Аторвастатин

Аторвастатин — гиполипидемическое лекарственное средство Ⅲ поколения из группы статинов (оказывает гиполипидемическое действие).

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим A редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), фермента, участвующего в превращении 3-гидрокси-3-метил-глютарил-коэнзима А в мевалоновую кислоту, предшественника стеролов, в том числе холестерина.

Триглицериды и холестерин в печени включаются в состав липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму и транспортируются в периферические ткани. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) образуются из ЛПОНП, катаболизм их осуществляется, в основном, посредством взаимодействия с рецепторами ЛПНП. Повышение плазменных уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина B способствует развитию атеросклероза и является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, тогда как повышение уровня ЛПВП ассоциировано со снижением риска сердечно-сосудистых осложнений

Антисклеротическое действие

Антисклеротический эффект препарата проявляется воздействием аторвастатина на стенки сосудов и компоненты крови. Аторвастатин подавляет синтез изопреноидов, являющихся факторами роста внутренней оболочки сосудов. Под действием аторвастатина улучшается эндотелийзависимое расширение кровеносных сосудов.

Аторвастатин снижает синтез и концентрацию холестерина и ЛПНП, концентрацию общего холестерина, аполипопротеина B у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, первичной гиперхолестеринемией и смешанной гиперлипидемией. Влияет на уменьшение концентрации холестерина ЛПОНП и триглицеридов и повышение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и аполипопротеина А.

Аторвастатин снижает уровень холестерина у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддаётся терапии гиполипидемическими средствами.

Снижение вязкости крови

Аторвастатин снижает вязкость плазмы крови и активность некоторых факторов свёртывания и агрегации тромбоцитов. Благодаря этому он улучшает гемодинамику и нормализует состояние свёртывающей системы. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы также оказывают действие на метаболизм макрофагов, блокируют их активацию и предупреждают разрыв атеросклеротической бляшки.

Как правило, терапевтический эффект аторвастатина развивается через 2 недели после начала приёма препарата, а максимальный эффект достигается через 4 недели.

Достоверно снижает риск развития ишемических осложнений (в том числе смерть от инфаркта миокарда) на 16 %; риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда — на 26 %.

Всасывание

Аторвастатин быстро всасывается после приёма внутрь, около 80 % всасывается из желудочно-кишечного тракта. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет 1–2 часа. Пища несколько снижает скорость и длительность абсорбции препарата (на 25 % и 9 % соответственно), однако снижение холестерина ЛПНП сходно с таковым при применении аторвастатина без пищи. Несмотря на то, что после приёма аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC), примерно, на 30 %, чем после приёма в утреннее время, снижение уровня холестерина ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.

Выявлена линейная зависимость между степенью всасывания и дозой аторвастатина.

Абсолютная биодоступность — около 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — около 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и/или при «первом прохождении» через печень.

Распределение

Средний объём распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связывание с белками плазмы составляет ≥98 %.

Метаболизм

Метаболизируется преимущественно в печени под действием цитохрома CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 с образованием фармакологически активных метаболитов (орто- и парагидроксилированных производных, продуктов бета-окисления).

В условиях in vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно таковому аторвастатина. Приблизительно 70 % снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счёт активных метаболитов.

Выведение

Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печёночного и/или внепечёночного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печёночной рециркуляции).

Период полувыведения аторвастатина составляет около 14 часов, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20–30 часов благодаря их наличию. Менее 2 % принятой внутрь дозы аторвастатина определяется в моче. Не выводится в ходе гемодиализа.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Концентрация аторвастатина в плазме крови пациентов старше 65 лет выше (C_max примерно на 40 %, AUC примерно на 30 %), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в эффективности и безопасности препарата или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не выявлено.

Дети

Данные по фармакокинетике аторвастатина у детей отсутствуют.

Пациенты мужского и женского пола

У женщин максимальная концентрация в плазме крови на 20 % выше, a AUC — на 10 % ниже, чем у мужчин. Данные различия клинически незначимы, в целом не отмечается клинически значимых различий между мужчинами и женщинами в воздействии на показатели липидного обмена.

Недостаточность функции почек

Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его воздействие на показатели липидного обмена, в связи с этим у пациентов с нарушениями функции почек не требуется изменения дозы препарата.

Недостаточность функции печени

Концентрация аторвастатина значительно повышается (максимальная концентрация примерно в 16 раз, AUC примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс B по классификации Чайлд-Пью).

Генетический полиморфизм

Полиморфизм гена SLCO1B1, кодирующего OATP1B1, влияет на фармакокинетику препаратов, метаболизирующихся в печени. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатин, связываются с транспортным белком OATP1B1, участвующим в захвате ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) гепатоцитами. У носителей генотипа SLCO1B1 c.524CC концентрация аторвастатина в плазме крови больше в 2,4 раза по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 c.521TT, что может повышать риск развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Гиперхолестеринемия

• В качестве дополнения к диете для снижения повышенного общего холестерина, ХС-ЛПНП, апо-В и триглицеридов у взрослых, подростков и детей в возрасте 10 лет или старше с первичной гиперхолестеринемией, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант) или комбинированный (смешанный) гиперлипидемию (соответственно тип IIa или IIIb (по классификации Фредриксона), когда ответ на диету или другие немедикаментозные методы терапии недостаточны;
• для снижения повышенного общего холестерина, ХС-ЛПНП у взрослых с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам терапии (например, ЛПНП-аферез) или если такие методы лечения недоступны.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

• Первичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов без клинических признаков ишемической болезни сердца, но имеющих несколько факторов риска её развития: возраст старше 55 лет, никотиновая зависимость, артериальная гипертензия, сахарный диабет, низкая концентрация Хс-ЛПВП в плазме крови, генетическая предрасположенность, в том числе на фоне дислипидемии;
• вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ишемической болезнью сердца с целью снижения смертности, инфаркта миокарда, инсульта, повторных госпитализаций по поводу стенокардии и необходимости реваскуляризации.

• Повышенная чувствительность к аторвастатину;
• заболевание печени в активной фазе (в том числе активный хронический гепатит, хронический алкогольный гепатит);
• повышение активности «печёночных» трансаминаз неясного генеза более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы;
• печёночная недостаточность;
• цирроз печени любой этиологии;
• одновременное применение с фузидовой кислотой;
• применение у женщин детородного возраста, не использующих адекватные методы контрацепции;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности для данной возрастной группы).

• Тяжёлые нарушения водно-электролитного баланса;
• эндокринные и метаболические нарушения;
• сахарный диабет;
• злоупотребление алкоголем;
• заболевания печени в анамнезе;
• артериальная гипотензия;
• тяжёлые острые инфекции;
• неконтролируемые судороге;
• нарушения мозгового кровообращения;
• обширные хирургические вмешательства и травмы;
• у пациентов с наличием факторов риска развития рабдомиолиза (нарушение функции почек, гипотиреоз, наследственные мышечные нарушения у пациентов в анамнезе или в семейном анамнезе, уже перенесённое токсическое влияние ингибиторов ГМГ-редуктазы или фибратов на мышечную ткань, возраст старше 70 лет, одновременное применение с лекарственными средствами, повышающими риск развития миопатии и рабдомиолиза.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения аторвастатина у беременных женщин не проведено.

Аторвастатин проникает через плаценту и достигает в печени плода уровня, эквивалентного уровню в плазме матери.

Исследования на животных не выявили доказательств тератогенности — у крыс, получавших дозы до 300 мг/кг/сут, что в 30 раз превышало экспозицию у человека и у кроликов при дозах до 100 мг/кг/сут — в 20 раз превышало экспозицию у человека, в пересчёте на площадь поверхности тела, в мг/м².

Дозы аторвастатина 20, 100 и 225 мг/кг/сут у крыс с 7-го дня беременности до 21 дня лактации привели к снижению выживаемости плодов, новорождённых, и созревание детёнышей самок, получавших дозы аторвастатина 225 мг/кг/сут. Отмечалось снижение массы тела на 4 и 21 день у детёнышей самок, принимавших аторвастатин в дозе 100 мг/кг/сут; снижение массы тела при рождении, на 4, 21 и 91 день — при дозе 225 мг/кг/сут. Задержка развития отмечалась при дозе 100 мг/кг/сут (роторная активность) и 225 мг/кг/сут (испуг при звуках, нарушение формирования ушной раковины, время открытия глаз). Эти дозы соответствуют величинам AUC, в 6 (100 мг/кг) и 22 раза (225 мг/кг) превышающим AUC у человека при дозе 80 мг/сут. Редкие случаи врождённых аномалий наблюдались после внутриутробной экспозиции ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.

Поскольку холестерин и вещества, синтезируемые из холестерина важны для развития плода (синтез стероидов и клеточных мембран), потенциальный риск ингибирования ГМГ-коА-редуктазы превышает пользу от применения аторвастатина во время беременности.

Имеется одно сообщение о тяжёлой врождённой костной деформации, трахео-эзофагеальном свище и анальной атрезии (VATER-ассоциация) у ребёнка, родившегося у матери, принимавшей ловастатин с декстроамфетамина сульфатом в I триместре беременности.

Применение аторвастатина при беременности противопоказано.

В случае диагностирования беременности во время терапии, приём аторвастатина должен быть прекращён как можно быстрее, а пациентка предупреждена о потенциальном риске для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Не известно, выделяется ли аторвастатин с грудным молоком у человека.

Экспериментальные исследования показали проникновение аторвастатина в молоко лактирующих животных.

Аторвастатин нельзя использовать во время грудного вскармливания из-за возможности серьёзного неблагоприятного влияния на младенца. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Планирование беременности

Женщинам детородного возраста аторвастатин можно принимать только в случае использования ими надёжных мер контрацепции.

При планировании беременности необходимо соблюдать адекватные методы контрацепции в течение как минимум 1 месяца после отмены аторвастатина.

Терапию начинают после перевода пациента на стандартную гипохолестеринемическую диету, которую необходимо соблюдать в течение всего периода лечения аторвастатином. Перед терапией рекомендуется добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью физических упражнений и снижения массы тела у пациентов с ожирением, а также лечением основного заболевания.

Принимается внутрь, независимо от времени суток и приёма пищи.

Рекомендуемая начальная доза — 10 мг один раз в сутки.

Дозу аторвастатина варьируют от 10 мг до 80 мг один раз в сутки. Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от исходного уровня холестерина, цели и эффективности проводимой терапии. При необходимости дозу можно постепенно увеличить с интервалом 4 недели и более.

Максимальная суточная доза аторвастатина для однократного приёма составляет 80 мг.

В течение лечения и/или во время повышения дозы препарата необходимо каждые 2–4 недели контролировать концентрацию липидов в плазме крови и в соответствии с результатами откорректировать дозу препарата.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия

Рекомендуемая начальная доза — 10 мг один раз в сутки.

Затем доза устанавливается индивидуально и составляет 10–80 мг в сутки в зависимости от целевой концентрации холестерина и эффективности лечения. Через 2–4 недели после начала терапии и/или подбора дозы следует провести определение концентрации липидов крови и соответствующим образом корректировать дозу.

Семейная гиперхолестеринемия

Гетерозиготная — начальная доза 10 мг в сутки, доза может быть увеличена до 80 мг в сутки.

Гомозиготная — диапазон доз такой же, как и при других типах гиперлипидемии. Начальная доза подбирается индивидуально в зависимости от выраженности заболевания. Максимальная суточная доза 80 мг.

При одновременном применении с циклоспорином доза аторвастатина не должна превышать 10 мг в сутки.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

В исследованиях первичной профилактики доза аторвастатина составляла 10 мг в сутки. Может понадобиться повышение дозы с целью достижения концентрации ХС-ЛПНП соответствующих современным рекомендациям.

Применение у детей с 10 до 18 лет при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная доза — 10 мг в сутки. Доза может быть увеличена до 20 мг в сутки в зависимости от клинического эффекта. Максимальная суточная доза — 20 мг (применение доз свыше 20 мг не изучено).

Дозу препарата необходимо титровать в зависимости от цели гиполипидемической терапии. При необходимости дозу можно корректировать с интервалом 4 недели и более.

Применение при печёночной недостаточности

У пациентов с печёночной недостаточностью необходимо соблюдать осторожность в связи с замедлением выведения препарата. Следует тщательно контролировать клинические и лабораторные показатели и при выявлении отклонений уменьшить дозу или отменить препарат.

Применение при почечной недостаточности

При наличии у пациента почечной недостаточности концентрация аторвастатина в плазме крови и его эффект на концентрацию холестерина ЛПНП не изменяются. В связи с этим коррекции дозы для пациентов с заболеваниями почек не требуется.

Пациенты пожилого возраста

Различие в эффективности, безопасности или терапевтическом эффекте препарата у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не обнаружено, и коррекция дозы не требуется.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

При необходимости сочетания с циклоспорином, телапревиром или комбинацией типранавир/ритонавир доза аторвастатина не должна превышать 10 мг.

Следует соблюдать осторожность и применять самую низкую эффективную дозу препарата при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ (саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир, дарунавир, фосампренавир), ингибиторами протеазы гепатита C (боцепревир), кларитромицином и итраконазолом.

Нежелательные реакции перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения.

• Очень часто >1/10
• Часто от >1/100 до <1/10
• Нечасто от >1/1 000 до <1/100
• Редко от >1/10 000 до <1/1 000
• Очень редко до <1/10 000, включая отдельные сообщения
• Частота неизвестна — не может быть подсчитана по имеющимся данным.

Со стороны пищеварительной системы

• Часто — тошнота, метеоризм, запор, диспепсия, диарея;
• нечасто — отрыжка, рвота, боль в животе, панкреатит.

Со стороны нервной системы

• Часто — головная боль;
• нечасто — головокружение, парестезия, гипестезия, амнезия, нарушение вкусовых ощущений, бессонница, «кошмарные» сновидения;
• редко — периферическая нейропатия; частота неизвестна — депрессия.

Со стороны крови и лимфатической системы

Редко — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы

• Часто — аллергические реакции;
• очень редко — ангионевротический отёк; анафилактический шок.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

• Часто — назофарингит, носовое кровотечение, боль в глоточно-гортанной области;
• частота неизвестна — интерстициальное заболевание лёгких.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

• Нечасто — гепатит;
• редко — холестаз;
• очень редко — печёночная недостаточность, холестатическая желтуха.

Со стороны органа зрения

• Нечасто — снижение чёткости зрения;
• редко — нарушение зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

• Нечасто — «шум» в ушах;
• очень редко — потеря слуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей

• Нечасто — алопеция, кожная сыпь, кожный зуд, крапивница;
• редко — буллезный дерматит, мультиформная эритема;
• очень редко — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

• Часто — миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечный спазм, боль в спине, «припухлость» суставов;
• нечасто — боль в шее, мышечная слабость;
• редко — миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендинопатия, осложненная разрывом сухожилия;
• частота неизвестна — иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Со стороны репродуктивной системы

• Очень редко — гинекомастия;
• частота неизвестна — импотенция.

Лабораторные показатели

• Часто — гипергликемия, повышение активности КФК в сыворотке крови;
• нечасто — лейкоцитурия, гипогликемия, повышение активности «печёночных» трансаминаз.

При применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), в том числе и аторвастатина, отмечались случаи повышения гликозилированного гемоглобина.

Прочие

• Нечасто — астения, слабость, боль в груди, периферические отёки, повышение температуры тела, вторичная почечная недостаточность, повышенная утомляемость, увеличение массы тела, анорексия;
• очень редко — сахарный диабет.

Аторвастатин может утомлять сердечную мышцу.

Случаи передозировки не описаны.

Лечение передозировки аторвастатином

Специфического антидота нет.

В случае передозировки аторвастатином необходимы следующие общие мероприятия: мониторинг и поддержание жизненных функций организма, а также предупреждение дальнейшего всасывания препарата (промывание желудка, приём активированного угля или слабительных препаратов).

При развитии миопатии с последующим рабдомиолизом и острой почечной недостаточностью (редкий, но тяжёлый побочный эффект) аторвастатин следует немедленно отменить. Показано введение диуретика и раствора натрия гидрокарбоната. Рабдомиолиз может приводить к гиперкалиемии, для устранения которой требуется внутривенное введение раствора кальция хлорида или раствора кальция глюконата, инфузия 5 % раствора декстрозы (глюкозы) с инсулином, использование калийобменных смол.

Гемодиализ неэффективен.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4, совместное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффекта потенцирования определяются вариабельностью воздействия на изофермент CYP3A4. Так, при одновременном приёме с эритромицином максимальная концентрация аторвастатина увеличивается на 40 %.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Следует по возможности избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол, и ингибиторы протеаза ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.). Если одновременный приём этих препаратов необходим, следует рассмотреть возможность начала терапии с минимальной дозы, а также следует оценить возможность снижения максимальной дозы аторвастатина.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут вызывать повышение концентрации аторвастатина в плазме крови. При соччетании ГМГ-КоА-редкутазы (статинов) и эритромицина повышается риск развития миопатии.

Исследования взаимодействия амиодарона или верапамила и аторвастатина не проводились. Известно, что и амиодарон и верапамил ингибируют активность изофермента CYP3A4 и одновременное применение этих препаратов с аторвастатином может привести к повышению экспозиции аторвастатина. Поэтому, рекомендуется снизить максимальную дозу аторвастатина и проводить соответствующий мониторинг состояния пациента при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4. Контроль следует осуществлять после начала терапии и на фоне изменения дозы ингибитора.

Ингибиторы транспортного белка ОАТР1 В1

Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортного белка OATP1BJ. Ингибиторы OATP1 B1 (например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Так, совместное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 7,7 раза. Влияние угнетения функции транспортёров печёночного захвата на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно. В случае, если невозможно избежать одновременного применения таких препаратов, рекомендуется уменьшение дозы и контроль эффективности терапии.

Гемфиброзил/фибраты

На фоне применения фибратов в монотерапии периодически отмечали нежелательные реакции, в том числе рабдомиолиз, касающиеся скелетно-мышечной системы. Риск развития таких реакций возрастает при одновременном применении фибратов и аторвастатина. В случае, если одновременного применения этих препаратов невозможно избежать, то следует применять минимальную эффективную дозу аторвастатина, а также следует проводить регулярный контроль состояния пациентов.

Индукторы изофермента CYP3A4

Сочетание аторвастатина с индукторами изофермента CYP3A4 (например, эфавирензом, рифампицином, или препаратами Зверобоя продырявленного) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изоферментаCYP3A4 и ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1B1), рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный приём аторвастатина после приёма рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Однако влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно и в случае, если одновременного применения невозможно избежать, следует тщательно контролировать эффективность такой терапии.

Антациды

Одновременный приём внутрь суспензии, содержащей магния гидроксид и алюминия гидроксид, снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови примерно на 35 %, однако степень снижения концентрации ХС ЛПНП при этом не изменялась.

Эзетимиб

Применение эзетимиба связано с развитием нежелательных реакций, в том числе рабдомиолиза, со стороны скелетно-мышечной системы. Риск развития таких реакций повышается при сочетании эзетимиба и аторвастатина. Для таких пациентов рекомендуется тщательное наблюдение.

Эритромицин/кларитромицин

При сочетании аторвастатина и эритромицина (500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки), ингибиторов изофермента CYP3A4, наблюдалось увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы протеаз

Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы изофермента CYP3A4, сопровождается увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазем

Одновременное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг, приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин

Клинически значимого взаимодействия аторвастатина с циметидином не обнаружено.

Итраконазол

Сочетание аторвастатина в дозах от 20 до 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг приводило к увеличению AUC аторвастатина.

Грейпфрутовый сок

Употребление сока грейпфрута в период применения препарата может приводить к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови, поскольку грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4. В связи с этим пациенты, принимающие аторвастатин, должны избегать употребления грейпфрутового сока более 1,2 л в день.

Феназон

Аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома, не ожидается.

Колестипол

При сочетании с колестиполом концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась примерно на 25 %. Однако гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата в отдельности.

Дигоксин

При повторном приёме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20 %. Пациенты, получающие дигоксин в сочетании с аторвастатином, требуют соответствующего наблюдения.

Азитромицин

При одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг 1 раз в сутки и азитромицина в дозе 500 мг 1 раз в сутки концентрация аторвастатина в плазме крови не изменялась.

Пероральные контрацептивы

При одновременном применении этинилэстрадиола, норэтистерона (норэтиндрона) незначительно повышается концентрация этинилэстрадиола, норэтистерона и (норэтиндрона) в плазме крови. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.

Терфенадин

При одновременном применении аторвастатина и терфенадина клинически значимых изменений фармакокинетики терфенадина не выявлено.

Варфарин

В клинических исследованиях у пациентов, регулярно получающих терапию варфарином при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг в сутки, приводило к небольшому увеличению протромбинового времени приблизительно на 1,7 секунды в течение первых 4 дней терапии. Показатель возвращался к норме в течение 15 дней терапии аторвастатином. Несмотря на то, что только в редких случаях отмечали значительное взаимодействие, затрагивающее антикоагулянтную функцию, следует определить протромбиновое время до начала терапии аторвастатином у пациентов, получающих терапию кумариновыми антикоагулянтами, и достаточно часто в период терапии, чтобы предотвратить значительное изменение протромбинового времени. Как только отмечаются стабильные цифры протромбинового времени, его контроль можно проводить также, как рекомендуют для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. При изменении дозы аторвастатина или прекращении терапии контроль протромбинового времени следует провести по тем же принципам, что были описаны выше. Терапия аторвастатином не была связана с развитием кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, которые не получала лечение антикоагулянтами.

Колхицин

Несмотря на то, что исследования одновременного применения колхицина и аторвастатина не проводились, имеются сообщения о развитии миопатии при применении данной комбинации. При одновременном применении аторвастатина и колхицина следует соблюдать осторожность.

Алкоголь

При приёме алкоголя во время терапии аторвастатином повышается активность трансаминаз.

Амлодипин

При одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг фармакокинетика аторвастатина в равновесном состоянии не изменялась.

Фузидовая кислота

При одновременном применении аторвастатина и фузидовой кислоты были отмечены случаи рабдомиолиза. Механизм данного взаимодействия неизвестен. Если дальнейшее лечение фузидовой кислотой необходимо, то лечение статинами необходимо прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последнего приема фузидовой кислоты. В исключительных случаях, где необходима продолжительная системная терапия фузидовой кислотой, например, для лечения тяжёлых инфекций, необходимость совместного применения аторвастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена в каждом конкретном случае и под строгим наблюдением врача. Пациент должен немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении симптомов мышечной слабости чувствительности или боли.

Другая сопутствующая терапия

Клинически значимого нежелательного взаимодействия при применении аторвастатина с гипотензивными средствами и эстрогенами в рамках заместительной терапии не отмечено. Кроме того, отмечалось повышение концентрации аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ (комбинации лопинавира и ритонавира, саквинавира и ритонавира, дарунавира и ритонавира, фосампренавир с ритонавиром и нелфинавир), ингибиторами протеазы гепатита C (боцепревир), кларитромицином и итраконазолом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов, а также применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина.

Перед началом и весь период лечения необходимо придерживаться стандартной гипохолестеринемической диеты.

Нарушение функции печени

Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) для снижения концентрации липидов в плазме крови может приводить к изменению биохимических показателей, отражающих функцию печени. Функцию печени следует контролировать перед началом лечения, через 6 недель, 12 недель после начала приёма аторвастатина и после каждого повышения дозы, а также периодически, например, каждые 6 месяцев. Повышение активности «печёночных» ферментов обычно наблюдается в течение первых трёх месяцев после начала приёма аторвастатина.

Пациенты, у которых отмечается повышение уровня ферментов, должны находиться под контролем до возвращения уровня «печёночных» ферментов в норму. В случае стойкого повышения активности «печёночных» ферментов до уровня, превышающего более чем в 3 раза верхнюю границу нормы, рекомендуется снизить дозу аторвастатина или прекратить лечение.

Влияние на кровообращение головного мозга

При анализе результатов клинического исследования было выявлено, что среди включённых в исследование пациентов с диагнозом «Ишемическая болезнь сердца», которые недавно перенесли инсульт или преходящие нарушения мозгового кровообращения, большая частота возникновения геморрагического инсульта наблюдалась на фоне лечения аторвастатином в дозе 80 мг, чем у получавших плацебо. Наибольший риск отмечался у пациентов, перенёсших ранее геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт головного мозга. У пациентов, ранее перенёсших геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт головного мозга, лечение аторвастатином может повысить риск развития геморрагического инсульта, врач должен тщательно взвесить ожидаемую пользу от лечения и возможный риск при принятии решения о назначении препарата.

Скелетная мускулатура

Пациенты с диффузной миалгией, вялостью или слабостью мышц и/или значительным повышением активности КФК представляют собой группу риска в отношении развития миопатии (определяемой как боли в мышцах с сопутствующим повышением активности КФК более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы).

При назначении сочетанной терапии аторвастатина с циклоспорином, фибратами, эритромицином, кларитромицином, иммунодепрессантами и азольными противогрибковыми средствами, а также никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки), необходимо сопоставить потенциальную пользу и степень риска при данном лечении и осуществлять наблюдение за пациентами, у которых появляются признаки или симптомы мышечных болей и слабости, особенно в течение первых месяцев лечения и при повышении дозы какого-либо из препаратов.

При появлении симптомов миопатии или наличии факторов риска развития почечной недостаточности рекомендуется определить сывороточную активность КФК. Если активность КФК превышает верхнюю границу нормы более, чем в 10 раз, лечение следует прекратить. При проведении дифференциального диагноза болей за грудиной, следует учитывать возможность увеличения сывороточной активности КФК при применении аторвастатина. При появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах пациент немедленно должен обратиться к врачу, особенно, если они сопровождаются недомоганием и лихорадкой.

До начала лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию рабдомиолиза. Контроль активности КФК следует проводить в следующих случаях до начала терапии аторвастатином:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или в семейном анамнезе;
• уже перенесённое токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редутазы (статинов) или фибратов на мышечную ткань;
• заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значительных количествах;
• у пациентов в возрасте старше 70 лет следует оценить необходимость контроля КФК, учитывая то, что у этих пациентов уже имеются факторы, предрасполагающие к развитию рабдомиолиза;
• ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови, такие как взаимодействие с другими лекарственными средствами.

В таких случаях следует оценить соотношение риск/польза и осуществлять медицинское наблюдение за состоянием пациента.

В случае значительного повышения активности КФК (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы), не следует начинать лечение аторвастатином).

При применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы описаны редкие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Фактором риска развития рабдомиолиза может быть предшествующее нарушение функции почек. Таким пациентам следует обеспечить более тщательный контроль за состоянием скелетно-мышечной системы. При появлении симптомов возможной миопатии или наличии факторов риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжёлая острая инфекция, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травмы, метаболические, эндокринные и водно-элекролитные нарушения, неконтролируемые судороги) терапию аторвастатином следует временно прекратить или полностью отменить.

Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или мышечной слабости, особенно, если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

Сахарный диабет

Некоторые данные подтверждают, что ингибиторы ГМГ-Ко-А-редуктазы (статины) могут приводить к повышению концентрации глюкозы в плазме крови, а у отдельных пациентов с высоким риском развития сахарного диабета может развиться состояние гипергликемии, требующее коррекции как при сахарном диабете. Тем не менее этот риск не превышает пользу от терапии ингибиторами ГМГ-коА-редуктазы (статинами) с точки зрения сосудистых рисков, поэтому это не может являться причиной для отмены терапии. Пациенты, относящиеся к группе риска (концентрация глюкозы в крови натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м² повышенная концентрация триглицеридов в плазме крови, артериальная гипертензия), должны находиться под медицинским контролем, включая контроль биохимических параметров крови, в соответствии с местными рекомендациями.

Интерстициальное заболевание лёгких

На фоне терапии некоторыми ингибиторами ГМГ-коА-редуктазы (статинами), особенно на фоне длительной терапии, отмечались единичные случаи интерстициального заболевания лёгких. Могут наблюдаться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае, если у пациента подозревается интерстициальное заболевание лёгких, следует отменить терапию аторвастатином.

Эндокринная функция

При применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), в том числе и аторвастатина, отмечались случаи повышения гликозилированного гемоглобина (НbА1) и концентрация глюкозы в плазме крови натощак. Тем не менее риск гипергликемии ниже, чем степень снижения риска сосудистых осложнений на фоне приёма ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.

Приём аторвастатина может сопровождаться головокружением. В связи с этим, в период лечения следует соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (в том числе вождение автомобиля).

• АТХ

  C10AA05

• Фармакологическая группа

  Статины

• Коды МКБ 10

  E78.0 Чистая гиперхолестеринемия

  E78.2 Смешанная гиперлипидемия

  E78.5 Гиперлипидемия неуточнённая

  I99 Другие и неуточнённые нарушения системы кровообращения

• Категория при беременности по FDA

  X (противопоказано)