Истрадефиллин

Истрадефиллин — селективный антагонист аденозиновых A_2A-рецепторов (ADORA2A) в базальных ганглиях, производное ксантина. ADORA2A функционально противодействуют дофаминергическим D₂-рецепторам, с которыми они коэкспрессируют на дендритных шипиках ГАМК-эргических средних шипиковых нейронах стриатума. В условиях дефицита дофамина блокада ADORA2A приводит к локомоторной активации за счёт снижения ингибирующей ГАМК-экскреции в непрямом пути базальных ганглиев. Истрадефиллин характеризуется незначительным ингибированием рецепторов нейромедиаторов, ионных каналов, переносчиков или ферментов метаболизма дофамина: его недофаминергическая природа позволяет избежать нежелательных проблемных дискинезий.

Всасывание и распределение

Фармакокинетика пропорциональна дозе в диапазоне доз от 20 до 80 мг. Стабильные концентрации в плазме крови достигаются в течение 2 недель ежедневного приёма. Фармакокинетические показатели у пациентов с болезнью Паркинсона и у здоровых добровольцев одинаковы.

Кажущийся объём распределения (V_d/F) составляет около 557 л. Связь с белками плазмы — 98 %.

Биотрансформация и элиминация

Метаболизируется главным образом через CYP1A1 и CYP3A4, с незначительным вкладом от CYP1A2, 2B6, 2C8, CYP2C9, CYP2C18 и 2D6. 6 метаболитов истрадефиллина обнаруживаются в плазме крови. Метаболиты составляют менее 10% экспозиции исходного препарата.

Общий клиренс — 4,6 л/ч. Период полувыведения (T_½) — 83 часа.

Экскреция: фекалии — около 48 %, моча — 39 %.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени

Умеренная печёночная недостаточность (класс B по Чайлд-Пью) —AUC_0–24 увеличивается в 3,3 раза.

Курение:

Курение (≥20 сигарет в день) снижает системное воздействие на 38–54 %.

Истрадефиллин показан в дополнение к леводопе и карбидопе при лечении болезни Паркинсона.

• Гиперчувствительность к истрадефиллину, леводопе/карбидопе,
• тяжёлая печёночная недостаточность,
• беременность,
• лактация.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения истрадефиллина при беременности не проведено.

В экспериментальных исследования на животных показано, что истрадефиллин может нанести вред плоду.

Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется пройти тестирование на беременность перед началом терапии. В период лечения препаратом женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Противопоказан при беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения истрадефиллина в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли истрадефиллин в материнское молоко. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Применение противопоказано при кормлении грудью.

Нарушение функции печени по классификации Чайлд-Пью:

• А): коррекция дозы не требуется;
• B): не более 20 мг перорально в день;
• С): избегать использования.

Коррекция дозы не требуется.

Безопасность и эффективность не установлены.

Перорально (внутрь).

С приёмом пищи или без — 20 мг 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза — 40 мг.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Очень часто — дискинезия (15–17 %).

Часто — запор (5–6 %), тошнота (4–6 %), головокружение (3–6 %), галлюцинации (2–6 %), бессонница (1–6 %), снижение аппетита (1–3 %), повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) (1–2 %), повышение уровня глюкозы в крови (1–2 %), повышение уровня мочевины в крови (1–2 %), воспаление верхних дыхательных путей (1–2 %), сыпь (1–2%), диарея (1–2 %).

Постмаркетинговые данные — повышенное либидо.

LD₅₀ (полулетальная доза, средняя доза вещества, вызывающая гибель половины членов испытуемой группы) у мышей (перорально) составляет >300 мг / кг.

Симптомы: галлюцинации, возбуждение и дискинезия.

Лечение: прекращение приёма истрадефиллина, поддерживающая терапия.

Субстраты CYP3A4

Сочетанный приём истрадефиллина в дозе 20 мг с субстратом CYP3A4 (мидазолам) не влияло на экспозицию субстрата CYP3A4, в то время как совместный приём истрадефиллина в дозе 40 мг с субстратом CYP3A4 увеличивает C_max и AUC_inf субстрата CYP3A4 (аторвастатин) в 1,5 раза. Необходим мониторинг побочных реакций субстратов CYP3A4 при совместном приёме с истрадефиллином в дозе 40  мг.

Субстраты P-гликопротеина (P-gp)

Сочетанный приём истрадефиллина с субстратом P-gp (дигоксином) увеличивает C_max и AUC_inf субстрата P-gp на 33 % и 21 % соответственно. Необходим мониторинг побочных реакций субстратов P-gp при совместном приёме с истрадефиллином.

Дискинезия

Истрадефиллин в комбинации с леводопой может вызвать дискинезию или усугубить ранее существовавшую дискинезию.

Галлюцинации/психотическое поведение

Из-за потенциального риска обострения психоза, пациенты с серьёзным психическим расстройством не должны принимать истрадефиллин.

Истрадефиллин может вызывать или усугублять психическое состояние и поведенческие изменения, которые могут быть серьёзными, включая психотическое поведение во время лечения или после начала или увеличения дозы; проявления могут включать параноидальное мышление, бред, галлюцинации, замешательство, психотическое поведение, дезориентацию, агрессивное поведение, возбуждение и бред.

Контроль над импульсами/компульсивное поведение

Пациенты, получавшие истрадефиллин и одно или несколько лекарственных средств для лечения болезни Паркинсона (включая леводопу), могут испытывать сильные побуждения к азартным играм, повышенное сексуальное влечение, сильные побуждения тратить деньги, переедание или навязчивое питание и/или другие сильные побуждения и неспособность контролировать эти побуждения. В ходе контролируемых клинических исследований сообщалось, что у одного пациента, получавшего истрадефиллин в дозе 40 мг, отмечалось нарушение импульсного контроля, по сравнению с отсутствием пациентов, получавших плацебо или истрадефиллин в дозе 20 мг.

Необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  N04CX01

• Код МКБ 10

  G20 Болезнь Паркинсона

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)