированной химиогерапии. Применение препарата Гемцитабин-Эбеве^® у пациентов с метастазами в печень или с гепатитом, алкоголизмом или циррозом печени в анамнезе может способствовать ухудшению сопутствующей печёночной недостаточности. Гемцитабин-Эбеве^® следует с осторожностью назначать пациентам с печёночной недостаточностью или с нарушениями функции почек, так как на сегодняшний день информации, полученной в ходе клинических исследований, недостаточно для четких рекомендаций по изменению дозы препарата у данных категорий пациентов.

Периодически необходимо осуществлять оценку лабораторных показателей функции почек и печени.

У пациентов, получающих гемцитабин, редко выявляют клинические симптомы гемолитикоуремического синдрома (ГУС). ГУС представляет собой состояние, представляющее потенциальную угрозу для жизни. Гемцитабин следует отменить при появлении первых симптомов, свидетельствующих о микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение в сыворотке крови билирубина, креатинина, остаточного азота мочевины или лактатдегидрогеназы.

Даже при отмене терапии, почечная недостаточность может оказаться необратимой и будет необходим гемодиализ.

У пациентов с раком лёгкого или метастазами в лёгкие повышен риск возникновения побочных эффектов со стороны системы дыхания. При появлении первых признаков пневмонита или появлении инфильтратов в лёгких лечение препаратом Гемцитабин-Эбеве^® следует прекратить.

У пациентов, получавших гемцитабин в качестве монотерапии или в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами, был зарегистрирован синдром повышенной проницаемости капилляров. При обнаружении на ранних сроках и адекватных мерах, состояние обычно поддаётся лечению, но были зарегистрированы и смертельные случаи. Данное состояние характеризуется повышением проницаемости сосудов и переходом внутрисосудистой жидкости и белков в интерстициальное пространство. Клинические признаки включают генерализованные отёки, увеличение массы тела, гипоальбуминемию, выраженное снижение артериального давления, острую почечную недостаточность и отёк лёгких. Если во время терапии гемцитабином развивается синдром повышенной проницаемости капилляров, необходимо прекратить применение гемцитабина и проводить поддерживающую терапию. Синдром повышенной проницаемости капилляров может развиться в более поздних циклах, в литературе описывается его связь с респираторным дистресс-синдромом. В ходе терапии гемцитабином выявляют связанные с введением препарата нарушения со стороны лёгких, в некоторых случаях тяжёлой степени (такие как отёк лёгких, интерстициальный пиевмонит или острый респираторный дистресс-синдром). При развитии этих эффектов следует решить вопрос об отмене терапии гемцитабином. При раннем проведении поддерживающих мероприятий возможно улучшение состояния.

Оптимальный режим для безопасного введения гемцитабина в сочетании с терапевтическими режимами радиотерапии до настоящего времени не определён.

Сопутствующая лучевая терапия (одновременно с введением гемцитабина или менее 7 дней до начала лечения) повышает риск развития лучевых реакций.

Из-за риска развития нарушений со стороны сердца и/или сосудов при применении гемцитабина следует соблюдать особую осторожность при лечении гемцитабином пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Сообщалось о синдроме обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) с потенциально тяжёлыми последствиями у пациентов, принимающих гемцитабин в режиме мопотерапии или совместно с другим и химиотерапевтическими средствами. У большинства пациентов с СЗОЭ на фоне применения гемцитабина сообщалось об остром повышении артериального давления и судорогах, однако данный синдром также может проявляться в виде головной боли, летаргии, спутанности сознания и слепоты. Диагноз достоверно подтверждается магнитно-резонансной томографией (МРТ). СЗОЭ обычно обратим в случае проведения соответствующих терапевтических мер. Если во время терапии развивается СЗОЭ, приём гемцитабина необходимо полностью прекратить и проводить поддерживающую терапию, в том числе контроль артериального давления, а также противосудорожную терапию. Применение вакцины от жёлтой лихорадки и других живых ослабленных вакцин во время лечения гемцитабином не рекомендуется. Интервал между применением вакцин и окончанием лечения гемцитабином должен быть от 3 до 12 месяцев.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Гемцитабин-Эбеве^® и как минимум в течение 6 месяцев после следует применять надёжные методы контрацепции.

В исследованиях по фертильности гемцитабин вызывал гиноснерматогснез у самцов мышей. Поэтому мужчинам, получающим гемцитабин, рекомендуют избегать незащищённых половых контактов в ходе применения препарата и до 6 месяцев после терапии, а гак же перед началом лечения воспользоваться методом криоконсервации спермы по причине вероятности бесплодия вследствие лечения гемцитабином. Гемцитабин-Эбеве^® 10 мг содержит 1,07 мг (0,047 ммоль), 200 мг содержит 21,49 мг (0,93 ммоль), 500 мг содержит 53,74 мг (2,34 ммоль) и 1000 мг содержит 107,47 мг (4,67 ммоль) натрия в одном флаконе.

Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия.

При работе с препаратом Г емцитабин-Эбеве^® должны соблюдаться меры предосторожности:

В случае контакта препарата Гемцитабин-Эбеве^® с кожей или слизистыми оболочками — тщательно промыть водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожу). Растворение, разведение и введение препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда и др.).

Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как сонливость, головная боль, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл.

В защищённом от света месте при температуре от 15 до 25 °C.

Не замораживать и не хранить в холодильнике.

Хранить в недоступном для детей месте.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованных лекарственных препаратов

Остатки препарата, все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления растворов для инфузии Гемцитабин-Эбеве^®, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учётом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

3 года.

После вскрытия препарат хранить при температуре от 20 до 25 °C не более 28 суток, при температуре от 2 до 8 °C хранить не более 24 ч.

Готовый к применению раствор для инфузий в 5 % растворе декстрозы или в 0,9 % растворе натрия хлорида хранить не более 28 суток при температуре от 20 до 25 °C или в защищённом от света месте при температуре от 2 до 8 °C. Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

EBEWE PHARMA, Ges.m.b.H.Nfg.KG, Австрия