Гемцитабин-РОНЦ^®

лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

На 1 мл:

Пористая спрессованная масса или порошок белого или почти белого цвета.

- Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином или карбоплатином, а также в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2.

- Нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы в составе комбинированной терапии с паклитакселом после проведения неадъювантной и/или адъювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению.

- Местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточника, мочеиспускательного канала).

- Местнораспространенный или метастатический эпителиальный рак яичников в качестве монотерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе производных платины.

- Местнораспространенный или метастатический рак поджелудочной железы.

- Местнораспространенный или метастатический рак шейки матки.

- Рак желчевыводящих путей.

Показана эффективность гемцитабина при распространенном мелкоклеточном раке лёгкого и распространенном рефрактерном раке яичка.

- Повышенная чувствительность к гемцитабину или другим компонентам препарата;

- беременность и период грудного вскармливания;

- детский возраст до 18 лет (отсутствие достаточных данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью назначают препарат при нарушении функции печени и/или почек, угнетении костномозгового кроветворения (в том числе на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (в том числе в анамнезе).

Беременность

Нет достаточно данных о применении гемцитабина во время беременности. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Применение препарата в период беременности противопоказано. Женщине не следует беременеть в период лечения препаратом. В случае наступления беременности об этом следует незамедлительно поставить в известность своего лечащего врача.

Грудное вскармливание

Не известно выделяется ли гемцитабин в грудное молоко, поэтому нельзя исключить появления нежелательных эффектов у ребёнка. В случае применения препарата гемцитабин следует отказаться от грудного вскармливания.

Гемцитабин вводится внутривенно капельно в течение 30 минут.

Перед каждым введением гемцитабина необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. При признаках угнетения функции костного мозга, вызванного препаратом, необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу.

Немелкоклеточный рак лёгкого (местнораспространенный или метастатический), первая линия терапии

Монотерапия: Рекомендованная доза препарата составляет 1000 мг/м в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия с цисплатином: рекомендованная доза препарата — 1250 мг/м в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин вводят в дозе 70 мг/м² в 1 день цикла после инфузии гемцитабина на фоне гипергидратации.

Комбинированная терапия с карбоплатином: рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м² или 1200 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21 -дневного цикла.

Карбоплатин вводится из расчёта AUC (площадь под кривой «концентрация-время») 5,0 мг/мл/мин в 1 день цикла после инфузии гемцитабина.

Рак молочной железы (нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический)

Комбинированная терапия с паклитакселом: в качестве терапии первой линии при прогрессировании заболевания после неоадъювантной и/или адъювантной терапии, включающей антрациклины, при отсутствии противопоказаний к ним.

Паклитаксел вводится в дозе 175 мг/м² внутривенно капельно в течение 3 часов в 1 день каждого 21-дневного цикла с последующем введением гемцитабина. Рекомендованная доза препарата — 1250 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла.

Перед началом комбинированной терапии (гемцитабин + паклитаксел) абсолютное число гранулоцитов в крови у пациента должно быть не менее 1500/ мкл.

Уротелиальный рак (рак мочевого пузыря (местнораспространенный, метастатический и поверхностный), почечной лоханки, мочеточника, мочеиспускательного канала)

Монотерапия: рекомендованная доза препарата — 1250 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия с цисплатином: рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м² в 1, 8 и 15 дни в сочетании с цисплатином, который вводят в дозе 70 мг/м² сразу после инфузии гемцитабина в 1 или во 2 день каждого 28-дневного цикла.

Клинические исследования показали, что при дозе цисплатина 100 мг/м² наблюдается более выраженная миелосупрессия.

Эпителиальный рак яичников (местнораспространенный или метастатический, резистентный к производным платины)

Монотерапия: рекомендованная доза препарата — 800-1250 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия с карбоплатином: рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м² в 1 и 8 день в сочетании с карбоплатином из расчёта AUC 4,0 мг/мл/мин, который вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1 день каждого 21-дневного цикла.

Рак поджелудочной железы (местпораспространенный или метастатический, в том числе резистентный к терапии фторурацилом)

Монотерапия: рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м² один раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1, 8, 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Рак шейки матки (местнораспространенный или метастатический)

Комбинированная терапия с цисплатином: При местнораспространенном раке при последовательной химиолучевой терапии (неоадъювантно) и при метастатическом раке цисплатин вводится в дозе 70 мг/м² в 1 день цикла на фоне гипергидратации с последующем введением гемцитабина. Гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла.

При местнораспространенном раке при одновременной химиолучевой терапии цисплатин вводится в дозе 40 мг/м² с последующим (непосредственно после введения цисплатина) введением гемцитабина. Гемцитабин вводится 1 раз в неделю за 1–2 часа до начала лучевой терапии в дозе 125 мг/м².

Рак желчевыводящих путей

Комбинированная терапия с цисплатином: Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м² в 1 день цикла на фоне гипергидратации с последующем введением гемцитабина. Гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла.

Коррекция дозы

В случае развития гематологической токсичности доза гемцитабина может быть уменьшена, либо введение препарата отложено в соответствии со следующими схемами:

А. Коррекция дозы гемцитабина в рамках цикла при уротелиальном раке, немелкоклеточном раке лёгкого, раке поджелудочной железы в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином

Б. Коррекция дозы гемцитабина в рамках цикла при раке молочной железы в комбинации с паклитакселом

В. Коррекция дозы гемцитабина в рамках цикла при раке яичников в комбинации с карбоплатином

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить регулярное обследование пациента и контролировать функцию печени и почек. В зависимости от степени токсичности дозу препарата можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового цикла ступенчато.

Введение препарата должно быть отложено до тех пор, пока, по мнению врача, токсичность не разрешится.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты:

Нет данных, позволяющих предположить, что у пожилых людей необходимо корректировать дозу.

Пациенты с нарушением функции печени и почек:

Применять гемцитабин у пациентов с печёночной недостаточностью или с нарушенной функцией почек следует с осторожностью, так как достаточных данных по применению препарата у этой категории пациентов нет.

Почечная недостаточность лёгкой или средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Дети:

Гемцитабин изучался в ограниченных исследованиях I и II фазы у детей с различными типами новообразований. Данных этих исследований недостаточно для доказательства эффективности и безопасности применения гемцитабина у детей.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

В качестве растворителя используется только 0,9 % раствор натрия хлорида без консервантов.

Для приготовления концентрата содержимое флакона 200 мг растворяют в не менее чем 5 мл, и 1 г — в не менее чем 25 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций. Каждый флакон аккуратно встряхивают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным.

Максимальная концентрация гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл. Растворы, приготовленные с концентрацией выше, чем 40 мг/мл, могут сопровождаться неполным растворением.

Приготовленный концентрат гемцитабина, содержащий нужную дозу препарата, перед введением разбавляют 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций в количестве, достаточном для проведения 30-минутной внутривенной инфузии.

Перед парентеральным введением необходимо визуально контролировать приготовленный раствор на наличие механических примесей и изменение цвета.

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥10 %); часто (≥1 %, <10 %); нечасто (≥0,1 %, <1 %); редко (≥0,01 %, <0,1 %); очень редко (<0,01 %).

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы

очень часто — анемия, лейкопения и тромбоцитопения;

часто — фебрильная нейтропения;

очень редко — тромбоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы

очень редко — анафилактическая реакция.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

часто — анорексия.

Нарушения со стороны нервной системы

часто — головная боль, бессонница, сонливость;

нечасто — нарушение мозгового кровообращения;

очень редко — синдром обратимой задней энцефалопатии.

Нарушения со стороны сердца

нечасто — сердечная недостаточность; аритмия, преимущественно суправентрикулярная;

редко — инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны сосудов

очень часто — отёки, периферические отёки;

редко — снижение артериального давления, васкулит периферических сосудов, гангрена;

очень редко — синдром повышенной проницаемости капилляров.

Нарушения со стороны дыхательной системы

очень часто — одышка;

часто — кашель, ринит;

нечасто — бронхоспазм, интерстициальный пневмонит;

редко — отёк лёгких, респираторный дистресс-синдром взрослых.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

очень часто — тошнота, рвота, повышение активности «печёночных» ферментов аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и щелочной фосфатазы;

часто — диарея, стоматит, язвенное поражение слизистой оболочки полости рта, запор, повышение концентрации билирубина;

нечасто — гепатотоксичность тяжёлой степени, включая печёночную недостаточность, в некоторых случаях с летальным исходом;

редко — повышение концентрации гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ);

очень редко — ишемический колит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

очень часто — аллергические кожные высыпания лёгкой степени, сопровождающиеся зудом; алопеция (обычно минимальная потеря волос);

часто — зуд, потливость;

редко — язвы, образование везикул, шелушение, кожные реакции тяжёлой степени, включая десквамацию и буллезное поражение кожи;

очень редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

очень часто — протеинурия лёгкой степени и гематурия;

нечасто — почечная недостаточность;

редко — повышение концентрации креатинина, мочевины и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) при гемолитико-уремическом синдроме.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

часто — боль в спине, миалгия.

Прочие

очень часто — гриппоподобный синдром. Также были зарегистрированы случаи недомогания, потливость;

часто — повышение температуры тела, астения, озноб;

редко — реакции в месте инъекции преимущественно лёгкой степени.

Гиперчувствительность: анафилактоидные реакции регистрировались очень редко.

Лучевая токсичность регистрировалась редко (см. Взаимодействие с другими видами терапии).

Применение гемцитабина в комбинации с паклитакселом при раке молочной железы

Нежелательные явления III степени тяжести

Гематологическая токсичность: анемия -5,7 %, тромбоцитопения — 5,3 %, нейтропения — 31,3 %.

Негематологическая токсичность: фебрильная нейтропения — 4,6 %, повышенная утомляемость — 5,7 %, диарея — 3,1 %, моторная нейропатия — 2,3 %, сенсорная нейропатия — 5,3 %.

Нежелательные явления IV степени тяжести

Гематологическая токсичность: анемия — 1,1 %, тромбоцитопения — 0,4 %, нейтропения — 17,2 % (нейтропения IV степени длительностью более 7 дней была зарегистрирована у 12,6 % пациентов).

Негематологическая токсичность: фебрильная нейтропения — 0,4 %, повышенная утомляемость — 0,8 %, моторная нейропатия — 0,4 %, сенсорная нейропатия — 0,4 %.

Применение гемцитабина в комбинации с цисплатином при раке мочевого пузыря

Нежелательные явления III степени тяжести

Гематологическая токсичность: анемия — 24 %, тромбоцитопения — 29 %.

Негематологическая токсичность: тошнота и рвота — 22 %, диарея — 3 %, инфекция — 2 %, стоматит — 1 %.

Нежелательные явления IV степени тяжести

Гематологическая токсичность: анемия — 4 %, тромбоцитопения — 29 %.

Негематологическая токсичность: инфекция — 1 %.

Применение гемцитабина в комбинации с карбоплатином при раке яичников

Нежелательные явления III степени тяжести

Гематологическая токсичность: анемия — 22,3 %, нейтропения — 41,7 %, тромбоцитопения — 30,3 %, лейкопения — 48,0 %.

Негематологическая токсичность: кровотечение — 1,8 %, фебрильная нейтропения — 1,1 %

Нежелательные явления IV степени тяжести

Гематологическая токсичность: анемия — 5,1 %, нейтропения — 28,6 %, тромбоцитопения — 4,6 %, лейкопения — 5,1 %.

Негематологическая токсичность: инфекция без нейтропении — 0,6 %.

Антидот для гемцитабина неизвестен. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при введении однократных доз вплоть до 5,7 г/м² внутривенно в течение 30 минут каждые две недели. В случае подозрения на передозировку, пациент должен находиться под постоянным врачебным контролем, включая подсчёт формулы крови. При необходимости пациенту проводят симптоматическое лечение.

Специфических исследований взаимодействий не проводилось.

Лучевая терапия

Одновременное применение (совместное или с интервалом < 7 дней)

Токсичность, сопряжённая с таким мультимодальным лечением, зависит от многих факторов: дозы гемцитабина, частоты введения гемцитабина, дозы лучевой терапии, техники планирования лучевой терапии, типа и объёма облучаемой ткани.

Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. В единственном исследовании, в котором гемцитабин вводили в дозе 1000 мг/м² в течение 6 недель одновременно с терапевтическим облучением грудной клетки у пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ), была зафиксирована значительная токсичность в виде тяжёлого и потенциально опасного для жизни воспаления слизистых оболочек, главным образом эзофагита, а также пневмонита, особенно у пациентов с большим объёмом облучаемых тканей (медиана объёма облучаемой ткани 4795 см³).

Проводившиеся позже исследования (II фаза при НМРЛ) свидетельствуют о целесообразности введения гемцитабина в более низких дозах с сопутствующей лучевой терапией с прогнозируемой токсичностью. Лучевая терапия на область грудной клетки (СОД 66 Гр) проводилась одновременно с химиотерапией гемцитабином в дозе 600 мг/м² (4 введения) и цисплатином в дозе 80 мг/м² (2 введения) в течение 6 недель. Несколько исследований I и II фазы показали, что при НМРЛ и раке поджелудочной железы целесообразнее проводить монотерапию гемцитабином (в дозе до 300 мг/м²/неделя) параллельно с лучевой терапией. Оптимальный режим для безопасного введения гемцитабина с терапевтическими дозами лучевой терапии ещё не установлен для всех типов новообразований.

Последовательное применение (интервал >7 дней)

Кроме лучевой реакции при введении гемцитабина более чем за 7 дней до или после лучевой терапии, увеличения токсичности не зарегистрировано. Эти данные позволяют предположить, что гемцитабин можно вводить через одну неделю после лучевой терапии или после того, как будут устранены острые последствия лучевой терапии. И при одновременном, и при последовательном применении гемцитабина с лучевой терапией были зарегистрированы лучевые повреждения облучаемых тканей (например, эзофагит, колит и пневмонит).

Другие

Не рекомендуется совместное применение гемцитабина с живыми вакцинами жёлтой лихорадки и другими живыми вакцинами, вследствие риска системного заболевания с возможным летальным исходом, особенно у пациентов с иммуносупрессией.

Лечение гемцитабином можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

Гематологическая токсичность

Гемцитабин может подавлять функцию костного мозга, что проявляется лейкопенией, тромбоцитопенией или анемией. Перед каждым введением гемцитабина необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. При признаках угнетения функции костного мозга, вызванного препаратом, необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу.

Функция почек и печени

Необходимо проводить регулярное обследование пациента и оценку функции почек и печени.

Введение гемцитабина при метастазах в печени, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а так же при циррозе печени увеличивает риск развития печёночной недостаточности. У пациентов, получавших гемцитабин, гемолитико-уремический синдром регистрировался в редких случаях. Терапия гемцитабином должна быть прекращена при появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение гемоглобина, тромбоцитопения, повышение концентрации сывороточного билирубина. Почечная недостаточность может быть необратимой после прекращения терапии гемцитабином, в связи с чем, может потребоваться гемодиализ.

Сосудистые нарушения

Синдром повышенной проницаемости капилляров, респираторный дистресс-синдром взрослых, синдром обратимой задней энцефалопатии с потенциально серьёзными последствиями наблюдались у пациентов, получавших гемцитабин в монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Данные синдромы могут быть связаны с повреждением эндотелия сосудов, возможно индуцированным гемцитабином. В случае их развития во время терапии следует прекратить лечение гемцитабином и принять необходимые меры.

Функция лёгких

Кроме респираторного дистресс-синдрома взрослых, другие нарушения функции лёгких, иногда тяжёлой степени (например, отёк лёгких, интерстициальный пневмонит), были зарегистрированы у пациентов, получавших гемцитабин в монотерапии и в комбинации с другими цитостатиками. Этиология этих нарушений неизвестна. При развитии таких побочных эффектов необходимо прекратить терапию гемцитабином и принять необходимые меры. Раннее использование симптоматической терапии может улучшить ситуацию.

Фертильность

В исследованиях фертильности гемцитабин вызывал гипосперматогенез у самцов мышей. Поэтому мужчинам, получающим терапию гемцитабином, не рекомендуется отцовство во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания. До начала лечения следует обратиться за дополнительной консультацией в отношении криоконсервации спермы из-за возможного бесплодия вследствие терапии гемцитабином.

Увеличение длительности инфузии и частоты введений приводит к возрастанию токсичности.

В зависимости от степени токсичности дозу можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового цикла ступенчато.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного лекарственного препарата

Все предметы, материалы и отходы, использованные при приготовлении раствора препарата и его применении, должны быть утилизированы в соответствии со стандартными операционными процедурами по обращению с цитотоксическими препаратами, принятыми в лечебном учреждении, с учётом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Препарат предназначен только для однократного применения.

Учитывая, что при применении Гемцитабина-РОНЦ^® у больных могут развиться тошнота, рвота, сонливость и другие симптомы, влияющие на общее состояние, в период лечения гемцитабином необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 200 мг и 1000 мг.

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава России, ФБГУ, Российская Федерация